{"id":1334,"date":"2015-11-17T02:23:18","date_gmt":"2015-11-17T00:23:18","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=1334"},"modified":"2015-11-17T02:23:18","modified_gmt":"2015-11-17T00:23:18","slug":"eine-methode-etabliert-sich-in-der-praxis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=1334","title":{"rendered":"Eine Methode etabliert sich in der Praxis"},"content":{"rendered":"

Nicht nur die genetische Disposition psychiatrischer Erkrankungen ist schon lange bekannt, auch f\u00fcr Unterschiede im Therapieansprechen bzw. im Auftreten von Nebenwirkungen spielen genetische Variationen eine Rolle. Einige Forschungsergebnisse werden inzwischen auch schon in die klinische Praxis umgesetzt. <\/strong><\/p>\n

Erste Hinweise f\u00fcr genetische Einfl\u00fcsse auf medikament\u00f6ses Therapieansprechen wurden bereits in den 1950er Jahren gefunden (Hughes et al., 1954; Alving et al., 1956; Kalow, 1956). Das Forschungsgebiet der Pharmakogenetik untersucht nun diesen Einfluss von Genen auf Arzneimittelwirkungen und -nebenwirkungen. Neuere Studien fanden Hinweise, dass h\u00e4ufig vorkommende genetische Varianten ca. 42 Prozent der individuellen Unterschiede im Therapieansprechen erkl\u00e4ren k\u00f6nnen (Tansey et al., 2013). <\/p>\n

Dies stellt eine gro\u00dfe Chance f\u00fcr die potenzielle Etablierung einer personalisierte medikament\u00f6se Therapie dar, da in der klinischen Praxis genetische Polymorphismen die am leichtesten zu gewinnenden biologischen Marker (einmalige Blutabnahme) sind und, so zeigen viele aktuelle pharmakogenetische Befunde, auch die vielversprechendsten (z.B. f\u00fcr antidepressives Therapieansprechen). <\/p>\n

Grunds\u00e4tzlich kann man in der pharmakogenetische Forschung, ebenso wie generell in der genetischen Forschung, zwischen Hypothesen-geleiteten Kandidatengen-Studien und hypothesenfreien Genom-weiten Ans\u00e4tzen unterscheiden. In weiterer Folge werden etablierte pharmakogenetische Kandidatengene sowie Genom-weite Befunde diskutiert, wobei die aktuelle \u00dcbersichtsarbeit keinen Anspruch auf Vollst\u00e4ndigkeit erhebt, sondern lediglich versucht, einen generellen Ein- und \u00dcberblick \u00fcber die Thematik zu geben.<\/p>\n

Kandidatengene \u2013 Antidepressiva <\/h2>\n

Kandidatengen-Studien untersuchen eine begrenzte Anzahl von zuvor ausgew\u00e4hlten Genen, welche basierend auf von molekularen, zellul\u00e4ren oder Tier-\/Menschenstudien generierten Hypothesen ausgew\u00e4hlt wurden. Im Bereich der Pharmakogenetik sind dies prinzipiell Kandidatengene im Zusammenhang mit Hypothesen betreffend der Pharmakokinetik (d.h. der Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im K\u00f6rper unterliegt, also betreffend Resorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion) und der Pharmakodynamik (der Wirkung von Arzneistoffen im Organismus). <\/p>\n

Kandidatengene der Pharmakokinetik w\u00e4ren z.B. die Cytochrom- P450-Familie und P-Glykoprotein, zu den Kandidatengenen der Pharmakodynamik z\u00e4hlt man u.a. den Serotonin-Transporter-Polymorphismus, Serotonin-Rezeptoren oder neurotrophe Faktoren wie BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor). Neben den Kandidatengenen der Pharmakokinetik und -dynamik gibt es jedoch auch noch weitere, wie z.B. Kandidatengene betreffend die HPA-Achse oder in das zirkadiane System involvierte CLOCK-Gene (Schosser und Kasper, 2009). In weiterer Folge werden einige bereits in mehreren Studien replizierte Kandidatengene diskutiert.<\/p>\n

Serotonerge Kandidatengene:<\/strong> Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind u.a. Therapie der Wahl bei Depressionen und Angsterkrankungen. Sie wurden basierend auf der Hypothese entwickelt, dass ein zentrales Defizit von Monoaminen, im Speziellen Serotonin, bei der Entstehung von Depressionen und Angsterkrankungen eine Schl\u00fcsselrolle spielt (Fabbri et al., 2013). Das Serotonintransporter-Gen (SERT, SLC6-A4) ist das in der Pharmakogenetik von (SSRI-)Antidepressiva am h\u00e4ufigsten untersuchte Gen, da dieser den Hauptangriffspunkt serotonerger Antidepressiva darstellt. <\/p>\n

In diesem Zusammenhang wurde eine 44bp (base pairs, Basenpaare) Insertion\/Deletion polymorphe Region (5-HTTLPR) sowie der „single-nucleotide polymorphism (SNP) rs25531 A\/G untersucht, da diese beiden Polymorphismen einen funktionellen Effekt auf die Transkription haben. Das 16 Wiederholungen lange (L) Allel des 5-HTTLPR hat eine im Vergleich zum 14 Wiederholungen kurzen (S) Allel eine zweifach erh\u00f6hte basale SERTExpression. In Verbindung mit dem G-Allel des rs25531-Polymorphismus verh\u00e4lt sich das L-Allel (LG) jedoch in Bezug auf die Expression des SLC6A4 wie das SAllel (Fabbri et al., 2013). <\/p>\n

In Kaukasiern wurde das L-Allel mit besserem Therapieansprechen auf SSRIs assoziiert, gegens\u00e4tzliche Befunde (d.h. vermindertes Therapieansprechen) wurden jedoch in der asiatischen Bev\u00f6lkerung gefunden (Fabbri et al., 2013; Porcelli et al., 2012). Diese Befunde untermauern die Notwendigkeit, den ethnischen Hintergrund in genetischen Studien zu ber\u00fccksichtigen. In Kaukasiern wurde das S-Allel des 5-HTTLPR auch mit SSRI-induzierten Nebenwirkungen, ausgenommen sexueller Dysfunktion, assoziiert (Fabbri et al., 2013; Hu et al., 2007; Murphy et al., 2004; Perlis et al., 2003; Popp et al., 2006; Smits et al., 2007). <\/p>\n

Weiters k\u00f6nnte das S-Allel auch einen Risikofaktor f\u00fcr Antidepressiva-induzierte Manie darstellen, wie eine Metaanalyse k\u00fcrzlich herausgefunden hat (Biernacka et al., 2012). Die Beschreibung des 5-HTTLPR als tri-allelischer Locus (LG, LA und S) reicht jedoch noch immer nicht aus, sondern die Komplexit\u00e4t wird durch weitere zehn Sequenzvarianten nochmals gesteigert, d.h., das S- und L-Allel k\u00f6nnen in vier und sechs verschiedene Allelvarianten unterteilt werden, welche unterschiedliche Verteilungen in Kaukasiern und asiatischer Bev\u00f6lkerung aufweisen (Nakamura et al., 2000). Eine weitere funktionelle Variante des Serotonintransporters ist STin2, ein 17bp langer Minisatellit (VNTR, Variable Number of Tandem Repeats), lokalisiert im Intron 2. <\/p>\n

VNTRs sind Abschnitte der DNA, die aus tandemartigen Wiederholungen einer kurzen DNA-Sequenz bestehen (im Falle von STin2 sind es neun, zehn oder zw\u00f6lf Kopien), welche die Gentranskription beeinflussen k\u00f6nnen. Insbesondere f\u00fcr die Variante mit zw\u00f6lf Kopien wurde eine erh\u00f6hte Genexpression von 5-HTTLPR nachgewiesen (Fabbri et al., 2013). Bisher konnten jedoch keine eindeutigen Assoziationen dieses Polymorphismus mit Therapieansprechen bzw. Auftreten von Nebenwirkungen bei antidepressiver Behandlung mit SSRIs gefunden werden (z.B. Huezo-Diaz et al., 2009; Kato et al., 2010; Smits et al., 2008). Weitere Studien untersuchten Serotonin-Rezeptoren, v.a. HRT1A und HTR1B, mit unterschiedlichen Befunden ( Fabbri et al., 2014; Schosser und Kasper, 2009).<\/p>\n

Weitere monoaminerge Kandidatengene:<\/strong> Entsprechend der „Monoaminhypothese“ der Depression soll ein verminderter Spiegel der Monoamine Serotonin, Noradrenalin und eventuell auch Dopamin an der Pathogenese der Depression beteiligt sein, welcher durch die antidepressive Therapie erh\u00f6ht wird (Hindmarch, 2002). Der Monoaminspiegel im ZNS h\u00e4ngt stark von der Aktivit\u00e4t der Enzyme ab, die in deren Synthese und Abbau involviert sind. Untersucht wurden in diesem Zusammenhang unter anderem die Tryptophanhydroxylase (TPH), welche den Geschwindigkeit-limitierenden Schritt der Serotonin-Biosynthese katalysiert, und die in den Abbau von Monoaminen involvierte Catechol-O-Methyltransferase (COMT). <\/p>\n

In Bezug auf COMT fokussierten die meisten Studien den funktionalen rs4680-Polymorphismus (Val108\/158Met), wobei Val\/Val-Homozygote das Dopamin viermal so schnell katabolisieren wie Met\/Met-Homozygote, was m\u00f6glicherweise Auswirkung auf die Bioverf\u00fcgbarkeit von Dopamin im frontalen Kortex und Therapieansprechen auf SSRI hat (Porcelli et al., 2011). Mehrere Studien berichteten \u00fcber besseres Therapieansprechen auf SSRI bei Tr\u00e4gern des Met-Allels, v.a. bei Met\/Met-Homozygoten (Benedetti et al., 2009 2010; Gudayol-Ferre et al., 2012, 2013; Tsai et al., 2009), wobei s\u00e4mtliche Studien an relativ kleinen Stichproben durchgef\u00fchrt wurden. <\/p>\n

Neurotrophe Faktoren:<\/strong> Die therapeutische Latenz von zwei bis drei Wochen bei der Behandlung mit Antidepressiva, die den Monoaminspiegel im synaptischen Spalt erh\u00f6hen, legt die Vermutung nahe, dass ein verminderter Monoaminspiegel in der Erkl\u00e4rung depressiver Symptome nicht ausreichend sein kann. Die Neurotrophin-Hypothese postulierte, dass eine Verminderung neurotropher Faktoren wie BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie der Depression spielt. Bei depressiven Patienten wurden in mehreren Studien verminderte Serum-BDNF-Spiegel gefunden (Karege et al., 2002; Shimizu et al., 2003; Aydemir et al., 2005), wobei diese mit dem Schweregrad der Depression korrelierten und sich mit Abklingen der Depression wieder normalisierten. <\/p>\n

\"Illustration:<\/p>\n

Eine durch Stress induzierte Hippocampus- Atrophie kann durch Antidepressiva umgekehrt werden, was von einem Anstieg in der Expression von neurotrophen Faktoren, v.a. BDNF, begleitet wird (Stein et al., 2008). Generell konnte gezeigt werden, dass Antidepressiva die Serumspiegel von BDNF erh\u00f6hen (Karege et al., 2002; Aydemir et al., 2005), wobei im Tierversuch der Zeitverlauf des BDNF-Anstiegs der therapeutischen Latenz beim Menschen entsprochen hat (Nibuya et al., 1995; De Foubert et al., 2004). Auch konnte im Tierversuch ein Anstieg von BDNF-Proteinspiegel im frontalen Kortex unter Elektrokrampftherapie (EKT) und antidepressiver Therapie nachgewiesen werden (Balu et al., 2008). Neuronale Plastizit\u00e4t ist eines der wichtigsten Merkmale des ZNS, und \u00c4nderung in der Frequenz oder St\u00e4rke der synaptischen Aktivierung kann l\u00e4ngerfristig in einem Anstieg oder einer Reduktion ihrer St\u00e4rke resultieren, was man als Langzeitpotenzierung (LTP) oder Langzeitdepression (LTD) bezeichnet (Citri und Malenka, 2008). <\/p>\n

Eine rasche Stimulierung von Synapsen \u00f6ffnet NMDA-(N-methyl- D-Aspartat)-Glutamat-Rezeptoren in der postsynaptischen Membran, was zu einem Kalziumeinstrom durch den NMDA-Kanal und zu einer Aktivierung von Signalkaskaden f\u00fchrt. In weiterer Folge kommt es zu einer Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren wie z.B. CREB (cAMP\/calcium response-element binding protein) und zu deren Aktivierung, wodurch sie eine Transkription nachgeschalteter Gene wie z.B. BDNF induzieren (Kandel, 2001; Shaywitz und Greenberg, 1999), was vermutlich die Ver\u00e4nderungen in der Struktur und\/oder Funktion der Synapsen bewirkt. <\/p>\n

\"Illustration:<\/p>\n

Die Transkription und Freisetzung von BDNF durch elektrisch aktivierte Neuronen erh\u00f6ht die LTP (Hartmann et al., 2001), einen Basismechanismus von Lernen und Ged\u00e4chtnis, wobei auch Psychotherapie als eine Spezialform der Biologie von Lernen verstanden werden kann, da Psychotherapie eine kontrollierte Form von Lernen im Rahmen einer therapeutischen Beziehung darstellt (Kandel, 1979). Eine Depletion (Entleerung) von Serotonin moduliert die Langzeitpotenzierung (LTP) negativ, woraus man schlie\u00dfen kann, dass Serotonin die Induktion von LTP erleichtert. Dadurch ist auch ein Zusammenhang zwischen der neurotrophen und der Serotoninhypothese durchaus gegeben. Besonders ein Polymorphismus im BDNF-Gen wurde untersucht, der funktionale Val66Met-Polymorphismus (rs6265), da dieser den intrazellul\u00e4ren Transport und die aktivit\u00e4tsabh\u00e4ngige Sekretion von BDNF beeinflusst. <\/p>\n

Das Met-Allel wurde mit Defiziten im episodischen Ged\u00e4chtnis und abnormer Hippocampus-Aktivierung assoziiert (Egan et al., 2003). Weiters wurde das Met-Allel in einigen Studien mit besserem Therapieansprechen auf SSRI assoziiert (Alexopoulos et al., 2010; Choi et al., 2006; McMahon et al., 2006; Uher et al., 2009), wobei auch hier Einfl\u00fcsse wie Ethnizit\u00e4t, Alter, Medikament usw. zu heterogenen Befunden f\u00fchren (Fabbri et al., 2014; Schosser und Kasper, 2009). Aber auch andere Polymorphismen im BDNF-Gen wurden mit antidepressiver Therapieresponse assoziiert (Gratac\u00f2s et al., 2008; Yoshida et al., 2007). Im Tierversuch konnte auch gezeigt werden, dass stimmungsstabilisierende Medikamente wie Lithium und Valproins\u00e4ure sowie das Antipsychotikum Quetiapin BDNF steigern k\u00f6nnen (Einat et al., 2003; Xu et al., 2002). <\/p>\n

Weiters wurde auch eine h\u00f6here Expression von BDNF gefunden, wenn eine Therapie mit dem SSRI Citalopram zus\u00e4tzlich mit EKT augmentiert wurde (Haghighi et al., 2013), wobei die antidepressive Wirkung von EKT vermutlich auf einer Modulation der serotonergen, noradrenergen und dopaminergen Neurotransmission in verschiedenen Hirnarealen beruht (Tsen et al., 2013).<\/p>\n

Cytochrom-P450-(CYP)-Superfamilie:<\/strong> Die Cytochrome sind H\u00e4mproteine mit enzymatischer Aktivit\u00e4t, die prinzipiell in allen Formen des Lebens vorkommen und einen wichtigen Beitrag bei der Verstoffwechselung wasserunl\u00f6slicher Stoffe durch Oxidation leisten, wobei sowohl k\u00f6rpereigene als auch k\u00f6rperfremde Stoffe (z.B. Arzneimittel) als Substrate fungieren k\u00f6nnen. Sie regulieren damit die Plasmaspiegel von Medikamenten. Die wichtigsten Isoformen in Bezug auf Antidepressiva sind CYP2D6 (Amitriptylin, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin), CYP2C19 (Agomelatin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin), CYP2C9 (Agomelatin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin), CYP3A4 (Amitriptylin, Citalopram, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Reboxetin, Sertralin, Trazodon) und CYP1A2 (Agomelatin, Duloxetin, Mirtazapin). <\/p>\n

Die f\u00fcr diese Isoformen kodierenden Gene sind sehr polymorph, wobei die jeweiligen Genotypen und der damit verbundene Metabolisierer- Status die Pharmakokinetik von Antidepressiva beeinflusst. F\u00fcr CYP2D6 sind anhand des Genotyps vier verschiedene Aktivit\u00e4tslevel unterscheidbar: Individuen k\u00f6nnen in langsame Metabolisierer (PM, poor metabolizer), intermedi\u00e4re Metabolisierer (IM, intermediate metabolizer), extensive Metabolisierer (EM, extensive metabolizer) und ultraschnelle Metabolisierer (UM, ultrarapid metabolizer) eingeteilt werden (Nebert und Dieter, 2000). Bei PM besteht ein erh\u00f6htes Risiko auf toxische Nebenwirkungen, w\u00e4hrend in UM Medikamente trotz ausreichender Dosierung keine therapeutische Plasmakonzentration erreichen k\u00f6nnten. <\/p>\n

Inzwischen wurden sogar Dosisempfehlungen basierend auf dem Metabolisierer-Status erarbeitet (Kirchheiner et al., 2001), obwohl es keine eindeutige Korrelation zwischen SSRI Plasmaspiegel und Therapieansprechen gibt (Porcelli et al., 2011). Es wurde inzwischen ein Labortest zur Genotypisierung von CYP2D6 und CYP2C19, die eine Hauptrolle in der oxidativen Metabolisierung von 25 Prozent der verschriebenen Medikamente spielen, entwickelt (Ampli- ChipTM, Roche Diagnostics, Basel, Schweiz). Anhand dieses Tests kann der Metabolisierer-Status mit hoher Genauigkeit vorhergesagt werden, damit auch das wahrscheinliche Risiko f\u00fcr das Auftreten von Nebenwirkungen oder die Wahrscheinlichkeit f\u00fcr Therapieansprechen. Dosierungsempfehlungen basierend auf dem jeweiligen Genotyp wurden bereits publiziert (Kirchheiner et al., 2004) und k\u00f6nnten v.a. f\u00fcr trizyklische Antidepressiva aufgrund deren schmalen therapeutischen Fensters eine Rolle spielen.<\/p>\n

P-Glycoprotein (P-gp):<\/strong> Substrate f\u00fcr P-pg, welches durch das ABCB1-Gen kodiert wird, sind u.a. SSRI (O\u00b4Brien et al., 2012). Inhibitoren von P-pg bewirken in Ratten eine um 70 bis 80 Prozent erh\u00f6hte Verteilung von Escitalopram und erh\u00f6hen dessen antidepressive Wirkung (O\u00b4Brien et al., 2014), was als ein Argument f\u00fcr eine antidepressive Augmentation bei therapieresistenter Depression interpretiert wurde. Die genetischen Befunde bez\u00fcglich Polymorphismen im ABCB1-Gen sind derzeit ebenfalls noch nicht eindeutig (Fabbri et al., 2014).<\/p>\n

Genomweite Befunde \u2013 Antidepressiva <\/h2>\n

Der Vorteil von genomweiten Assoziationsuntersuchungen (GWAS) ist sicherlich vorrangig der hypothesenfreie Ansatz, wobei GWAS durch diverse Limitationen gekennzeichnet sind: (1) gro\u00dfe Stichprobengr\u00f6\u00dfen werden ben\u00f6tigt (was v.a. f\u00fcr pharmakogenetische Studien schwierig ist), (2) die verf\u00fcgbaren Genotypisierungs-Plattformen decken das gesamte Genom nur eingeschr\u00e4nkt ab (z.B. 50 Prozent im Falle der STAR*D Studie), (3) seltene Varianten (<1% der Population) werden nicht erfasst, (4) Schwierigkeit der Balance von falsch-positiven und falsch-negativen Befunden, (5) eindeutige Messparameter von Therapieansprechen, (6) Tendenz zu hohem Plazebo-Response. <\/p>\n

Die gr\u00f6\u00dften bisher durchgef\u00fchrten pharmakogenetischen Studien sind STAR*D (Garrioc et al., 2010) und GENDEP (Uher et al., 2010), wobei in STAR*D u.a. ein in die Regulation zirkadianer Rhythmen involviertes Gen identifiziert wurde. In der GENDEP-Studie waren die deutlichsten Assoziationen zwar in zwei intergenetischen Regionen, doch in beiden Regionen wurden Copy-Number-Variationen (CNVs) identifiziert.<\/p>\n

Kandidatengene \u2013 Antipsychotika <\/h2>\n

Wie auch bei Antidepressiva verwendeten die meisten bisher durchgef\u00fchrten pharmakogenetischen Studien von Antipsychotika den Kandidatengen-Ansatz, wobei die untersuchten Kandidatengene sehr \u00e4hnlich sind. Pharmakogenetische Studien von Antipsychotika zeigten die robustesten Befunde in Bezug auf Polymorphismen des Cytochrom- P450-Systems, des dopaminergen und serotonergen Systems und Assoziationen mit Therapieansprechen, Dosierung und Nebenwirkungen wie Antipsychotika-induzierter Gewichtszunahme und tardive Dyskinesien (Sp\u00e4tdyskinesien).<\/p>\n

Cytochrom-P450-(CYP)-Superfamilie:<\/strong> \u00c4hnlich wie Antidepressiva wird auch der Gro\u00dfteil der Antipsychotika \u00fcber Cytochrome metabolisiert, vorrangig \u00fcber CYP1A2 (Clozapin, Olanzapin), CYP2D6 (Aripiprazol, Flupentixol, Haloperidol, Levomepromazin, Melperon, Olanzapin), und CYP3A4 (Aripiprazol, Clozapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon). Die f\u00fcr die CYP-Enzyme kodierenden Gene sind hoch polymorph, allein in CYP2D6 sind mehr als 80 genetische Variationen bekannt (Bertilsson et al., 2002). <\/p>\n

Die Verteilung der Genotypen unterscheidet sich bei unterschiedlichen Ethnizit\u00e4ten, z.B. sind ein bis zwei Prozent der Europ\u00e4er UM und f\u00fcnf bis zehn Prozent PM, hingegen sind nur ein bis zwei Prozent der Asiaten PM, bzw. sind 30 bis 40 Prozent der Nordafrikaner UM und nur ein Prozent PM (Vetti et al., 2010). Wie oben beschrieben beeinflusst der Metabolisierer-Status die erforderliche Dosierung eines Medikamentes, was nat\u00fcrlich auch f\u00fcr Antipsychotika gilt (Brandl et al., 2014). F\u00fcr Antipsychotika ebenfalls g\u00fcltig ist, dass die Plasmaspiegel h\u00e4ufig nicht mit Therapieansprechen korrelieren. <\/p>\n

Mehr Hinweise als Assoziationen mit Therapieansprechen gibt es in Bezug auf einen Einfluss von CYP-Polymorphismen auf das Auftreten von Nebenwirkungen wie z.B. Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme (Ellingrod et al., 2002; Laika et al., 2010; Lane et al., 2006) oder v.a. motorische Nebenwirkungen wie tardive Dyskinesien (Fleeman et al., 2010; M\u00fcller et al., 2004; Zhang et al., 2011). Insgesamt d\u00fcrften also CYP-Polymorphismen bei Antipsychotika- Therapie einen gr\u00f6\u00dferen Einfluss auf Plasmaspiegel und Nebenwirkungen als auf Therapieansprechen haben.<\/p>\n

Dopaminsystem:<\/strong> Nachdem alle Antipsychotika Dopamin- D2-Rezeptoren (DRD2) blockieren, wurden v.a. Polymorphismen im DRD2-Gen intensiv untersucht, z.B. der -141C ins\/del-Polymorphismus (Zhang et al., 2010), mit sehr unterschiedlichen Befunden (Brandl et al., 2014). Im DRD3-Gen wurde u.a. ein Ser9Gly-Polymorphismus untersucht, wobei die Gly9-Variante die D3-Rezeptordichte ver\u00e4ndert (Zhang und Malhotra 2013). Auch bez\u00fcglich DRD3 sind die Befunde noch sehr unterschiedlich, was sicherlich zum Teil durch die relativ kleinen Stichproben in Kombination mit unterschiedlichem Studiendesign (inklusive unterschiedlicher antipsychotischer Medikation) begr\u00fcndet ist.<\/p>\n

Serotoninsystem:<\/strong> Antipsychotika der zweiten Generation wirken auch st\u00e4rker auf Serotonin-Rezeptoren, was das serotonerge Transmittersystem ebenfalls interessant f\u00fcr Kandidatengen-Studien in diesem Zusammenhang macht. Im Serotonin-Rezeptor-2A-Gen wurden z.B. vorrangig der funktionale -1438A\/G SNP in der Promoterregion und der damit im starken Kopplungsungleichgewicht stehende SNP 102T\/C untersucht, wobei Ersterer die Promoteraktivit\u00e4t beeinflusst (Parsons et al., 2004). Bez\u00fcglich Serotonintransporter-Polymorphismus (5-HTTLPR) wurde relativ durchgehend eine Assoziation des kurzen (S) Allels mit schlechterem Therapieansprechen auf Antipsychotika gefunden (Arranz et al., 2000; Dolzan et al., 2008; Vazquez-Bourgon et al., 2010).<\/p>\n

Genomweite Befunde \u2013 Antipsychotika <\/h2>\n

Auch bez\u00fcglich Antipsychotika wurden in den letzten Jahren einige GWAS durchgef\u00fchrt, wobei diese Studien durch \u00e4hnliche Limitationen wie oben beschrieben gekennzeichnet sind. Die CATIE-Studie (Lieberman et al., 2005) fand z.B. eine Assoziation mit einem intergenetischen SNP am Chromosom 4p15 und Therapieansprechen auf Antipsychotika, weitere Studien mit interessanten Befunden folgten, wobei auch hier noch Replikationen erforderlich sind (Brandl et al., 2014).<\/p>\n

Spezielle AP-induzierte Nebenwirkungen <\/h2>\n

Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme: Etwa 30 Prozent der mit Antipsychotika der zweiten Generation behandelten Patienten entwickeln eine Gewichtszunahme, wobei die st\u00e4rkste Gewichtszunahme durch Olanzapin und Clozapin berichtet wird. Diverse Studien untersuchten in diesem Zusammenhang Kandidatengene wie HTR2C oder Leptin (wichtige Rolle im Energiehaushalt), bzw. wurden auch GWAS durchgef\u00fchrt. Die genetischen Befunde in Bezug auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme sind jedoch noch nicht f\u00fcr die klinische Praxis anwendbar (Brandl et al., 2014). <\/p>\n

Antipsychotika-induzierte Agranulozytose:<\/strong> Agranulozytose ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung von Therapie mit Antipsychotika, im Falle von Clozapin (der effektivsten Medikation bei Therapie-resistenter Schizophrenie) betr\u00e4gt die Inzidenz dieser schwerwiegenden Nebenwirkung zwei Prozent. Ein erster Schritt in Richtung klinischer Anwendung genetischer Befunde wurde in diesem Zusammenhang mit dem seit 2007 kommerziell erwerbbaren Test-Kit „PGxPredict:CLOZAPINE“ (Clinical Data, Inc, New Haven, CT) gemacht, welcher Hochrisikopatienten mit einer Spezifit\u00e4t (d.h. die Richtig-Negativ- Rate) von 98,4 Prozent identifizieren kann, wobei die Sensitivit\u00e4t (d.h. die Richtig-Positive-Rate oder Trefferquote) jedoch nur 21,5 Prozent betr\u00e4gt.<\/p>\n

Antipsychotika-induzierte tardive Dyskinesien und EPS:<\/strong> Nachdem tardive Dyskinesie und extrapyramidalmotorische Symtpome (EPS) v.a. durch den Einfluss von Antipsychotika auf das Dopaminsystem entstehen, wurden \u2013 wenig \u00fcberraschend \u2013 v.a. Assoziationen mit dopaminergen Genen gefunden, wobei es auch hier noch keine endg\u00fcltigen Befunde gibt (Brandl et al., 2014).<\/p>\n

Personalisierte Psychopharmakologie <\/h2>\n

Die Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen mittels Psychopharmaka ist noch immer durch eine sogenannte „Versuch und Irrtum“-Verordnungspraxis gekennzeichnet, was in deutlichen interindividuellen Unterschieden im Therapieansprechen auf Psychopharmaka sowie im Auftreten von Nebenwirkungen begr\u00fcndet ist (Mrazek, 2010). Personalisierte Verschreibung kann als personalisierte Dosierung und\/oder Medikamentenauswahl verstanden werden und sollte genetische und Umweltfaktoren (z.B. Ko-Medikation, Rauchen, Ern\u00e4hrung, Getr\u00e4nke) sowie pers\u00f6nliche Variablen (z.B. Alter, Geschlecht, Ethnizit\u00e4t, Erkrankung) beinhalten (Crettol et al., 2014). <\/p>\n

Die sich rasch entwickelnden Technologien und daraus resultierenden niedrigeren Kosten f\u00fcr genetische Analysen (<1.000 Dollar f\u00fcr Sequenzierung des gesamten Genoms, <100 Dollar f\u00fcr ca. 500.000 SNPs) haben das Kosten- Nutzen-Verh\u00e4ltnis bereits reduziert und werden dies weiter tun. Um klinisch aussagekr\u00e4ftig zu sein, muss jedoch auch die Pharmakogenomik (d.h. die genomweite Anwendung der Pharmakogenetik, inklusive epigenetische Faktoren) mit einbezogen werden (Abbildung 1 und 2).<\/p>\n

Schlussfolgerung <\/h2>\n

Das Forschungsgebiet der Pharmakogenetik konnte schon viele Assoziationen genetischer Polymorphismen mit Therapieansprechen und\/oder Auftreten von Nebenwirkungen identifizieren und auch replizieren, einige dieser Forschungsergebnisse werden inzwischen auch schon in die klinische Praxis umgesetzt. Zwar spielen neben genetischen Faktoren auch noch weitere Einfl\u00fcsse wie z.B. Epigenetik eine Rolle, eine personalisierte Psychopharmakologie wird jedoch mit sich weiter entwickelnden Technologien in den n\u00e4chsten Jahren langsam in greifbare N\u00e4he r\u00fccken.<\/p>\n

\"Foto:<\/p>\n

Priv.-Doz. Dr. PhD Alexandra Schosser<\/em><\/strong>
\n Zentrum f\u00fcr Seelische Gesundheit LEOpoldau, BBRZMed, Wien und Klinische Abteilung f\u00fcr Biologische Psychiatrie, Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Universit\u00e4t Wien E-Mail: alexandra.schosser@bbrz.at <\/em><\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

Literatur bei der Autorin<\/em><\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Nicht nur die genetische Disposition psychiatrischer Erkrankungen ist schon lange bekannt, auch f\u00fcr Unterschiede im Therapieansprechen bzw. im Auftreten von Nebenwirkungen spielen genetische Variationen eine Rolle. Einige Forschungsergebnisse werden inzwischen auch schon in die klinische Praxis umgesetzt. Ein Beitrag von Priv.-Doz. Dr. PhD Alexandra Schosser (CC neuropsy 4\/15).<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":1335,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[100,13],"tags":[105,33],"class_list":["post-1334","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-100","category-neuropsy","tag-genetik","tag-psychiatrie"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1334","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=1334"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1334\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=1334"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=1334"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=1334"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}