Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

Antipsychotika in der Allgemeinmedizin

Antipsychotika in der Allgemeinmedizin

Antipsychotika (AP) werden auch in der Allgemeinmedizin in den unterschiedlichsten Indikationen häufig verschrieben. Eine gezielte Indikationsstellung, selbst unter dem Aspekt der Arzneimittelsicherheit, ist auch in der Allgemeinmedizin conditio sine qua non. (CliniCum neuropsy 4/17) 

Die Erstbeschreibung einer antipsychotischen Wirksamkeit erfolgte 1952 für Chlorpromazin. 1960 wurde mit Haloperidol das erste Butyrophenon-Präparat eingeführt. Eine Wasserscheide stellte in den frühen 70er Jahren die Entwicklung von Clozapin dar, dem ersten antipsychotisch wirksamen Medikament mit vernachlässigbaren motorischen Nebenwirkungen. Dessen klinische Anwendung ist jedoch nach wie vor durch sein Agranulozytoserisiko kompromittiert. AP wurden primär zur Behandlung von Schizophrenien entwickelt, jedoch zunehmend auch in anderen Indikationen eingesetzt. Nach Clozapin wurde eine große Zahl von AP der neuen Generation, manchmal unscharf auch als „atypisch“ bezeichnet, auf den Markt gebracht. Deren Wirkung beruht allesamt auf einer Blockade von Dopamin- und Serotonin2A- Rezeptoren.

Mit Aripiprazol wurde erstmals das pharmakologische Prinzip des partiellen D2-Dopaminagonismus in die Therapiemöglichkeiten eingebracht. Zuletzt wurde Cariprazin, ein D3-Dopaminantagonist, von der europäischen Arzneimittelbehörde in der Indikation Schizophrenietherapie positiv bewertet. Festzuhalten ist, dass sich die AP, die seit der Markteinführung von Clozapin entwickelt wurden, primär im Nebenwirkungsprofil voneinander unterscheiden. Vor allem in Hinblick auf die subjektiv belastenden und potenziell irreversiblen motorischen Nebenwirkungen von AP zeigen Präparate neuerer Provenienz deutliche Vorteile. Diese müssen jedoch gegenüber dem Risiko der neueren Substanzen, metabolische Nebenwirkungen zu induzieren, abgewogen werden.

Diese Vielfalt der verfügbaren AP mit unterschiedlichen Nutzen-Risiko- Profilen ermöglicht eine individualisierte Therapie, die sich an den spezifischen Erfahrungen und Bedürfnissen der betroffenen PatientInnen orientiert. Ergänzt wird diese breite Palette von AP durch unterschiedliche Formulierungen, die neben den üblichen peroral einzunehmenden Tabletten und Dragees auch lösliche Formen (Velotabs und Quicklets), inhalierbare Substanzen, flüssige Formen wie Tropfen oder Saft beinhalten. Parenteral verabreichbare Substanzen reichen vom akut injizierbaren Präparat bis hin zu i.m. Depots mit Injektionsintervallen von 14 Tagen bis drei Monaten.

Zugelassene Indikationen

AP haben die Zulassung für die Behandlung von Schizophrenie und bipolaren Störungen sowie als Add-on zu Antidepressiva bei therapieresistenter Depression. Weiters sind bei anhaltenden Aggressionen bei Patientinnen und Patienten mit Alzheimer-Demenz und Kindern ab dem fünften Lebensjahr mit schweren Verhaltensstörungen ausgewählte AP zugelassen ebenso wie für die Therapie von Tics und Tourette-Syndrom und als Add-on-Therapie bei therapieresistenter Zwangsstörung. Näher eingehen möchte ich im Folgenden auf die Indikationen Schizophrenie und bipolare Störungen:

Pharmakotherapie der Schizophrenie. Bei der Pharmakotherapie der Schizophrenie sind AP Therapie der ersten Wahl für Akut- und Langzeitbehandlung. Sie sind primär gegen Halluzinationen und Wahnideen wirksam, aber auch in gewissem Maß gegen affektive und Negativsymptome, sowie kognitive Defizite. Je früher die Therapie beginnt, desto erfolgreicher ist sie und somit die Prognose der Erkrankung. Nach Beginn der medikamentösen Therapie sollte spätestens nach zwei bis vier Wochen eine Besserung der Symptome eintreten. Ist dies nicht der Fall, muss eine Dosisanpassung oder die Umstellung auf ein anderes Präparat erwogen werden. Clozapin soll nur bei therapieresistenter Schizophrenie, d.h., wenn mindesten zwei unterschiedliche AP keine ausreichende Wirkung gezeigt haben, eingesetzt werden. Insgesamt kann festgehalten werden, dass die Symptome 70 bis 80 Prozent aller Ersterkrankten innerhalb von drei bis sechs Monaten remittieren und dass bei 60 bis 80 Prozent aller Patienten durch Langzeitbehandlung mit AP ein Rückfall vermieden werden kann. Bei jedem Patienten, jeder Patientin muss stets individuell das Nutzen-Risiko-Profil abgestimmt werden.

Antipsychotikatherapie der bipolaren Störung. Manche AP sind sowohl zur Therapie der akuten Manie (Verbesserung manischer oder gereizter Stimmung, der Antriebssteigerung, des Rededrangs, der Selbstüberschätzung, der Größenideen, gesteigerter Sexualität usw.) als auch der bipolaren Depression und zur Phasenprophylaxe zugelassen. Für eine akute Manie sind AP neben Lithium Therapie der ersten Wahl, zur Phasenprophylaxetherapie nach den Antikonvulsiva und Lithium die zweiten Wahl. Häufig werden sie auch als Add-on-Behandlung zu Lithium und anderen stimmungsstabilisierenden Substanzen sowohl im Akut- als auch im Langzeitbereich eingesetzt. Einschränkend muss festgehalten werden, dass die Wirkung von AP bei akuter bipolarer Depression weniger gut belegt ist.

Off-Label-Verwendung

Neben den zugelassenen Indikationen werden AP sehr häufig im Off-Label-Bereich verwendet. Dies wohl am häufigsten zur unspezifischen Sedierung bei den verschiedensten Diagnosen, gegen Verhaltensstörungen unterschiedlicher Genese und psychotischen Symptomen bei anderen somatischen oder psychiatrischen Erkrankungen. Mit wenigen Ausnahmen, die diese Zulassung haben, werden AP off-label zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. Beispiele dafür sind die Symptomkontrolle bei Persönlichkeitsstörungen (z.B. Borderline), Wahnstörungen, organisch bedingten psychischen Störungen (Delir, organische Halluzinose etc.) sowie zur Therapie beim Alkoholentzug inklusive Delirtherapie, zur Anxiolyse und Therapie von Spätdyskinesien, wobei diese selbst als Nebenwirkung von AP eigentlich „nur“ maskiert werden. Auch die psychologischen und Verhaltensstörungen bei Demenzkranken seien hier angeführt. Clozapin kann darüber hinaus wegen der fehlenden extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen bei Parkinson-Patienten eingesetzt werden, wenn unter dopaminerger Medikation behandlungsbedürftige psychotische Symptome auftreten. Auf einige spezielle Anwendungsgebiete soll im Folgenden genauer eingegangen werden:

Notfälle. AP werden sehr häufig bei Notfällen verwendet, z.B. zur Behandlung akuter Erregungszustände, wobei hierbei Therapie der ersten Wahl Benzodiazepine p.o. oder i.v. (auch als Kurzinfusion) sind. Bei akut psychotischer Symptomatik sollte jedoch sofort ein Therapiebeginn mit einem AP erfolgen. Hier bewähren sich z.B. orales Olanzapin (10– 15mg Velotabs) sowie Risperidon (2–4mg Quicklets oder Saft), auch eventuell in Kombination mit Lorazepam  Sollte eine parenterale Gabe nötig sein, können Aripiprazol, Olanzapin oder Ziprasidon auch i.m. verabreicht werden, wobei berücksichtigt werden muss, dass bei Olanzapin keine Kombination mit parenteralen Benzodiazepin erfolgen darf. Diesen neueren AP wird heute der Vorzug, vor allem wegen des deutlich geringeren Risikos an motorischen Nebenwirkungen, gegenüber älteren AP, wie z.B. Haloperidol, gegeben. Haloperidol i.v. darf seit einigen Jahren nur noch unter Monitoring (v.a. EKG) verabreicht werden.

Nicht substanzinduziertes Delir. Zur pharmakologischen Therapie des nicht substanzinduzierten Delirs wird in der SOP des Departments für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, der Medizin Universität Innsbruck als p.o. Applikation Risperidon (0,5–2mg), Quetiapin (25–50mg) oder Olanzapin (2,5–5mg) empfohlen. Sollte eine i.m. Applikation nötig sein, kann für maximal drei Tage Aripiprazol, Olanzapin oder Ziprasidon verabreicht werden. Bei i.m. Gabe müssen selbstverständlich Kontraindikationen wie z.B. eine Therapie mit Gerinnungshemmern ausgeschlossen sein. Bei einer i.v. Applikation von Haloperidol muss stets berücksichtigt werden, dass diese ausschließlich unter EKG-Monitoring durchgeführt werden darf.

Demenz. Bei Demenzkranken werden AP häufig zur Therapie von Verhaltensauffälligkeiten eingesetzt. Eine Zulassung hat ausschließlich Risperidon für die Alzheimer-Demenz. Verhaltensstörungen können jedoch auch bei allen anderen Demenzformen auftreten. Anlass zur Behandlung derselben sind zumeist Aggression (aggressiver Widerstand, physische und/oder verbale Aggression), psychomotorische Unruhe (zielloses Umherwandern, Trippeln, schleifender Gang, Rastlosigkeit, repetitive Handlungen, Ankleiden/Auskleiden, Schlafstörungen) sowie psychotische Symptome (Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Verkennungen). Beim Einsatz von AP – sowohl off-label wie auch zugelassen – gegen Verhaltens- und psychologische Störungen bei Demenz (BPSD – „behavioral and psychotic syndroms of demetia“) muss immer eine besonders genaue Nutzen- Risiko-Analyse abgewogen werden. Nutzen der Therapie bei BPSD sind die Verringerung der Symptome und damit eine Verbesserung der Lebensqualität sowohl der Patienten als auch deren Bezugspersonen.

So kann durch eine Behandlung die Pflege (wieder) zu Hause möglich sein, was immer die erste Wahl in der Betreuung von demenzkranken Personen sein sollte. Das Risiko einer Therapie mit AP bei BPSD ist eine erhöhte Mortalität, bedingt durch eine Erhöhung des Risikos an zerebrovaskulären und kardiovaskulären Ereignissen. Weiters steigt das Risiko von Interaktionen durch den Einsatz von AP, da ältere Menschen meist auch andere Medikamente einnehmen. Auch bei erfolgreicher Therapie sollten immer und regelmäßig Absetz- oder zumindest Reduktionsversuche erfolgen, sobald die Symptomatik über einige Wochen stabil gebessert ist. Stets muss überprüft werden, ob die Nutzen-Risiko-Analyse noch für eine Fortsetzung der Therapie spricht. Die Dosierungsempfehlungen der American Psychiatric Association (APA) für AP bei Demenz sind seit zehn Jahren unverändert (siehe Tabelle).

Kinder- und Jugendpsychiatrie. Bei der Verschreibung von AP in der Kinder- und Jugendpsychiatrie ist besondere Vorsicht geboten. Problemfelder sind, dass nur sehr wenige kontrollierte Therapiestudien vorliegen und nur wenige AP und diese sehr spezifisch in Österreich für Kinder und Jugendliche zugelassen sind. Nur Haloperidol, Chlorproxithen, Amisulprid, Ziprasidon, Risperidon, Clozapin und Aripiprazol sind in Österreich für unterschiedliche Indikationen und unterschiedliche Altersgruppen zugelassen. Haupteinsatzgebiete sind die akute Manie, tiefgreifende Entwicklungsstörungen, Tics und Tourette-Syndrom, schwere Störungen des Sozialverhaltens und der Einsatz zur unspezifischen Sedierung. Zusätzliche Sicherheitsüberlegungen bei Kindern und Jugendlichen sind, dass Kinder und Jugendliche gegenüber Erwachsenen ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko haben. Vor allem bezüglich Clozapin-induzierte BB-Veränderungen, Gewichtszunahme, Prolaktinerhöhung und einer vermehrten Sedierung reagieren Kinder und Jugendliche deutlich sensibler als die meisten erwachsenen Patienten.

Arzneimittelsicherheit

Nebenwirkungen. Auf folgende Nebenwirkungen sollte besonderes Augenmerk gerichtet werden: Vor allem beim Einsatz von AP der ersten Generation treten Bewegungsstörungen wie die akute Dystonie, das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom, die Akathisie und tardive Dyskinesien auf. Diese kommen bei den AP der neuen Generation deutlich seltener zur Beobachtung. Hier treten, abhängig von der Substanz, überwiegend metabolische Nebenwirkungen auf. Vor allem während der Behandlung mit Clozapin, Olanzapin und Quetiapin kann es zu einer Zunahme des Körpergewichts und einer Erhöhung von Blutfetten und Glukose kommen. Sedierung sowie hormonelle und sexuelle Nebenwirkungen sind weitere häufige Begleiterscheinungen einer Therapie mit AP. Es gilt zu beachten, dass es eine hohe interindividuelle Varianz in Bezug auf das Nebenwirkungsrisiko gibt. Zudem kann es auch über den Behandlungsverlauf zu Veränderungen der Inzidenz und der subjektiven Relevanz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen.

Daraus ergibt sich die Notwendigkeit eines laufenden sorgfältigen Monitorings. Zu diesem Behufe sind sowohl vor Beginn als auch unter laufender Therapie bestimmte Untersuchungen unabdingbar. Dazu zählen neben einer allgemein somatischen Untersuchung auch Körpergewicht, Blutdruck/Puls, Nüchternblutzucker, Labor (zumind.: BB, Nieren- und Leberparameter, Blutfette, Prolaktin), EKG (QTc-Zeit) sowie ein Screening extrapyramidaler Symptome. Sollten Nebenwirkungen nicht klinisch ausreichend behandelbar sein, muss ein Wechsel des Präparates erwogen werden. Auch eine mögliche Schwangerschaft bzw. ein Kinderwunsch müssen erfasst und berücksichtigt werden.

Wechselwirkungen. Um mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten erfassen zu können, muss bedacht werden, dass, bis auf wenige Ausnahmen, die Metabolisierung von AP über das CYP-450-Enzymsystem in der Leber erfolgt. Sehr viele Substanzen, und zwar nicht nur häufig zusätzlich verordnete Medikamente wie andere Psychopharmaka, Blutdruckmittel oder Antibiotika, sondern auch Grapefruchtsaft, Zigarettenrauchen, Alkohol oder Broccoli beeinflussen dieses Enzymsystem und damit die Metabolisierung und die Effekte von AP. So kann z.B. das Beginnen oder Beenden von Zigarettenrauchen die Plasmaspiegel von AP erheblich beeinflussen und somit eine Dosisanpassung erfordern.

Kombinationstherapie. Bei Kombinationstherapien ist prinzipiell zu unterscheiden, ob es sich um eine Kombination von zwei oder mehreren AP – wobei prinzipiell immer eine Monotherapie anzustreben ist! – oder um eine Kombination von AP mit anderen Substanzklassen handelt. Bei beiden ergeben sich die Problemfelder von Interaktionen, Compliance, Therapiesteuerung, einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko und der Problematik der spärlichen oder nicht vorhandenen Evidenz. So sollten sorgsam die Pharmakokinetik und mögliche Interaktionen beim Einsatz von Kombinationstherapien berücksichtigt und laufend überwacht werden.

Klinische Anwendung

Ganz allgemein kann festgehalten werden, dass die Medikamentenauswahl, d.h. welche Substanz eingesetzt wird, immer in Absprache mit den Patienten, so irgendwie möglich, erfolgen soll. Wesentlich ist, Vorerfahrungen bzgl. gewünschter Wirkung und Nebenwirkungen zu erfragen und zu berücksichtigen. Falls ein Patient noch nie ein AP eingenommen hat, sollte der erste Therapieversuch mit einem AP der zweiten Generation erfolgen. Hier ist erneut darauf hinzuweisen, dass sich AP im Nebenwirkungsprofil deutlicher als in ihrer Wirksamkeit unterscheiden. Spezielle Aspekte in der Langzeitanwendung sind, die Indikation regelmäßig zu überprüfen – v.a. bei den Off-Label- Indikationen, Nebenwirkungen regelmäßig zu monitieren, die Compliance zu überprüfen und den Einsatz von Depots nicht nur bei „schwierigen“ Patienten zu erwägen. Nicht oft genug kann betont werden, dass eine regelmäßige Nutzen-Risiko-Abwägung gemeinsam mit den Patienten erfolgen muss. Gewünschte Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen müssen mit den Patienten in diesem Sinne ausführlich besprochen werden, wodurch letztlich auch die Compliance optimiert wird.

Zusammenfassung

Zusammenfassend wird festgehalten, dass AP hochwirksame Medikamente zur Behandlung von Schizophrenie und Manie sind und dass bei einer Therapie mit AP die erste Wahl eine Monotherapie ist. Die Off-Label-Verwendung bei anderen Krankheitsbildern beruht zumeist mehr auf klinischer Empirie als auf Evidenz. Einzelne Substanzen unterscheiden sich sowohl in Bezug auf Wirkung als auch auf Nebenwirkungen erheblich voneinander. AP haben ein komplexes pharmakologisches Profil und erfordern somit einen sorgfältigen und kundigen Umgang. AllgemeinmedizinerInnen wird empfohlen, sich mit einigen ausgewählten Substanzen vertraut zu machen und bei differenzierteren Fragestellungen Fachärztinnen und Fachärzte für Psychiatrie zu konsultieren.

Literatur bei der Autorin

OÄ Dr. Ursula Goedl
Allgemein Psychiatrische Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien

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