Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

Die behandlungsresistente Depression

Die behandlungsresistente Depression

Behandlungsresistenz stellt eine der wichtigsten klinischen Herausforderungen im Management der depressiven Störung dar. (CliniCum neuropsy 3/17)

Dieser Artikel stellt eine Zusammenfassung unseres gegenwärtigen Verständnisses für Ätiologie einer behandlungsresistenten Depression dar und bietet eine Übersicht von aktuellen diagnostischen und therapeutischen Strategien, welche anhand von Ergebnissen der derzeit verfügbaren klinischen Studien, systematischen Reviews, Metaanalysen und im Einklang mit aktuellen international anerkannten Richtlinien erstellt wurde. Der Fokus wurde hierbei auf konventionelle medikamentöse Therapieverfahren gelegt, welche in der Behandlung einer therapieresistenten Depression bisher am meisten untersucht wurden. Nicht konventionelle, jedoch vielversprechende Therapieoptionen wie z.B. die Verabreichung von intravenösem bzw. intranasalem Ketamin sowie nicht pharmakologische Therapieansätze wie z.B. Psychotherapie, Elektrokonvulsionstherapie, Transkranielle Magnetstimulation, Lichttherapie oder Schlafentzug, welche ebenfalls Effektivität in der Behandlung einer therapieresistenten Depression zeigen konnten, werden hier nicht im Detail besprochen.

Einleitung

Die unipolare Depression zählt zu den häufigsten Erkrankungen weltweit, wobei in Europa derzeit ca. 30,3 Millionen Menschen betroffen sind. Die Lebenszeitprävalenz variiert hierbei zwischen 11,2 und 16 Prozent. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist Depression derzeit am vierten Platz der führenden Ursachen für die globale Krankheitslast, und anhand aktueller Schätzungen wird sie im Jahr 2030 die erste Stelle annehmen. Weitere Untersuchungen zeigten, dass bis zu zehn Prozent depressiver Patienten einen Suizidversuch begehen. Im Rahmen der Psychopharmakotherapie stellen Antidepressiva eine etablierte First­line­Strategie dar, wobei ihre Wirksamkeit in einer Vielzahl von klinischen Studien bewiesen werden konnte. Allerdings kommt es bei bis zu 60 Prozent depressiver Patienten zu einem nicht zufriedenstellenden Therapieansprechen im Rahmen der initialen antidepressiven Behandlung.

Um eine Remission bzw. eine ausreichende Reduktion der depressiven Symptomatik zu erreichen, werden in der klinischen Routine sowohl psychopharmakotherapeutische als auch weitere nicht pharmakologische und soziale Interventionen eingesetzt. Nachdem die Behandlungsresistenz eine der wichtigsten klinischen Herausforderungen im Management der depressiven Störung darstellt, erfassten wir im Einklang mit den aktuellen nationalen und internationalen Behandlungsrichtlinien (Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie, ÖGPB; World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) eine Übersicht der aktuellen diagnostischen und therapeutischen Strategien für das Management einer therapieresistenten Depression (TRD).

Definition der Behandlungsresistenz und Kriterien für Therapieansprechen

Der Begriff Behandlungsresistenz wird meistens bei einem unzureichenden Ansprechen auf therapeutische Interventionen angewendet. Eine einheitliche Definition ist derzeit jedoch nicht verfügbar. Für die Operationalisierung von Therapieansprechen im Rahmen einer antidepressiven Behandlung wurden bisher bereits mehrere Staging­Modelle vorgestellt. Die European Medicines Agency (EMA), deren Kriterien für Therapieansprechen häufig in klinischen Studien angewendet werden, unterscheidet zwischen Behandlungsresistenz und inadäquater Response. Während inadäquate Response eine unzureichende Symptomverbesserung nach bereits einer adäquaten antidepressiven Behandlung darstellt, wird Behandlungsresistenz als Ausbleiben einer Verbesserung der depressiven Symptomatik nach mindestens zwei adäquaten antidepressiven Behandlungen mit zwei verschiedenen Antidepressiva definiert.

Ein praktischer Ansatz für die Beurteilung von unzureichendem Therapieansprechen wurde von Kasper und Akimova (2013) eingeführt. Hierbei sollte die Definition einer „inadäquaten Response“ bei einem unzureichenden Ansprechen auf eine adäquate antidepressive Therapie angewendet werden. Eine „Non­Response“ liegt bei einem unzureichenden Ansprechen auf zwei adäquate antidepressive Behandlungen vor. Wenn es trotz mehrerer adäquater antidepressiver Behandlungen zu einem unzureichenden Ansprechen kommt, sind die Betroffenen als „therapierefraktär“ zu bezeichnen. Wenn die depressive Symptomatik länger als zwei Jahre andauert, sind wiederum die Kriterien für eine „chronische Depression“ erfüllt.

Tab1

Die anhand dieser Klassifizierung erstellten Definitionen für die Beurteilung von unzureichendem Therapieansprechen sind in Tabelle 1 angeführt. In den WFSBP­Kriterien für Therapieansprechen werden zusätzlich die Montgomery­Åsberg­Depressionsskala (MADRS) oder die Hamilton­Depressionsskala (HAMD) miteinbezogen. Eine Remission wird nach den WFSBPKriterien als ein HAMD­Gesamtscore von ≤7 und eine Verbesserung der psychosozialen und beruflichen Funktionalität definiert. Von einer Response spricht man bei einer Reduktion der Symptomschwere von ≥50 Prozent, während eine partielle Response als eine Reduktion der depressiven Symptomatik von 26 bis 49 Prozent charakterisiert wird. Eine Non­Response wird als eine Symptomreduktion von ≤25 Prozent definiert.

Key facts

Bei unzureichendem Ansprechen auf eine initiale antidepressive Therapie zählt der Ausschluss einer sogenannten Pseudoresistenz zu den ersten (diagnostischen) Maßnahmen. Eine Pseudoresistenz geht meistens mit einer unzureichenden Behandlungsdauer bzw. einer unzureichenden Tagesdosis des verordneten Antidepressivums einher. Weiters können insuffiziente Plasmaspiegel, relevante und ev. nicht entsprechend behandelte psychiatrische und/oder somatische Komorbiditäten, psychosoziale Belastungen, Non-Adhärenz sowie das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen auf eine Pseudoresistenz hinweisend sein. Die Behandlung einer therapieresistenten Depression (TRD) sollte entsprechend der individuellen Bedürfnisse der Betroffenen neben der Psychopharmakotherapie auch weitere nicht pharmakologische und soziale Interventionen umfassen.

Hinsichtlich der Psychopharmakotherapie stellt gegenwärtig die Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation oder Lithium eine evidenzbasierte First-line-Strategie für TRD dar. Im Rahmen einer Kombinationstherapie mit zwei oder mehreren Antidepressiva sollten vorzugsweise Antidepressiva mit verschiedenen Wirkmechanismen (z.B. Monoamin-Wiederaufnahmehemmer mit präsynaptischen Autorezeptor-Inhibitoren) gewählt werden. Dahingegen werden weitere in der klinischen Routine häufig angewendete Therapieansätze, wie zum Beispiel Dosiseskalation (=Hochdosistherapie) oder Switching (=Umstellung eines Antidepressivums auf ein anderes) im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie generell nicht als evidenzbasierte Behandlungsoptionen für TRD erachtet. Bei einer Dosiseskalation ist erwähnenswert, dass sich die jeweiligen antidepressiven Wirkstoffklassen bezüglich der therapeutischen Effektivität unterscheiden.

Klinische Parameter, die mit einer Behandlungsresistenz assoziiert wurden

Im Rahmen einer breitgefächerten Forschung der European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD), welche seit 1999 depressive Patienten in akademischen Behandlungszentren in insgesamt acht europäischen Ländern untersucht, konnten zunehmend klinische, sozio­demographische als auch genetische Korrelate einer TRD identifiziert werden. Hierbei wurden z.B. komorbide Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Suizidrisiko, Schwere der depressiven Symptomatik, melancholische Züge sowie eine ambulante Behandlung im Rahmen der aktuellen depressiven Episode, vorherige Hospitalisierungen, wiederkehrende depressive Episoden, Non­Response auf die erste antidepressive Behandlung, Auftreten von Nebenwirkungen und Erstmanifestation ≤18 Lebensjahr mit einer Non­Response bzw. Therapieresistenz assoziiert.

Evaluierung von Therapieansprechen und Ausschluss einer Pseudoresistenz

Die Evaluierung von Effektivität der initial verordneten antidepressiven Therapie sollte in der Regel nach zwei bis vier Behandlungswochen in der Zieldosis erfolgen. Rezente Studien zeigten, dass ein Nichtansprechen bereits nach zwei Wochen einen hohen negativen prädiktiven Wert aufweist und eine Anpassung der antidepressiven Therapie daher bereits nach zwei Wochen erfolgen sollte. Im Falle eines unzureichenden Therapieansprechens sollte jedoch noch vor weiteren psychopharmakotherapeutischen Überlegungen die sogenannte Pseudoresistenz ausgeschlossen werden, wobei die folgenden Punkte zu beachten sind:

1. Evaluierung der laufenden antidepressiven Therapie bzgl. Einnahmedauer, Tagesdosis, Plasmakonzentrati- on und ev. Nebenwirkungen: Da die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Symptomverbesserung zwischen einzelnen Patienten erheblich variieren kann, wird derzeit eine Behandlungsdauer von mindestens zwei bis drei Wochen unter einer adäquat dosierten antidepressiven Medikation empfohlen, um den Therapieeffekt entsprechend beurteilen zu können. Die empfohlenen Tagesdosierungen für die am meisten verordneten Antidepressiva sind in Tabelle 2 dargestellt. Bei älteren Erwachsenen oder bei Patienten mit somatischen Komorbiditäten wie z.B. HerzKreislauf­Erkrankungen oder Leberbzw. Niereninsuffizienz ist ev. eine Dosisanpassung erforderlich. Darüber hinaus ist es empfehlenswert, auf ev. Auftreten von nicht tolerierbaren unerwünschten Nebenwirkungen zu achten.

Tab2

In diesem Fall ist eine Therapieadaptierung notwendig. Für die Optimierung der für den jeweiligen Patienten individuellen Tagesdosis kann die Bestimmung der medikamentösen Plasmaspiegel (=Therapy Drug Monitoring, TDM) sehr unterstützend sein. Die medikamentöse Plasmakonzentration sollte im s.g. Steady­State bestimmt werden, welcher bei den meisten Psychopharmaka nach etwa fünf Halbwertszeiten erreicht wird. Die meisten Antidepressiva befinden sich im Steady­State etwa eine Woche, nachdem die erwünschte Zieltagesdosis etabliert wurde. Eine Ausnahme stellt der selektive Serotonin­Wiederaufnahme­Hemmer (SSRI) Fluoxetin dar, welcher über die längste Halbwertszeit verfügt. Die Blutabnahme sollte hierfür idealerweise vor der Einnahme der morgendlichen Dosis durchgeführt werden (s.g. Talspiegel), die in der Regel zwölf bis 24 Stunden nach der letzten Medikamenteneinnahme erfolgt. Gegenwärtig besteht für die meisten Antidepressiva keine klare Assoziation zwischen medikamentösen Plasmakonzentrationen im Blut und Therapieansprechen.

Eine anhand der Plasmakonzentration geleitete Dosistitration wird derzeit am ehesten im Rahmen einer antidepressiven Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva empfohlen. Empfehlungsgrade für die Anwendung von TDM, welche auf den Konsensus­Richtlinien der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie basieren, sind in Tabelle 2 angeführt. Auf Polymorphismen im Cytochrom­P450­Enzymsystem, welches für die Metabolisierung der meisten Psychopharmaka verantwortlich ist, sind in den meisten Fällen Abweichungen der med. Plasmakonzentration primär hinweisend. Eine reduzierte Enzymaktivität (=langsamere Metabolisierung; intermediate bzw. poor metabolizer status) kommt bei etwa fünf Prozent der Bevölkerung vor und zeichnet sich klinisch meistens durch nicht tolerable Nebenwirkungen bei bereits niedriger Dosierung aus. Eine erhöhte Enzymaktivität (=rasche Metabolisierung; rapid bzw. ultra­rapid metabolizer status) kommt bei etwa einem Prozent der Population vor und geht meistens mit einem unzureichenden Therapieansprechen trotz adäquater Dosierung einher.

TDM kann ebenfalls zur Evaluierung potenzieller kritischer Wechselwirkungen im Rahmen von Kombinationsund Augmentationstherapien herangezogen werden. Klinisch relevant ist außerdem eine Wechselwirkung zwischen Rauchen und Medikation, die hauptsächlich durch das Cytochrom­P450­Isoenzym 1A2 metabolisiert wird, wie es z.B. beim Serotonin­Noradrenalin­Wiederaufnahme­Hemmer (SNRI) Duloxetin der Fall ist. Hierbei wird durch Rauchen dieses Isoenzym induziert, und somit kann die Clearance signifikant erhöht werden. In diesem Fall kann eine Dosiseskalation notwendig sein, um einen ausreichenden Therapieeffekt zu erreichen.

2. Evaluierung der Therapieadhärenz: Eine nicht ausreichende Therapieadhärenz ist ein häufiger Grund für eine Behandlungsunterbrechung. Es konnte gezeigt werden, dass eine Großzahl von Patienten ihre Medikation nicht verordnungsgemäß einnimmt. Ein typisches Beispiel ist hierfür eine stationäre Behandlung, die nach einer längeren erfolgslosen ambulanten Therapie initiiert wird, wobei es ohne grundlegende Veränderung der Psychopharmakotherapie relativ rasch nach der Aufnahme zu einem relevanten Ansprechen kommt. Der Therapieerfolg ist hierbei nicht selten auf die nun korrekte und kontinuierliche Medikationseinnahme unter kontrollierten Bedingungen zurückzuführen. Eine insuffiziente Psychoedukation bzw. Auftreten von Nebenwirkungen, die nicht entsprechend evaluiert werden, wie es z.B. bei sexuellen Nebenwirkungen nicht selten vorkommt, zählen zu häufigen Gründen für eine unzureichende Therapieadhärenz. Somit sind ausführliche Exploration, Psychoedukation sowie die Involvierung von TDM bei der Evaluierung von Therapieadhärenz sehr unterstützend.

3. Evaluierung von psychosozialen Belastungen: Nachdem psychosoziale Belastungen die Lebensqualität und Funktionalität der Patienten und somit auch die Wirksamkeit der verordneten antidepressiven Therapie deutlich beeinträchtigen können, sollten sie sorgfältig evaluiert werden. Hierbei ist ebenfalls auf den sogenannten sekundären Krankheitsgewinn zu achten, welcher in der klinischen Routine nicht selten vorkommt. Gegebenenfalls sind weitere Therapiemodalitäten inklusive Sozialarbeit miteinzubeziehen.

4. Validierung der gestellten Diagnose und Erfassung von psychiatrischen und somatischen Komorbiditäten und deren Behandlung: Im Rahmen der differenzialdiagnostischen Überlegungen sollte zuerst überprüft werden, ob die zu behandelnde depressive Störung die primäre Diagnose darstellt. Außerdem ist zu evaluieren, ob es sich um eine unipolare bzw. eine bipolare Depression handelt bzw. ob die depressive Symptomatik im Rahmen einer psychotischen Grunderkrankung (z.B. schizoaffektive Störung, Negativsymptomatik im Rahmen einer Schizophrenie) aufgetreten ist. Im Falle relevanter psychiatrischer (z.B. Suchterkrankungen, Angst oder Zwangsstörung, posttraumatische Belastungsstörung, somatoforme Störungen, Essstörungen, Persönlichkeitsstörungen) und/oder somatischer Komorbiditäten (z.B. zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs, Schmerzsyndrome) sollte eine angemessene Behandlung erfolgen. Darüber hinaus sollte beachtet werden, dass ungünstige Lebensstilfaktoren (z.B. Rauchen, körperliche Inaktivität, Übergewicht, hoher Stresslevel), manche somatische Erkrankungen (z.B. Schilddrüsenerkrankungen) bzw. Medikation (z.B. Glukokortikoide) depressive Symptome verursachen bzw. verstärken können.

Therapiemöglichkeiten bei Nichtansprechen

Bei Nichtansprechen auf die initiale antidepressive Behandlung und nach Ausschluss der oben genannten Pseudoresistenz werden in der klinischen Routine derzeit folgende Therapiemöglichkeiten angewendet, um eine ausreichende Symptomverbesserung zu erreichen: 1. Erhöhung der Tagesdosis der laufenden antidepressiven Monotherapie (Dosiseskalation, Hochdosistherapie), 2. Kombinationstherapie (gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehreren Antidepressiva), 3. Augmentationstherapie (Verabreichung von Antipsychotika der zweiten Generation bzw. Lithium zusätzlich zur laufenden antidepressiven Therapie), 4. Kombinationstherapie mit weiteren pharmakologischen und nicht pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten (z.B. intravenöse bzw. intranasale Verabreichung von Ketamin, Elektrokonvulsionstherapie (EKT), Transkranielle Magnetstimulation (TMS), Vagusnervstimulation, Schlafentzug, Lichttherapie, Psychotherapie) sowie 5. Umstellung des Antidepressivums auf ein anderes Präparat im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie (Switching). Die empfohlenen Behandlungsschritte im Rahmen der medikamentösen Depressionstherapie sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tab3

Dosiseskalation. Nach den aktuellen Behandlungsrichtlinien der internationalen psychiatrischen Gesellschaften wird derzeit eine Dosiserhöhung über die offiziell zugelassene Tagesdosis hinaus generell nicht als evidenzbasierte Behandlungsstrategie für TRD erachtet. In den aktuell verfügbaren Studien werden Unterschiede in der Effektivität zwischen einzelnen antidepressiven Substanzklassen berichtet. Anhand der meisten randomisierten klinischen Studien wurden großteils negative Ergebnisse für SSRIs berichtet. Diese wurden weiters durch Okkupanzstudien erhärtet, die eine 80­prozentige Okkupanz des Serotonintransporters bereits unter einer niedrigen SSRI/SNRI­Tagesdosis zeigten. Eine limitierte Evidenz für ein positives Dosis­Response­Verhältnis wurde jedoch für Trizyklika berichtet, weshalb auch bei dieser Substanzklasse TDM am ehesten empfohlen wird.

Ein größerer Therapieeffekt bei höheren Dosierungen wurde ebenfalls für den irreversiblen Monoamin­Oxidase­Inhibitor (MAO­I) Tranylcypromin berichtet, wobei der positive Effekt auf die zusätzliche amphetaminerge Wirkung zurückgeführt wurde. Außerdem zeigten vereinzelte Studien eine bessere therapeutische Wirksamkeit bei höher dosiertem Venlafaxin. Zusammenfassend kann jedoch festgehalten werden, dass Dosiseskalation derzeit generell nicht als evidenzbasierte Behandlungsstrategie der TRD empfohlen werden kann. Dies konnte in einer an der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Wien rezent durchgeführten Metaanalyse bestätigt werden, wobei keine therapeutische Überlegenheit einer Dosiseskalation im Vergleich zur Fortführung der anfänglich verordneten Tagesdosis verschiedener Antidepressiva gezeigt werden konnte. Bei Patienten mit nachgewiesenen Polymorphismen im Cytochrom­P450­Enzymsystem (rapidbzw. ultra­rapid metabolizer status) kann diese Therapiemethode jedoch mit Erfolg eingesetzt werden.

Kombinationstherapie. Die therapeutische Effektivität einer Kombinationstherapie mit zwei oder mehreren gleichzeitig verordneten Antidepressiva wird derzeit kontrovers diskutiert. Entsprechend der WFSBP­Guidelines sollten im Rahmen einer Kombinationstherapie vordergründig Substanzen mit verschiedenen Wirkungsprofilen (z.B. SSRIs bzw. SNRIs in Kombination mit Mirtazapin bzw. Trazodon) gewählt und ein eventuell höheres Risiko für das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Switching. Die Umstellung eines Antidepressivums auf ein anderes im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie wird generell nicht als eine evidenzbasierte Behandlungsoption für TRD erachtet. Laut aktueller Richtlinien sollte eine Umstellung nur bei absoluter Non­Response bzw. bei Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen angewendet werden. Bei einer Umstellung von SSRIs oder SNRIs auf Tranylcypromin sollte auf die Wash­out­Periode geachtet werden.

Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation. Diese Therapiemethode konnte in zahlreichen Studien sehr gute antidepressive Wirksamkeit zeigen. Somit wird sie als evidenzbasiert erachtet und entsprechend der aktuellen Richtlinien für die Behandlung der TRD empfohlen. In deutschsprachigen Ländern stieg die Verordnungshäufigkeit von Antipsychotika der zweiten Generation im Rahmen einer Augmentationstherapie von 12,8 Prozent im Jahr 2000 auf 28,3 Prozent im Jahr 2007. Ähnliche Ergebnisse wurden für die USA berichtet, wobei die Verordnungstendenz von 4,6 Prozent in 1999/2000 auf 12,5 Prozent in 2009/2010 anstieg.

Obwohl verschiedene antipsychotische Substanzen der zweiten Generation im Rahmen einer Augmentationstherapie von TRD routinemäßig off­label eingesetzt werden, ist derzeit in Österreich nur Quetiapin XR offiziell zugelassen. In den USA sind neben Quetiapin XR auch Aripiprazol und Olanzapin in Kombination mit Antidepressiva zugelassen. Laut den aktuellen Empfehlungen sollten bei der Behandlung von TRD grundsätzlich niedrigere Dosierungen als bei Schizophrenie gewählt werden (z.B. Aripiprazol 2,5– 10mg tgl., Quetiapin XR 50–300mg tgl.). Im Vergleich zu schizophrenen Erkrankungen wurde jedoch eine höhere Vulnerabilität für das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen berichtet, welche im Rahmen einer Augmentationstherapie beachtet werden sollte.

Augmentationstherapie mit Lithium. Für eine Augmentationstherapie mit Lithium konnte ebenfalls eine sehr gute therapeutische Wirksamkeit gezeigt werden, und diese Behandlungsoption wird daher auch als eine evidenzbasierte Behandlungsmethode der TRD erachtet. Im Rahmen einer Augmentationstherapie mit Lithium sollte die enge therapeutische Breite beachtet werden. Hierfür sollten regelmäßige Spiegelkontrollen durchgeführt werden. Die WFSBP­Guidelines empfehlen einen Lithiumspiegel im Zielbereich von 0,6–0,8mmol/l, welcher somit im deutlich niedrigeren Bereich als in der Behandlung einer akuten Manie liegt. Mit einem Therapieeffekt kann nach ca. zwei bis vier Wochen unter einer Lithiumtherapie in der erwünschten Zieldosis gerechnet werden. Bei guter Wirksamkeit wird eine Fortführung dieser Add­on­Therapie für mindestens sechs bis zwölf Monate empfohlen. Das Nebenwirkungsspektrum umfasst u.a. eine Appetitsteigerung mit eventueller Gewichtszunahme sowie eventueller Veränderungen in der Schilddrüsenund Nierenfunktion, weshalb bei Patienten mit vorbekannter Hypothyreose, Niereninsuffizienz bzw. einem metabolischen Syndrom Vorsicht geboten ist.

Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation vs. Lithium. Obwohl beide Strategien als evidenzbasierte First­line­Therapie von TRD international erachtet werden und sich hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit und Verträglichkeit vergleichbar zeigten, werden pharmakoepidemiologischen Untersuchungen zufolge Antipsychotika der zweiten Generation derzeit häufiger verordnet. Hierbei ist jedoch erwähnenswert, dass die Studien, die Antipsychotika zweiter Generation untersuchten, größere Stichproben eingeschlossen haben. Hinsichtlich der Wahl einer geeigneten Augmentationstherapie empfehlen die Guidelines einen individuellen Behandlungsansatz.

Bei Patienten mit zusätzlichen psychotischen Symptomen ist von einer Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation ein größerer therapeutischer Benefit zu erwarten. Bei Patienten mit einer bipolaren Depression kann wiederum die Augmentationstherapie mit Lithium eine hohe Effektivität zeigen. Darüber hinaus verfügt Lithium über eine sehr gute antisuizidale Wirksamkeit, welche unabhängig von der Grunderkrankung beobachtet werden konnte. Außerdem sollten bei der Wahl einer optimalen Augmentationstherapie potenzielle Wechselwirkungen sowie die jeweiligen Nebenwirkungsspektren berücksichtigt und anschließend eine geeignete Substanz entsprechend der individuellen Bedürfnisse von einzelnen Patienten gewählt werden.

Augmentationstherapie mit weiteren Substanzen. Im Rahmen einer Augmentationstherapie wurden insgesamt mehrere Substanzen untersucht, wobei die Evidenz bezüglich ihrer therapeutischen Wirksamkeit zurzeit inkonklusiv ist. Z.B zeigte Lamotrigin positive Effekte bei einer Subgruppe depressiver Patienten mit sehr schweren depressiven Symptomen. Außerdem wurden Schilddrüsenhormone, die in der klinischen Routine im Rahmen einer Augmentationstherapie häufig angewendet werden, mit weniger Nebenwirkungen als Lithium assoziiert. Für den partiellen Agonisten am 5­HT1A­Rezeptor Buspiron wurden keine signifikanten Effekte gezeigt. Ebenfalls bei Pindolol, einem Liganden am 5­HT1A­Beta­Adrenorezeptor, wurden keine überlegenen Effekte im Vergleich zu Placebo berichtet. Pindolol, welches zusätzlich zu einer laufenden SSRI­Therapie verabreicht wurde, zeigte jedoch ein schnelleres Therapieansprechen.

Conclusio

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass im Rahmen eines diagnostischen und therapeutischen Management, der TRD primär eine eventuelle Pseudoresistenz ausgeschlossen werden sollte. Bei der Wahl einer optimalen Behandlungsmethode ist ein individueller therapeutischer Ansatz empfehlenswert. Die Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation oder Lithium stellt derzeit eine häufig angewendete und gleichzeitig auch eine evidenzbasierte First-line-Behandlungsstrategie für TRD dar. Die Etablierung einer Kombinationsbehandlung ist dann vorteilhaft, wenn zwei Antidepressiva mit verschiedenen Wirkungsprofilen gewählt werden. Dahingegen werden Dosiseskalation und Switching derzeit nicht als evidenzbasierte Behandlungsoptionen für TRD erachtet. Bei einer Dosiseskalation ist erwähnenswert, dass sich die jeweiligen antidepressiven Wirkstoffklassen bezüglich der therapeutischen Effektivität unterscheiden. Diese Behandlungsoption ist somit am ehesten für Trizyklika bzw. MAO-I vertretbar und kann außerdem bei Patienten mit nachgewiesenen Polymorphismen im Cytochrom-P450-Enzymsystem (rapid- bzw. ultra-rapid metabolizer status) notwendig und auch sehr wirksam sein.

Ein Switch von einem Antidepressivum auf ein anderes im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie sollte nur bei Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen bzw. bei einer absoluten Non-Response gewählt werden. Weitere Therapieoptionen wie zum Beispiel die Verabreichung von intravenösem bzw. intranasalem Ketamin bzw. die Miteinbeziehung von nicht pharmakologischen Behandlungsstrategien wie z.B. Psychotherapie, EKT, TMS, Vagusnervstimulation, Lichttherapie oder Schlafentzug können ebenfalls bei entsprechender Indikation individuell eingesetzt werden. Während des gesamten Behandlungsprozesses ist auf den hohen Stellenwert von Psychoedukation sowie einer funktionierenden Arzt-Patienten-Beziehung hinzuweisen, welche sich positiv auf die Aufrechterhaltung von Therapieadhärenz und somit auch auf den Therapieerfolg auswirken und deshalb von essenzieller Bedeutung sind.

Von Dr. Lucie Bartova, Dr. Markus Dold, Dr. Ana Weidenauer und O. Univ.-Prof. Dr.h.c.mult. Dr. Siegfried Kasper

Interessenkonflikt: L. Bartova, M. Dold, A. Weidenauer und S. Kasper deklarieren hiermit keinen Interessenkonflikt in Zusammenhang mit diesem Artikel.

Literatur bei den Autoren

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