{"id":1646,"date":"2016-05-25T17:20:12","date_gmt":"2016-05-25T15:20:12","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=1646"},"modified":"2016-05-25T17:20:12","modified_gmt":"2016-05-25T15:20:12","slug":"die-bedeutung-der-immunmodulation","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=1646","title":{"rendered":"Die Bedeutung der Immunmodulation"},"content":{"rendered":"

Lange Zeit wurde das zentrale Nervensystem als ein immunprivilegiertes Organ angesehen, das vom Immunsystem durch die Blut-Hirn-Schranke getrennt ist und sich daher einer effizienten immunologischen Kontrolle entzieht. Neue Erkenntnisse aus der Neuroimmunologie belegen jedoch, dass dies nicht der Fall ist. Gehirn und R\u00fcckenmark werden kontinuierlich durch unser Abwehrsystem \u00fcberwacht, und immunologische Mechanismen k\u00f6nnen zu neurologischen oder psychiatrischen Autoimmunerkrankungen f\u00fchren, funktionelle St\u00f6rungen ausl\u00f6sen oder degenerative Prozesse im Nervensystem verst\u00e4rken. Neben diesen sch\u00e4digenden Mechanismen spielt das Immunsystem auch eine Rolle im Abbau fehlgefalteter Eiwei\u00dfmolek\u00fcle im Gehirn. Es ist zu erwarten, dass die Modulation dieser immunologischen Mechanismen in Zukunft auch in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen genutzt werden kann. <\/strong><\/p>\n

Das immunologische Abwehrsystem dient der Erkennung und Elimination infekti\u00f6ser Erreger. Dies wird durch die zwei Arme des Immunsystems, die angeborene Abwehr (Innate Immunity) und die erworbene Abwehr (Adaptive Immunity) erzielt. Die angeborene Abwehr stellt die erste Verteidigungslinie dar, die auf einer breiten Erkennung von k\u00f6rperfremden Molek\u00fclen beruht, durch Makrophagen, Natural-Killer-Zellen und Granulozyten-vermittelt und durch l\u00f6sliche Botenstoffe des Immunsystems, wie zum Beispiel Interleukin 1, Interleukin 6, Tumornekrosefaktor \u03b1 und Komplement gesteuert wird. <\/p>\n

Sie ist sehr effizient in der Erkennung und Elimination von Keimen, die Erkennung ist jedoch nicht sehr spezifisch und kann auch zur Sch\u00e4digung k\u00f6rpereigener Zellen und Molek\u00fcle f\u00fchren. Im Gegensatz dazu erkennt die erworbene Immunit\u00e4t infekti\u00f6se Erreger sehr spezifisch und f\u00fchrt zu einer wesentlich selektiveren Zerst\u00f6rung der eingedrungenen Keime. Die erworbene Immunit\u00e4t wird durch T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und Antik\u00f6rper vermittelt. Das Nervensystem ist vom Immunsystem durch die Blut-Hirn-Schranke getrennt, die den freien Austausch von Leukozyten, Antik\u00f6rpern und Botenstoffen des Immunsystems, den sogenannten Zytokinen, behindert. <\/p>\n

Aus diesem Grund wurde das Gehirn und R\u00fcckenmark f\u00fcr lange Zeit als immunprivilegiertes Organ angesehen, das sich der Kontrolle des Abwehrsystems entzieht. Heute wei\u00df man allerdings, dass die Blut-Hirn-Schranke von aktivierten Immunzellen \u00fcberwunden werden kann, dass auch Antik\u00f6rper in geringem Ausma\u00df in das Nervensystem gelangen k\u00f6nnen, dass es spezifische Transportmechanismen f\u00fcr Zytokine in das Nervensystem gibt und dass auch eine Verbindung zwischen dem Nervensystem und Lymphgef\u00e4\u00dfen besteht. Diese Erkenntnisse lieferten die Basis f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis der sehr effizienten Immun\u00fcberwachung des Nervensystems und erkl\u00e4ren auch, warum Fehlreaktionen des Immunsystems, zum Beispiel im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, das Nervensystem sch\u00e4digen k\u00f6nnen. <\/p>\n

Immunologische Vorg\u00e4nge in der Pathogenese der Depression <\/h2>\n

Systemische Immunreaktionen, wie sie zum Beispiel im Rahmen akuter und chronischer Infekte auftreten, k\u00f6nnen zu neuropsychiatrischen Symptomen f\u00fchren, die \u00c4hnlichkeiten mit denen depressiver Patienten aufweisen. Die zugrunde liegenden Mechanismen wurden in den letzten Jahren in experimentellen Modellen zumindest zum Teil gekl\u00e4rt, und es konnte gezeigt werden, dass vor allem die Mechanismen der angeborenen Immunit\u00e4t eine Rolle spielen. Die Invasion von Bakterien oder Viren in den K\u00f6rper bewirkt eine massive Aktivierung der Makrophagen, die mit einer Freisetzung proinflammatorischer Zytokine einhergeht. <\/p>\n

\"syndrome\"<\/p>\n

Die Zytokine gelangen \u00fcber die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem und aktivieren Mikrogliazellen, die wiederum Zytokine und auch zytotoxische Mediatoren produzieren. Besonders wichtig in diesem Prozess sind Produkte des Tryptophanstoffwechsels, wie Kynurenin, Kynurenins\u00e4ure und Quinolins\u00e4ure, die sowohl agonistische wie auch antagonistische Wirkung auf NMDA-Rezeptoren aufweisen. Interessanterweise erfolgt die Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems nicht nur durch Infektionen, sondern kann auch durch Stress (einschlie\u00dflich psychosozialem Stress) ausgel\u00f6st werden. <\/p>\n

Auf der Basis dieser Erkenntnisse lag es nahe, m\u00f6gliche Ver\u00e4nderungen proinflammatorischer Zytokine bei Patienten mit Depression zu untersuchen. Erh\u00f6hte Serumund Plasmaspiegel dieser Zytokine (C-reaktives Protein, Interleukin 1\u03b2, Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor \u03b1) wurden nachgewiesen, und diese Befunde wurden in gro\u00dfen Metaanalysen best\u00e4tigt. Als diagnostische Marker f\u00fcr Einzelpatienten erscheinen sie jedoch aufgrund der gro\u00dfen Streubreite innerhalb der Patientenpopulationen ungeeignet. Sie k\u00f6nnten sich jedoch als prognostische Marker f\u00fcr das Ansprechen auf eine Therapie mit Serotonin- Wiederaufnahmehemmern oder zur Differenzierung von Subtypen der Depression als n\u00fctzlich erweisen. <\/p>\n

Wenn neuroimmunologische Mechanismen in der Pathogenese der Depression eine Rolle spielen, stellt sich die Frage der Wirksamkeit immunmodulierender Therapien. Verschiedene Therapieans\u00e4tze wurden bislang getestet, die unter anderen die Behandlung mit nicht steroidalen Antirheumatika, mit Tumornekrosefaktor \u03b1 blockierenden Substanzen, mit Vitamin D oder Omega-3-Fetts\u00e4uren umfassen. Diese Therapieversuche brachten bislang keine \u00fcberzeugenden positiven Ergebnisse. Es sollte jedoch bedacht werden, dass die oben angef\u00fchrten Substanzen auch bei klassischen neuroimmunologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel der multiplen Sklerose, unwirksam sind. <\/p>\n

Etwas erfolgversprechender erscheint die Therapie mit Minozyklin, das die Mikrogliaaktivierung im zentralen Nervensystem vermindert und m\u00e4\u00dfige Verbesserungen bei Multiple-Sklerose-Patienten gezeigt hat. Kontrollierte klinische Studien zur Minozyklin-Therapie bei Patienten mit Depression werden gegenw\u00e4rtig durchgef\u00fchrt. Zusammenfassend belegen die bislang vorliegenden Daten, dass Mechanismen der angeborenen Abwehr in der Pathogenese der Depression eine Rolle spielen und zu einer Verst\u00e4rkung und Modulation der Symptomatik f\u00fchren k\u00f6nnen. <\/p>\n

Autoantik\u00f6rper-vermittelte neuropsychiatrische Erkrankungen <\/h2>\n

Nur sehr geringe Mengen von Immunglobulinen gelangen durch die intakte Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem. Dies verhindert im allgemeinen Autoantik\u00f6rper- vermittelte entz\u00fcndliche Erkrankungen des Gehirns oder R\u00fcckenmarks. K\u00fcrzlich wurde jedoch eine neue Klasse von Autoantik\u00f6rpern entdeckt, die gegen Rezeptoren von Neurotransmittern oder gegen Ionenkan\u00e4le gerichtet sind. Solche Antik\u00f6rper sind bereits in sehr niedrigen Konzentrationen im Nervensystem pathogen, da sie nicht zur immunologischen Zerst\u00f6rung der Zellen f\u00fchren, sondern an Rezeptoren binden, die sie funktionell blockieren. <\/p>\n

Neue Nachweisverfahren f\u00fcr solche Antik\u00f6rper wurden in den letzten Jahren entwickelt, und dies f\u00fchrte zur Entdeckung einer gro\u00dfen Zahl neuer Erkrankungen. Die Antik\u00f6rper k\u00f6nnen gegen viele verschiedene Rezeptoren oder Ionenkan\u00e4le gerichtet sein und damit ein sehr breites Spektrum neurologischer oder psychiatrischer Krankheitsbilder ausl\u00f6sen. Am h\u00e4ufigsten sind sie mit Epilepsie, limbischer Enzephalitis, kognitiven St\u00f6rungen oder psychotischen Bildern assoziiert. Viele dieser Erkrankungen wurden erst in den letzten Jahren erkannt, und es ist zu erwarten, dass ihre Zahl in den n\u00e4chsten Jahren weiter zunimmt. Die Erkrankungen sind selten und k\u00f6nnen im Rahmen paraneoplastischer Syndrome oder spontan auftreten. <\/p>\n

Die Pr\u00e4senz der Autoantik\u00f6rper im Serum der Patienten ist spezifisch f\u00fcr die jeweilige Erkrankung, und die Sensitivit\u00e4t der diagnostischen Antik\u00f6rperbestimmung ist sehr hoch, wenn die Untersuchung in spezialisierten Labors durchgef\u00fchrt wird. Die Behandlung erfolgt durch Plasmaaustausch und Kortikosteroide, gefolgt von einer immunsuppressiven Therapie. Einen besonderen Stellenwert in der Psychiatrie hat die NMDA-Rezeptor-Antik\u00f6rper-vermittelte Enzephalopathie. Im klassischen Krankheitsverlauf beginnt die Erkrankung mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Denkund Ged\u00e4chtnisst\u00f6rungen. Erst in sp\u00e4teren Stadien der Erkrankung finden sich zus\u00e4tzlich epileptische Anf\u00e4lle, Dyskinesien und Dystonien. Einige Patienten entwickeln ausschlie\u00dflich psychiatrische Symptome. <\/p>\n

Es stellt sich daher die Frage, ob mithilfe der Antik\u00f6rperbestimmung eine Subgruppe von Patienten mit Schizophrenie identifiziert werden kann, die dann mittels immunmodulierender Ma\u00dfnahmen behandelt werden kann. In ersten Querschnittsstudien bei Patienten mit Schizophrenie wurden NMDA-Rezeptor-Antik\u00f6rper in niedrigen Titern in zehn Prozent der Studienpopulation gefunden. Eine \u00e4hnliche Inzidenz fand sich jedoch auch in Kontrollen. Die vorliegenden Daten werden gegenw\u00e4rtig kontrovers diskutiert. <\/p>\n

Die technische Durchf\u00fchrung und Interpretation der Resultate dieser Antik\u00f6rpertests sind nicht trivial, und es ist fraglich, ob grenzwertig niedrige Titer als positiv zu bewerten sind. Andererseits k\u00f6nnten solche Antik\u00f6rper auch in niedrigen Titern eine pathogenetische Rolle spielen, vor allem bei Patienten mit gest\u00f6rter Blut-Hirn-Schranken- Funktion. Die Frage der Rolle von pathogenen Autoantik\u00f6rpern in der Neurologie und Psychiatrie ist gegenw\u00e4rtig ein aktuelles Forschungsthema. Durch diese Antik\u00f6rper wurden zahlreiche (jedoch seltene) neue Erkrankungen entdeckt, die einer kausalen Behandlung zugef\u00fchrt werden k\u00f6nnen. <\/p>\n

Kann man Neurodegeneration durch Immunmodulation aufhalten? <\/h2>\n

Perspektiven der Alzheimer-Impfung:<\/strong> Eine wichtige Entdeckung der letzten Jahre war die Beobachtung, dass die aktive Impfung mit dem Alzheimer-A\u03b2-Peptid die Ablagerung von A\u03b2-Amyloid in Gehirn von M\u00e4usen verhindern und bereits vorhandenes A\u03b2-Amyloid aufl\u00f6sen kann. Durch die Impfung werden Antik\u00f6rper induziert, die im Gehirn an das abgelagerte A\u03b2-Peptid binden und einem Abbau in Makrophagen zuf\u00fchren. Die darauf folgenden klinischen Therapiestudien ergaben jedoch erhebliche R\u00fcckschl\u00e4ge. Bei einigen der geimpften Patienten wurde als Nebenwirkung eine akute entz\u00fcndliche Erkrankung des zentralen Nervensystems beobachtet, die offensichtlich durch eine im Rahmen der Impfung indizierten Autoimmunreaktion ausgel\u00f6st wurde. <\/p>\n

Diese Komplikation konnte durch eine \u00c4nderung der Impfstrategie verhindert werden. Die Therapie hatte jedoch keinen Einfluss auf die weitere Demenzentwicklung, obwohl neuropathologische Studien an Patienten, die nach der Therapie an ihrer Erkrankung verstorben waren, gezeigt haben, dass die A\u03b2- Amyloid-Ablagerungen aus dem Gehirn verschwunden waren. Eine \u00e4hnliche Verminderung der Amyloid-Ablagerung im Gehirn wurde auch durch intraven\u00f6se Therapie mit A\u03b2-Antik\u00f6rpern erzielt. Die Ergebnisse zeigen klar, dass durch Antik\u00f6rper vermittelte Immunreaktionen die Ablagerung von fehlgefaltetem A\u03b2-Peptid im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verhindert wird und bereits vorhandene Ablagerungen aufgel\u00f6st werden k\u00f6nnen. <\/p>\n

In Patienten mit klinisch manifester Alzheimer-Erkrankung kommt jedoch die Entfernung von A\u03b2-Ablagerungen im Gehirn zu sp\u00e4t, da sie bereits Jahre bis Jahrzehnte vor dem Auftreten einer klinisch manifesten Demenz auftritt und offensichtlich eine Schadenskaskade ausl\u00f6st, die im sp\u00e4teren Verlauf der Erkrankung nicht mehr aufgehalten werden kann. Man k\u00f6nnte jedoch mit dieser Therapie in einem fr\u00fcheren Stadium beginnen, da bei Patienten mit milden kognitiven Ausf\u00e4llen, in denen man bereits A\u03b2-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn nachweisen kann, eine verl\u00e4ssliche Prognose der Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung m\u00f6glich ist. Ob eine gegen A\u03b2-Peptid gerichtete Immuntherapie bei solchen Patienten wirksamer ist als bei Patienten mit klinisch manifester Erkrankung, wird gegenw\u00e4rtig in kontrollierten Studien untersucht. <\/p>\n

Die bisherigen Ergebnisse zur Immuntherapie der Alzheimer- Erkrankung haben dar\u00fcber hinaus interessante Perspektiven er\u00f6ffnet. In experimentellen Folgestudien zeigte sich, dass \u00e4hnliche Immuntherapien auch zur Elimination anderer fehlgefalteter Eiwei\u00dfmolek\u00fcle, wie zum Beispiel Tau-Protein oder \u03b1-Synuclein, aus dem zentralen Nervensystem f\u00fchren. Die Ablagerung dieser Proteine ist viel besser mit dem klinischen Beginn der Demenzentwicklung assoziiert als die Ablagerung von A\u03b2-Amyloid. Ob solche Immuntherapien bei Patienten erfolgreich sind, muss in zuk\u00fcnftigen klinischen Studien gekl\u00e4rt werden. <\/p>\n

Entz\u00fcndungshemmende Therapien bei neurodegenerativen Erkrankungen?<\/strong> Neurodegeneration, wie sie zum Beispiel bei M. Alzheimer oder M. Parkinson auftritt, f\u00fchrt zur Aktivierung von Mikrogliazellen im Gehirn, und die Aktivierung wird durch systemische Immunstimulation im Rahmen infekti\u00f6ser Erkrankungen verst\u00e4rkt. In experimentellen Arbeiten am Modell der Prionerkrankungen zeigte sich, dass Therapien, die diese Aktivierung blockieren, die Progression der Neurodegeneration verringern und damit die Lebenserwartung der Tiere verl\u00e4ngern. Verschiedene klinische Beobachtungen sprechen daf\u00fcr, dass \u00e4hnliche Mechanismen auch bei neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen eine Rolle spielen. <\/p>\n

Patienten mit Alzheimer-Erkrankung zeigen eine raschere Progression der Erkrankung, wenn gleichzeitig chronische periphere Infektionskrankheiten auftreten. Dar\u00fcber hinaus zeigen neuropathologische Analysen, dass \u00e4hnliche immunologische Mechanismen, die f\u00fcr die Progression der Erkrankung bei Patienten mit multipler Sklerose auftreten, auch in abgeschw\u00e4chter Form bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen nachweisbar sind. Dies umfasst vor allem die Mikrogliaaktivierung, die oxidative Sch\u00e4digung des Nervengewebes und St\u00f6rungen in der Funktion von Mitochondrien. <\/p>\n

Bisherige Versuche einer Therapie der Alzheimer- Erkrankung mit antientz\u00fcndlichen Therapien waren jedoch nicht erfolgreich. Die verwendeten Therapeutika zeigten jedoch auch keinen signifikanten Effekt im progredienten Stadium der multiplen Sklerose. Die Therapie des chronisch progredienten Stadiums steht gegenw\u00e4rtig im Zentrum der klinischen Multiple-Sklerose-Forschung, und eine Reihe neuer potenzielle Therapeutika werden in klinischen Studien getestet. <\/p>\n

In experimentellen Modellen erwiesen sich Therapeutika als wirksam, die Mikrogliaaktivierung blockieren (Fumarate, Laquininmod), die den oxidative Gewebeschaden reduzieren (Fumarate), die die Auswirkungen der Funktionsst\u00f6rung der Mitochondrien vermindern (hochdosiertes Biotin) oder die Degeneration von Nervenzellen und Axonen verlangsamen (Na+- und Ca++-Kanal Blocker). Wenn experimentelle Ergebnisse in klinischen Studien bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose best\u00e4tigt werden, besteht eine Chance, dass sie auch in neurodegenerativen Erkrankungen positive Effekte erzielen. <\/p>\n

Fazit <\/h2>\n

Neuroimmunologische Forschung war in den letzten Jahren erfolgreich, die Grundlagen der Immun\u00fcberwachung des Nervensystems zu kl\u00e4ren und immunologische Mechanismen, die zur funktionellen und strukturellen Sch\u00e4digung des Gehirns und R\u00fcckenmarks f\u00fchren, zu identifizieren. Erste Ans\u00e4tze zeigen die klinische Relevanz dieser Befunde. Es ist zu hoffen, dass eine Fokussierung auf klinisch translationale Forschung in diesem Gebiet in n\u00e4herer Zukunft wesentlich zur Diagnostik und Therapie neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen wird. <\/p>\n

Quellen: Cattaneo et al.: Inflammation and neuronal plasticity: a link between childhood trauma and depression pathogenesis; Front Cell Neurosci 2015; doi 10.3389\/fncel. 2015.00040; Gold et al.: Clinical and biochemical manifestations of depression: Relation to the neurobiology of stress; Neural Plasticity 2015; Article ID 581976; Kayser und Dalmau: Anti-NMDA receptor encephalitis, autoimmunity and psychosis; Schizophr Res 2014; doi: 10.1016\/j.schres.2014.10.007; Mahad, Trapp und Lassmann: Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis; Lancet Neurology 2015; 14:183\u201393; Sankowski , Mader und Valdes-Ferrer: Systemic inflammation and the brain: novel roles of genetic, molecular and environmental cues as drivers of neurodegeneration; Front Cell Neurosci 2015; doi 10.3389\/fncel. <\/em>2015.00028 <\/em><\/p>\n

\"Foto:<\/p>\n

Univ.-Prof. Dr. Hans Lassmann<\/em><\/strong>
\n <\/em>Abteilung f\u00fcr Neuroimmunologie, Zentrum f\u00fcr Hirnforschung, Medizinische Universit\u00e4t Wien
\n E-Mail: hans.lassmann@meduniwien.ac.at<\/em><\/p>\n

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Immunologische Mechanismen k\u00f6nnen zu neurologischen oder psychiatrischen Autoimmunerkrankungen f\u00fchren, funktionelle St\u00f6rungen ausl\u00f6sen oder degenerative Prozesse im Nervensystem verst\u00e4rken. Neben diesen sch\u00e4digenden Mechanismen spielt das Immunsystem auch eine Rolle im Abbau fehlgefalteter Eiwei\u00dfmolek\u00fcle im Gehirn. Es ist zu erwarten, dass die Modulation dieser immunologischen Mechanismen in Zukunft auch in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen genutzt werden kann. Ein Beitrag von Univ.-Prof. Dr. Hans Lassmann (CliniCum neuropsy 1\/16) <\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":1648,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[127],"tags":[38,128,27,129],"class_list":["post-1646","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-127","tag-depression","tag-immunsystem","tag-multiple-sklerose","tag-neurodegeneration"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1646","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=1646"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1646\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=1646"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=1646"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=1646"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}