Die wesentliche Neuerung der WFSBP-Leitlinien ist die Aufhebung der generellen Priorisierung der atypischen Antipsychotika. Stattdessen sollte in Zukunft eine Hierarchisierung verschiedener Präparate unter Berücksichtigung verschiedener Wirkungs- und Nebenwirkungsdomänen sowie unter individuellen Zielparametern für den jeweiligen Patienten erfolgen. Insgesamt geben die neuen WFSBP-Leitlinien ein umfassendes Update und können im Sinne einer Hilfestellung in der klinischen Entscheidungsfindung verstanden werden.

Die Behandlung der Schizophrenien und anderer psychotischer Störungen zu allen Phasen der Erkrankung ist weiterhin eine der größten Herausforderungen für den klinisch tätigen Psychiater. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung sind systematisch entwickelte Empfehlungen basierend auf dem aktuellen Stand des medizinischen Wissens für eine optimale Diagnostik und Versorgung der betroffenen Personen unerlässlich.
Es gibt verschiedene nationale Leitlinien für die Behandlung der Schizophrenie, die sich jeweils an den besonderen Gegebenheiten der adressierten Versorgungsstrukturen orientieren. Daneben wurde vor mehr als zehn Jahren eine Task Force der World Federation of Societies of Biological Psychiatry für die Entwicklung von internationalen Leitlinien für die biologische Behandlung der Schizophrenien gegründet. Nach der ersten Publikation dieser Leitlinien in den Jahren 2005/2006 wurde eine vollständige Aktualisierung der Behandlungsleitlinien für die Schizophrenie in den Jahren 2012 (Teil 1) und 2013 (Teil 2) vorgelegt. Der letzte Abschnitt der neuen WFSBP-Leitlinien für die Behandlung der Schizophrenien ist für Anfang 2015 geplant. Dieser dritte Abschnitt widmet sich vor allem den Themen Depression und Suizidalität, Antipsychotikatherapie im Rahmen von Schwangerschaften komorbiden Suchterkrankungen.
Wesentliche Kriterien für teils unterschiedliche Evidenzempfehlungen zwischen verschiedenen Leitlinien sind zum einen durch das jeweilige Publikationsdatum, aber auch durch unterschiedliche Strategien in der Evidenzbewertung zu erklären. So kann trotz der Vorlage der gleichen Quelldokumente eine unterschiedliche Bewertung einer Behandlung erfolgen – hierbei ist festzustellen, dass es weit mehr als hundert unterschiedliche Instrumente zur Bewertung klinischer Evidenz gibt.
Methodisch kritisch sind die WFSBP-Leitlinien in Hinblick auf die Zusammensetzung der Task Force und der Expertengruppe, da im Gegensatz zu anderen Leitlinien (z.B. Deutsche S3-Leitlinie, NICE-Guidelines) nahezu nur Psychiater an der Erstellung beteiligt sind. Daneben folgen die WFSBP-Leitlinien einem weniger strengen Algorithmus der Literaturrecherche als die genannte deutsche S3-Leitlinie oder die NICE-Guidelines.

Wichtige Besonderheiten der WFSBP-Leitlinien

Inhaltlich heben sich die WFSBP-Leitlinien in Teilen von anderen Leitlinien (siehe Tabelle 1) durch die durchgehend separate Betrachtung von Ersterkrankten und Mehrfacherkrankten, durch einen dezidierten Fokus auf Nebenwirkungen und Nebenwirkungsmanagement und durch den dezidierten Fokus auf biologische Therapien ab. Die neuen WFSBP-Leitlinien zeichnen sich zudem durch eine Aufhebung der generellen Priorisierung der neueren Antipsychotika (second generation antipsychotics, SGA) aus und betonen eine nebenwirkungsbasierte Hierarchisierung der Antipsychotika in Bezug auf den individuellen Einzelfall. Dieser Gedanke, dass die Unterschiede in der Wirksamkeit geringer als die Unterschiede in der Verträglichkeit sind und dass die Dichotomie in klassische und moderne Antipsychotika nicht der klinischen Realität gerecht wird, wurde in den letzten Monaten durch verschiedene Publikationen (z.B. Leucht et al., 2013, The Lancet) unterstützt. Die aktuellen WFSBP-Leitlinien folgen somit auch Vorschlägen der PORT-Leitlinien- Gruppe für eine Hierarchisierung verschiedener Domänen in der Therapie mit Antipsychotika. Unter Berücksichtigung der neuesten Meta-Analyse der Arbeitsgruppe um Leucht (publiziert in The Lancet, 2013) können somit folgende wichtige Outcome-Domänen in der Behandlung der Schizophrenie identifiziert werden:

• Veränderung der Symptomatik
• Abbruch der Studie/Therapie
• Gewichtszunahme
• Motorische Nebenwirkungen
• Prolaktinzunahme
• Verlängerung der QTc Zeit im EKG
• Sedierung

Für alle diese Symptomdomänen finden sich in den WFSBP- Leitlinien evidenzbasierte Anwendungsempfehlungen oder Statements basierend auf einem Expertenkonsens. Kritisch ist zu beachten, dass viele Quellenstudien diese Domänen nicht als primäre Zielvariable haben. Hier sind in Zukunft neue Studien mit anderen Designs und Endpunkten notwendig.
Daneben geben die WFSBP-Leitlinien für die Behandlung der Schizophrenie dezidierte Behandlungsempfehlungen für die Bereiche (1) primäre und sekundäre Negativsymptome, (2) kognitive Symptome, (3) Behandlungsresistenz, (4) Agitation, und (5) Katatonie ab. Neben der reinen Betrachtung von antipsychotischen Substanzen nehmen die WFSBP-Leitlinien auch eine evidenzbasierte Bewertung von Augmentationsstrategien (z.B. mit Antikonvulsiva) und von der Add-on-Behandlung mit Antidepressiva vor. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über verschiedene Kernaspekte aktueller Leitlinien in der Behandlung der Schizophrenie.
Trotz enormer Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit einer Schizophrenie sind noch viele Aspekte der Schizophrenietherapie als unbefriedigend zu bewerten. Exemplarisch seien der Umgang mit affektiven Symptomen (insbesondere depressiven Symptomen), die Frage nach der Dauer und Intensität einer Behandlung oder das Management von kognitiven und primär-negativen Symptomen genannt. Hier sind noch große Lücken in der Evidenz und die Notwendigkeit für entsprechende Studien mit hoher methodischer Qualität zu benennen. Durch die Identifikation solche Evidenzlücken dienen die WFSBP-Leitlinien auch als Impulsgeber für zukünftige Forschungsfragen. In diesem Kontext haben die revidierten WFSBP-Leitlinien wie auch andere Publikation in dem Feld neben der symptomatischen Remission andere für die Therapie relevante Dimensionen in den Fokus gerückt. Neben Negativsymptomen und kognitiven Defiziten, für die es weiterhin keine überzeugenden Behandlungsmöglichkeiten gibt, können bereits erwähnte Fokussierung auf Nebenwirkungen der Behandlung und die Betrachtung weiterer relevanter klinischer Endpunkte (z.B. Lebensqualität, soziales und berufliches Funktionsniveau) genannt werden. Allerdings bleibt hierbei festzustellen, dass es für viele dieser Bereiche leider nur eine unzureichende Datenbasis gibt, so dass häufig keine evidenzbasierten Empfehlungen getroffen werden können.

Behandlungsempfehlungen für die Praxis

Im Folgenden werden exemplarisch wesentliche Empfehlungen (Recommendations und Statements aus den bisher publizierten WFSBP-Leitlinien für die Behandlung der Schizophrenie) zusammenfassend dargestellt. Eine detaillierte Darstellung der Leitlinien findet sich unter: www. wfsbp.org/activities/wfsbp-task-forces.html. Die hier dargestellten Statements stellen zum Teil Zusammenfassungen aus den Leitlinien dar und sind keine Eins-zu-einsÜbersetzung der Empfehlungen aus den WFSBP-Leitlinien – die Einzelempfehlungen sind ebenfalls in den Leitlinien nachzulesen.

Allgemeine Empfehlungen für die Behandlung mit Antipsychotika:

• Antipsychotika sind der wesentliche Pfeiler in der Behandlung von Patienten mit einer Schizophrenie – die Überlegenheit in der Reduktion psychotischer Symptome und in der Rezidivprophylaxe wurde in den letzten 50 Jahren vielfach belegt. Entscheidend für eine gute antipsychotische Behandlung mit entsprechender Adhärenz sind ein verantwortungsvoller Umgang mit diesen Substanzen und eine besondere Beachtung möglicher Nebenwirkungen und Behandlungskomplikationen.
• Die Auswahl des jeweiligen Antipsychotikums sollte sich an den Vorerfahrungen des Patienten in Bereich auf Wirksamkeit und Verträglichkeit orientieren, dabei die Wünsche des Patienten und die gewünschte Galenik (oral oder Depot) berücksichtigen. Entscheidend ist bei der Wahl des Präparates neben der Betrachtung der Symptomatik die dezidierte Berücksichtigung möglicher somatischer Komorbiditäten und Interaktionen mit anderen Substanzen. Besondere Aufmerksamkeit muss dabei auf Antipsychotika- induzierte Nebenwirkungen gelegt werden.
• Typische und atypische Antipsychotika sind effektiv in der Behandlung von Erst- und Mehrfacherkrankten.
• Patienten im frühen Krankheitsbeginn (z.B. Ersterkrankung) benötigen geringere Dosierungen als mehrfacherkrankte Patienten mit rezidivierenden Verläufen und haben eine größere Sensibilität in Bezug auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen und insbesondere auf motorische Nebenwirkungen.
• Die maximal effektive, aber die minimal notwendige Dosierung des Antipsychotikums sollte titriert werden. Dabei müssen neben Wirksamkeitsaspekten immer die Nebenwirkungen in der Dosierungsentscheidung miteinbezogen werden.

Empfehlungen für die antipsychotische Behandlung bei der Ersterkrankung:

• Aufgrund des geringeren Risikos von motorischen Nebenwirkungen sollten bei ersterkrankten Patienten vor allem atypische Substanzen verwendet werden (Evidenzkategorie C3), wobei es insgesamt nur eine schwache Evidenz für eine Überlegenheit dieser Substanzen in Bezug auf die Behandlungskontinuität gibt (Evidenzkategorie B/C3).
• In dieser frühen Erkrankungsphase sind Olanzapin, Risperidon und Quetiapin die am besten erprobten atypischen Substanzen und Haloperidol die am besten erprobte typische Substanz.
• Trotz der belegten hohen Effektivität und Sicherheit in diesem Patientenkollektiv sollte Clozapin nicht primär bei Patienten mit einer schizophrenen Ersterkrankung eingesetzt werden.

Empfehlungen für die antipsychotische Behandlung mit einer Mehrfacherkrankung (rezidivierender Verlauf):

• Es gibt eine geringe Evidenz (Evidenzkategorie B/C3) für eine Überlegenheit atypischer Substanzen in Bezug auf die Therapiekontinuität.
• Besondere Beachtung muss motorischen, metabolischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen der antipsychotischen Behandlung geschenkt werden. In Bezug auf motorische Nebenwirkungen haben einige atypische Präparate Vorteile gegenüber typischen und anderen atypischen Präparaten, während metabolische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen zu einem gewissen Anteil mit der Applikation von bestimmten atypischen Präparaten in Verbindung stehen.

Behandlung von Negativsymptomen

Nach Carpenter sollten primäre von sekundären Negativsymptomen unterschieden werden. Primäre Negativsymptome sind dabei Kernsymptome der schizophrenen Erkrankung, während sekundäre Negativsymptome beispielsweise die Folge von Positivsymptomen (z.B. bedrohende Stimmen führen zu sozialem Rückzug), von unerwünschten Arzneimitteilwirkungen (z.B. Hypokinese oder Sedierung), von affektiven Symptomen (z.B. postpsychotische Depression) oder von Umweltfaktoren (z.B. fehlender sozialer Stimulus durch langfristige stationäre Behandlung) sind. Sekundäre Negativsymptome können durch eine Anpassung im Gesamtbehandlungsplan in der Regel gut therapiert werden, während primäre Negativsymptome eine große Herausforderung in der Therapie darstellen. Eine generelle Überlegenheit von atypischen Substanzen gegenüber typischen Substanzen in der Behandlung der Negativsymptome kann nicht postuliert werden, allerdings gibt es laut Studienlage eine gute Evidenz für Amisulprid und Olanzapin (Evidenzkategorie A) und für Quetiapin und Ziprasidon (Evidenzkategorie B) in der Behandlung prädominanter Negativsymptome. Aufgrund der fehlenden Studienlage sollten typische Substanzen insgesamt in der Behandlung prädominanter Negativsymptome vermieden werden.

Therapieresistenz

Die entscheidende Frage bei der Therapieresistenz ist die Definition. Im Allgemeinen wird die Therapieresistenz durch eine fehlende symptomatische Verbesserung trotz Behandlung mit mindestens zwei Antipsychotika aus unterschiedlichen chemischen Klassen über einen ausreichenden Zeitraum (mindestens sechs Wochen pro Präparat) verstanden. Diese Definition wird prinzipiell in den WFSBP-Leitlinien so übernommen, allerdings wurde die Zeitspanne mit zwei bis acht Wochen festgelegt. Damit wurde aktuellen Diskussionen Rechnung getragen, die eine Umstellung der antipsychotischen Behandlung (Early Switch) nach zwei Wochen im Falle einer Non-Response vorsehen.
Für die Therapieresistenz gilt weiterhin Clozapin unter Berücksichtigung der bekannten Anwendungsbeschränkungen als Medikament der ersten Wahl. Hier haben die WFSBP-Leitlinien, ebenso wie die PORT-Leitlinien und die AGNP-Konsensusleitlinie die Notwendigkeit des therapeutischen Drug-Monitorings betont. Für die überlegene Wirkung von Clozapin scheinen dabei Wirkspiegel von mehr als 350ng/ml notwendig zu sein. Hier muss jedoch beachtet werden, dass einige Patienten die diesem Serumspiegel entsprechenden Dosierungen aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (v.a. Sedierung, Müdigkeit, Speichelfluss, Schwindel) nicht tolerieren.

Behandlungsdauer

Die Frage nach der optimalen Behandlungsdauer bei ersterkrankten Patienten und Patienten mit einer Mehrfacherkrankung stellt alle Leitlinien vor eine große Herausforderung. In den WFSBP-Leitlinien wurde eine Therapie für mindestens ein Jahr bei Ersterkrankten und für zwei bis fünf Jahre bei Mehrfacherkrankten (in bestimmten Fällen auch die durchgehende Dauerbehandlung) empfohlen. Für dieses Statement, welches sich auch in anderen Leitlinien findet, gibt es nur wenig empirische Daten, und es handelt sich vor allem um einen Expertenkonsensus. Eine aktuelle Arbeit von Wunderink et al. (2013, JAMA Psychiatry) hat jedoch gezeigt, dass eine Dosisreduktionsstrategie nach sechsmonatiger Stabilität einer durchgehenden Therapie im Sinne einer symptomatischen und funktionellen Remission überlegen ist. Hier sind in Zukunft weitere Studien notwendig, um die Behandlungsdauer besser dem Verlaufstypus der Erkrankung anzupassen.
In Bezug auf die Behandlungsfrequenz hat sich aber mittlerweile die durchgehende Behandlung über die intermittierenden Behandlung durchgesetzt, was auch mit guter Evidenz (Evidenzkategorie A) in den WFSBP-Leitlinien belegt und empfohlen wird.

Autoren: Priv.-Doz. Dr. Alkomiet Hasan, Dr. Wolfgang Strube
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig- Maximilians-Universität München

Literatur bei den Autoren

Die Originalarbeiten der WFSBP-Leitlinien sind kostenlos als Download verfügbar: www.wfsbp.org

Hasan et al.: Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance; World J Biol Psychiatry 2012; 13:318–378;
Hasan et al.: Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 2: Update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychoticinduced side effects; World J Biol Psychiatry, 2013; 14:2–44