Abt. f\u00fcr Molekulare Neurowissenschaft
an der Medizinischen Universit\u00e4t Wien<\/strong><\/p>\n
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\u00dcber den Wert von Metaanalysen in der \u00e4rztlichen Praxis<\/strong><\/p>\n In letzter Zeit sind wieder Metaanalysen publiziert worden, die nicht so sehr in der wissenschaftlichen als in der Laienpresse breitere Erw\u00e4hnung finden. Angeblich soll es auf Grund der sog. Umbrellaanalyse, diese ist eine Zusammenfassung von verschiedenen Metaanalysen, der Gruppe um Moncrief keinen Hinweis f\u00fcr eine St\u00f6rung des serotonergen Systems bei Depressionen geben und daher auch die Gruppe der Antidepressiva, die auf den Serotonin-Transporter als prim\u00e4re Eintrittspforte wirken, bei depressiven Patienten nicht gegeben werden (Kommentar dazu von: Kasper et al., 2021b). Interessanterweise haben jedoch sowohl die amerikanische als auch die Europ\u00e4ische Zulassungsbeh\u00f6rde (FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicine Agency) diese Medikamente nach sorgf\u00e4ltiger Pr\u00fcfung der Zulassungsstudien als wirksam bezeichnet, was sich in der Praxis auch widerspiegelt, indem dieser Wirkmechanismus, nach anf\u00e4nglicher Skepsis (Kasper und M\u00f6ller, 1995) einen erfolgreichen Einsatz bei \u00fcber 90 Prozent der depressiven Patienten belegt.<\/p>\n Es ist fast die Regel, dass, wenn ein neues Psychopharmakon auf den Markt kommt, dessen Wirkung und damit der Nutzen durch verschiedene, meist unwissenschaftliche Medien angezweifelt wird. Interessanterweise besteht keine Parallele zu Antibiotika oder Medikamente gegen den hohen Blutdruck.\u00a0 Um so verwunderlicher ist jedoch, dass namhafte wissenschaftliche Journale immer wieder entsprechende Arbeiten, die eine neu eingef\u00fchrte Medikation in Frage stellen zur Publikation annehmen. Da die Qualit\u00e4t der Journale, auch im universit\u00e4ren Bereich, durch die Anzahl der Zitationen der einzelnen publizierten Arbeiten durch den sog. Impaktfaktor bewertet wird, werden Arbeiten, die eine hohe Wahrscheinlichkeit haben zitiert zu werden gerne, dh wenn man etwas dagegen schreibt und dadurch die Zitierwahrscheinlichkeit erh\u00f6ht, angenommen. Die vor kurzem publizierte Metaanalyse von Fountoulakis et al (2025), welche die therapeutische Wertigkeit des vor ein paar Jahren eingef\u00fchrten Medikaments Esketamin (SPRAVATO, SMPC 2025) in der intranasalen Anwendung in Frage stellt ist ein aktuelles Beispiel zu dieser Thematik. Diese in der renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift \u201eAmerican Journal of Psychiatry\u201c<\/em> erschienene Arbeit verwendet jedoch Daten, die nach genauer Kenntnis der Datenlage nicht in die Analyse eingehen sollten, so zB Dosisfindungsstudien, unterschiedliche Studiendesigns, unterschiedliche Patientenpopulationen, unterschiedliche Dauer der Studien und Vermischung von prim\u00e4ren und sekund\u00e4ren Endpunkten, um nur ein paar dieser wichtigen Kriterien zu erw\u00e4hnen. Im Gegensatz dazu kann die Metaanalyse von Dold et al (2020) angesehen werden, die alle bei der FDA eingereichten Daten zur intranasalen Anwendung von Esketamin sowie bei der FDA eingereichten Daten zu den sog. atypischen Antipsychotika (Risperidon, Olanzapin, Aripiprazol, Brexpiprazol und Cariprazin) bei der Indikation therapieresistenten Depression (TRD) bzw bei ungen\u00fcgendem Ansprechen auf eine antidepressive Therapie in die Berechnung eingeschlossen haben. Es wurde au\u00dfer der genannten Selektion (dh: die bei der FDA eingereichten Daten) keine neue Selektion von Kriterien f\u00fcr den Einschluss in die Metaanalyse vorgenommen. Aus dieser Studie kann eindeutig abgelesen werden, dass die intranasale Anwendung von Esketamin der Gabe von sog. Antipsychotika \u00fcberlegen ist, ein Ergebnis, das auch unabh\u00e4ngig davon von einer englischen Gruppe zur Darstellung kam (Carter et al., 2020).\u00a0 Interessanterweise, ist bis jetzt von der EMA kein Medikament au\u00dfer der intranasalen Anwendung von Esketamin f\u00fcr die Indikation TRD zugelassen. Quetiapin hatte aufgrund der vorliegenden Studien die Zulassung f\u00fcr ein ungen\u00fcgendes Ansprechen auf Antidepressiva erhalten, was jedoch nicht der Definition der TRD entspricht (Bartova et al., 2019, Kasper et al., 2021a; McIntyre et al., 2023). Um die R\u00fcckerstattung sicherzustellen, wurde vom Hersteller auch eine Vergleichsstudie von intranasalem Esketamin und Quetiapin initiiert, die eine eindeutige \u00dcberlegenheit von intranasalem Esketamin best\u00e4tigte (Reif et al., 2023).<\/p>\n In der Arbeit von Fountoulakis et al (2025) werden auch die FDA und die EMA kritisiert, die angeblich bei der Beurteilung der individuellen Studien nicht korrekt gearbeitet h\u00e4tten, da zB unterschiedliche statistische Auswertungen (MMRM, last observation carried forward) zur Anwendung kamen. Dabei wird jedoch vergessen, dass vor Beginn der Studie das Design den Zulassungsbeh\u00f6rden vorgelegt und nach Diskussionen mit dem Hersteller der neuen Medikation (im Fall der intranasalen Anwendung von Esketamin, Johnson & Johnson Innovative Medicine,\u00a0 fr\u00fcher Fa Janssen) die jeweilige Auswertung a priori (dh vor Durchf\u00fchrung der Studie) akzeptiert wurde. Mit anderen Worten eine Firma w\u00fcrde nie eine kostspielige Studie durchf\u00fchren, die aufgrund des Designs und der Statistik keine Aussicht auf Anerkennung durch die Zulassungsbeh\u00f6rde hat.\u00a0 Dies entspricht auch einer soliden wissenschaftlichen Praxis, dass Kriterien der Auswertung vor der Durchf\u00fchrung der Studie festgelegt werden (pre-specified in the protocol) nach denen nach Abschluss der Studie dann die Auswertung erfolgt. Die Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie der Medizinischen Universit\u00e4t Wien (MUW), hat auch an zahlreichen dieser sog. Zulassungsstudien teilgenommen und die Protokolle sind von der Ethikkommission der MUW genehmigt worden.<\/p>\n Die intranasale Anwendung von Esketamin wurde aufgrund der vorgelegten Studien von der EMA und der FDA f\u00fcr die Indikation 1) Behandlungsresistente Depression (Treatment Resistant Depression, TRD) und 2) f\u00fcr die Reduktion der Depression bei suizidalen depressiven Patienten, die in der Produktbeschreibung als psychiatrische Notf\u00e4lle bezeichnet werden, zugelassen. Wenn von den Autoren angezweifelt wird, dass sich die Suizidalit\u00e4t nicht isoliert von der Depression gebessert hat, ist dies klinisch vollkommen unverst\u00e4ndlich, da sich selbstverst\u00e4ndlich die Depression verbessert, wenn die Suizidalit\u00e4t zur\u00fcck geht, eine klinische Weisheit, die auch in der Diskussion der Ergebnisse der Studie angef\u00fchrt wird (Ionescu et al., 2021)<\/p>\n Diese oben gef\u00fchrte Diskussion verdeutlicht, dass die neue Medikation f\u00fcr unsere Patienten hilfreich sein muss und sich in der realen Welt behaupten muss, was zweifelsohne f\u00fcr intranasales Esketamin aufgrund der nun vorliegenden sog. Real World Data (RWD) und pers\u00f6nlicher Praxis von mir und den diese Therapie durchf\u00fchrenden \u00c4rztInnen belegt werden kann (Buchmayer und Kasper 2023). Nat\u00fcrlich ist es kein Wundermedikament, das bei jedem Patienten wirkt, aber bei etwa 60-70 Prozent kann dieser Erfolg verzeichnet werden. Wissenschaftlich wird auch verlangt und daran halten sich die Zulassungsbeh\u00f6rden, dass Randomisiert Controlled Trials (RCD) mit einer Placebo-bzw. einer Verum Vergleichsgruppe durchgef\u00fchrt werden. Wenn das alles erfolgt ist, k\u00f6nnen auch Metaanalysen durchgef\u00fchrt werden, die bei den Zulassungsbeh\u00f6rden jedoch kein Gewicht haben, da wie oben beschrieben, die in die Metaanalyse eingehenden Studien und die dabei angewandten Kriterien das Ergebnis bestimmen und mit dem einzelnen Patienten nur mehr wenig zu tun haben. Eine Metaanalyse von Metaanalysen, sog. Umbrella- Analysen k\u00f6nne evtl dazu herangezogen werden, um Subgruppen zu charakterisieren, die besonders gut oder schlecht auf die zu untersuchende Medikation ansprechen, aber diese Analysen sind nicht geeignet, das Ergebnis der Placebokontrollierten Studien zu widerlegen und auch nicht um die Erfahrung der in der Akutversorgung t\u00e4tigen \u00c4rztinnen und \u00c4rzte anzuzweifeln,<\/p>\n Die Hierarchie des Erkenntnisgewinns w\u00e4re meiner Ansicht nach wie folgt festzulegen:<\/p>\n <\/p>\n Referenzen<\/strong><\/p>\n Bartova L, Dold M, Kautzky A, et al (2019) Results of the European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD) \u2014 Basis for further research and clinical practice. World J Biol Psychiatry 20(6):427\u2013448. doi:10.1080\/15622975.2019.1635270<\/strong><\/p>\n Buchmayer F, Kasper S<\/strong>\u00a0(2023) Overcoming the myths of esketamine administration: different and not difficult.\u00a0Front Psychiatry<\/em>\u00a014:1279657. doi: 10.3389\/fpsyt.2023.1279657<\/p>\n Carter B, Strawbridge R, Husain MI, Jones BDM, Short R, Cleare AJ, Tsapekos D, Patrick F, Marwood L, Taylor RW, Mantingh T, de Angel V, Nikolova VL, Carvalho AF, Young AH<\/strong>\u00a0(2020) Relative effectiveness of augmentation treatments for treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis.\u00a0Int Rev Psychiatry<\/em>\u00a032(5\u20136):477\u2013490. doi: 10.1080\/09540261.2020.1765748<\/p>\n Dold M, Bartova L, Kasper S<\/strong>\u00a0(2020) Treatment response of add-on esketamine nasal spray in resistant major depression in relation to add-on second-generation antipsychotic treatment.\u00a0Int J Neuropsychopharmacol<\/em>\u00a023:440\u2013445. doi: 10.1093\/ijnp\/pyaa040<\/p>\n Fountoulakis KN, Saitis A, Schatzberg AF<\/strong>\u00a0(2025) Esketamine treatment for depression in adults: a PRISMA systematic review and meta-analysis.\u00a0Am J Psychiatry<\/em>\u00a0182(3):259-275. doi: 10.1176\/appi.ajp.20240515<\/p>\n Ionescu, D. F., Fu, D. J., Qiu, X., Lane, R., Lim, P., Kasper, S., Hough, D., Drevets, W. C., Manji, H., & Canuso, C. M. (2021). Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation With Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). The international journal of neuropsychopharmacology, 24(1), 22\u201331. https:\/\/doi.org\/10.1093\/ijnp\/pyaa068<\/p>\n Kasper S, Erfurth A, Sachs G, Aichhorn W, Bartova L, Bengesser S, Buchmayer F, Deisenhammer E, Di Pauli J, Dold M, Falkai P, Frey R, Gl\u00fcck K, Hofer A, Holsboer-Trachsler E, Kautzky A, Konstantinidis A, Kraus C, Lehofer M, Marksteiner J, Mitschek M, M\u00f6rkl S, Oberlerchner H, Plener P, Psota G, Rados C, Rainer M, Schosser A, Seifritz E, Silberbauer C, Winkler D, Wunsch C, Zwanzger P<\/strong>\u00a0(2021a) Therapieresistente Depression: Diagnose und Behandlung, Konsensus-Statement.\u00a0Sonderheft JATROS Neurologie & Psychiatrie<\/em>\u00a003\/2021<\/p>\n Kasper S, M\u00f6ller HJ<\/strong>\u00a0(1995) Antidepressive Psychopharmakotherapie. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) als neues Wirkprinzip.\u00a0Deutsches \u00c4rzteblatt<\/em>\u00a092:A:428-434.<\/p>\n Kasper S, Young AH, Vieta E, Goodwin G, Meyer-Lindenberg A<\/strong>\u00a0(2021b) Letter to BJPsych in response to Horowitz and Moncrieff (electronic response to Horowitz MA and Moncrieff J (2021) Are we repeating mistakes of the past? A review of the evidence for esketamine).\u00a0The British Journal of Psychiatry<\/em>\u00a0219:619\u2013620. doi: 10.1192\/bjp.2021.161<\/p>\n McIntyre RS, Alsuwaidan M, Baune BT, Berk M, Correll CU, Fagiolini A, Gorwood P, Hopwood M, Jha MK, Lam RW, Malhi GS, Mansur RB, Martinsson L, McElroy SL, McIntosh A, M\u00fcller M, Musil R, Nagy G, Otte C, Rybakowski J, Sani G, Schaffer A, Subramaniapillai M, Vieta E, Vinberg M, Young AH<\/strong>\u00a0(2023) Treatment-resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions.\u00a0World Psychiatry<\/em>\u00a022:394\u2013412. doi: 10.1002\/wps.21102<\/p>\n\n
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