{"id":1894,"date":"2016-11-21T05:07:39","date_gmt":"2016-11-21T03:07:39","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=1894"},"modified":"2016-11-21T05:07:39","modified_gmt":"2016-11-21T03:07:39","slug":"morbus-pompe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=1894","title":{"rendered":"Morbus Pompe"},"content":{"rendered":"

Die seltene, aber behandelbare heredit\u00e4re Stoffwechselerkrankung Morbus (M.) Pompe weist einen sehr variablen Erkrankungsbeginn auf, der zwischen Neugeborenen- und sp\u00e4tem Erwachsenenalter liegen kann. Der M. Pompe f\u00e4llt in die Gruppe der metabolischen Myopathien, hier unter die Glykogenosen und ist auch als Glykogenose Typ II oder „saurer Maltasemangel“ bekannt.\u00a0 <\/strong><\/p>\n

Durch Fehlen oder einen Mangel des Enzyms saure \u03b1-Glukosidase (GAA) kann Glykogen in Lysosomen nicht abgebaut werden und es kommt zu einer Akkumulation von Glykogen mit konsekutiver Zellsch\u00e4digung. Dies betrifft vorwiegend die Herz- und Skelettmuskulatur. Eine vermehrte Glykogenspeicherung kann aber auch in anderen Organen wie Leber, Niere, Motoneuronen und der glatten Muskulatur nachgewiesen werden. Die klinischen Symptome werden allerdings haupts\u00e4chlich durch Sch\u00e4den an Herz- und Skelettmuskulatur verursacht. <\/p>\n

Erkrankungsbeginn und Schweregrad des M. Pompe h\u00e4ngen vor allem von der enzymatischen Restaktivit\u00e4t ab. Es wird der early-onset M. Pompe mit Beginn im S\u00e4uglingsalter („infantiler Pompe“) vom late-onset M. Pompe unterschieden, der im Kindes-, Jugend- bzw. meistens im Erwachsenenalter beginnt („kindlicher“, „juveniler“ und „adulter Pompe“). Erstbeschrieben wurde die Erkrankung im Jahr 1932 von dem niederl\u00e4ndischen Pathologen Johannes Cassianus Pompe an einem sieben Monate alten S\u00e4ugling, w\u00e4hrend der sp\u00e4t beginnende M. Pompe erst in den 60er Jahren beschrieben wurde. Der Mangel an lysosomaler GAA als Ursache des M. Pompe wurde 1963 vom belgischen Biochemiker Henri-Gery Hers erkannt.<\/p>\n

Epidemiologie <\/strong><\/p>\n

Die Daten zur H\u00e4ufigkeit des M. Pompe sind teilweise sehr widerspr\u00fcchlich und zeigen geografische Variationen. Es wird von einer globalen Inzidenz von ca. 1\/40.000 Lebendgeburten ausgegangen, diese Angaben schwanken aber je nach Region bzw. Population zwischen 1\/14.000 und 1\/300.000.\u00a0 So wurde in \u00d6sterreich im Jahr 2010 ein Screening f\u00fcr lysosomale Speichererkrankungen bei 34.736 Neugeborenen durchgef\u00fchrt, und es wurden vier Neugeborene mit genetisch gesichertem M. Pompe identifiziert, was einer Inzidenz von 1:8.684 entspricht (Mechtler et al., 2012). <\/p>\n

Diese Daten d\u00fcrften allerdings nicht repr\u00e4sentativ sein, da im darauffolgenden Jahr keine Patienten mittels desselben Screenings identifiziert wurden. H\u00f6here Inzidenzen wurden allgemein bei Afroamerikanern, Nordeurop\u00e4ern niederl\u00e4ndischer Herkunft und S\u00fcdostasiaten beschrieben. Die Geburtspr\u00e4valenz des late-onset M. Pompe ist h\u00e4ufiger (ca. zwei- bis dreifach) als die des infantilen M. Pompe. Die Pr\u00e4valenz des M. Pompe in Europa wird mit 1\/283.000 angegeben (Schoser, 2016). In \u00d6sterreich leben derzeit 20 Patienten, f\u00fcnf davon mit early-onset M. Pompe.<\/p>\n

Pathophysiologie <\/strong><\/p>\n

Durch Fehlen oder einen Mangel der sauren \u03b1-Glukosidase kommt es zu einer Akkumulation von Glykogen in Lysosomen. Wird die lysosomale Kapazit\u00e4t \u00fcberschritten, rupturieren sie, und lysosomale Enzyme treten in das Zytoplasma \u00fcber, wo sie zu einer Sch\u00e4digung der Zelle f\u00fchren. Allerdings geht die Pathophysiologie \u00fcber eine reine abnorme lysosomale Speicherung hinaus. Zahlreiche Studien beschreiben eine komplexe Pathophysiologie mit einem progredienten Verlust der funktionierenden Interaktion zwischen Lysosomen, Endosomen und Autophagosomen. <\/p>\n

Dies resultiert in einer zunehmenden Akkumulation nicht nur von abnormen Lysosomen, sondern auch dicht gepackten Autophagosomen. In Tiermodellen zeigte sich diese Akkumulation von Autophagosomen vor allem in Typ-2-Muskelfasern. Allerdings ist diese Muskelfaserpr\u00e4ferenz beim Menschen nicht belegt. Eine abnorme Autophagie beim M. Pompe f\u00fchrt u.a. auch zu einem gest\u00f6rten Recycling des Kationen-unabh\u00e4ngigen Mannose-6-Phosphat- Rezeptors an der Muskelmembran, was eine insuffiziente Aufnahme der rhGAA in Muskelfasern erkl\u00e4ren k\u00f6nnte.<\/p>\n

Genetik <\/strong><\/p>\n

Der M. Pompe wird autosomal rezessiv vererbt, bedingt durch Mutationen im GAA-Gen auf Chromosom 17q25.3. Anlagetr\u00e4ger sind asymptomatisch, Betroffene in der Regel compound heterozygot, selten homozygot. Es wurden mehr als 300 Mutationen beschrieben, sowohl Missense- und Nonsense-Mutationen, Deletionen, Insertionen aber auch Splice-Site-Mutationen (www.pom pecenter.nl). Die h\u00e4ufigste Mutation bei kaukasischen Late-onset-M.- Pompe-Patienten ist c.-32-13T>G, eine intronische Mutation, die zu einem „Splicing-Defekt“ f\u00fchrt, aber eine residuale Enzymaktivit\u00e4t von etwa drei bis 20 Prozent erlaubt. <\/p>\n

Die Art der Mutation bedingt zu einem hohen Ausma\u00df Erkrankungsbeginn und Erkrankungsverlauf, wobei aber vor allem beim late-onset M. Pompe doch auch eine betr\u00e4chtliche klinische Heterogenit\u00e4t bei gleichem Genotyp besteht. Neben vermuteten exogenen Faktoren wurden genetische Faktoren identifiziert, die den klinischen Verlauf beeinflussen; z.B. modulieren bestimmte Polymorphismen im ACE- und ACTN3-Gen den klinischen Ph\u00e4notyp. Interessanterweise ist die Beeinflussung des Ph\u00e4notyps durch Polymorphismen im ACE-Gen auch bei einer anderen metabolischen Myopathie, der McArdle’schen Erkrankung, beschrieben.<\/p>\n

Klinische Manifestationen <\/strong><\/p>\n

Early-onset M. Pompe.<\/strong> Der earlyonset oder infantile M. Pompe ist die am schwersten verlaufende Form dieser Erkrankung, gekennzeichnet durch (nahezu) vollst\u00e4ndiges Fehlen von enzymatischer GAA-Aktivit\u00e4t. Die ersten Symptome zeigen sich in den ersten Lebensmonaten in Form von muskul\u00e4rer Hypotonie, Trinkschw\u00e4che, Bewegungsarmut, Gedeihst\u00f6rungen, vermehrten respiratorischen Infekten. Makroglossie, Hepatomegalie, zeltf\u00f6rmiger Mund, und paradoxe Atmung k\u00f6nnen beobachtet werden. Typisch ist eine hypertrophe Kardiomyopathie. <\/p>\n

Das EKG zeigt hochamplitudige QRS-Komplexe, Depolarisationsst\u00f6rungen und verk\u00fcrzte PR-Intervalle. Ohne Enzymersatztherapie \u00fcberleben diese Kinder in der Regel das erste Lebensjahr nur in Ausnahmef\u00e4llen („nicht klassische“ infantile Form des M. Pompe mit langsamerer Progredienz). Bei Kindern, die aufgrund der modernen Enzymersatztherapie l\u00e4nger \u00fcberleben, werden gelegentlich eine H\u00f6rst\u00f6rung, aber auch Osteopenie und Osteoporose sowie St\u00f6rungen der Okulomotorik als weitere Symptome der Erkrankung beobachtet. <\/p>\n

Late-onset M. Pompe.<\/strong> Die Symptome des late-onset M. Pompe sind in erster Linie durch eine muskul\u00e4re Schw\u00e4che verursacht, die bevorzugt die Becken- und Schulterg\u00fcrtelmuskulatur, aber auch die R\u00fccken-, Bauch- und Atemmuskulatur betrifft. Bei Kindern stehen das verz\u00f6gerte Erreichen motorischer Meilensteine und eine eingeschr\u00e4nkte k\u00f6rperliche Leitungsf\u00e4higkeit im Vergleich mit Gleichaltrigen im Vordergrund. Bei Erwachsenen bestehen anfangs u.U. nur eine rasche Erm\u00fcdbarkeit, Muskelkr\u00e4mpfe und auch Myalgien, in der Folge wird der Verlust an Kraft vorwiegend der proximalen Muskulatur, z.B. beim Stufensteigen, bemerkt. <\/p>\n

Durch die Schw\u00e4che der Bauchmuskel ist das Aufrichten aus dem Liegen erschwert, die Schw\u00e4che der R\u00fcckenmuskulatur kann zu Skoliose f\u00fchren. Die Schw\u00e4che der Atemmuskulatur bedingt eine Kurzatmigkeit und Atemnot im Liegen, die sich im Sitzen bessert, bis zu akutem respiratorischem Versagen. Die Schw\u00e4che von Skelett- und der Atemmuskulatur kann sich in unterschiedlichem Tempo und Ausma\u00df entwickeln, und Atemprobleme sind in bis zu 30 Prozent der F\u00e4lle das Erstsymptom der Erkrankung. <\/p>\n

Einzelne Berichte \u00fcber Patienten mit akutem respiratorischem Versagen als Erstsymptom existieren. Eine Kardiomyopathie wird beim adulten M. Pompe nur in Ausnahmef\u00e4llen beobachtet, allerdings wird ein erh\u00f6htes Auftreten von Rhythmusst\u00f6rungen, Aneurysmen, Osteopenie und Osteoporose berichtet. Unbehandelt ist der M. Pompe eine langsam progrediente Erkrankung, und ca. zehn bis 15 Jahre nach Symptombeginn ben\u00f6tigt die Mehrzahl der erwachsenen Patienten einen Rollstuhl oder ein Beatmungsger\u00e4t.<\/p>\n

Zusatzuntersuchungen <\/strong><\/p>\n

Neben der regelm\u00e4\u00dfigen neurologischen Untersuchung sind j\u00e4hrliche kardiologische und vor allem pulmologische Kontrollen bzw. die spirometrische Bestimmung der Atemleistung unbedingt notwendig. Im individuellen Fall sind Schlaflabor und Knochendichtemessung zu diskutieren, eine routinem\u00e4\u00dfige Suche von intracerebralen Aneurysmen ist nach derzeitigem Wissensstand nicht indiziert.<\/p>\n

Laborbefunde und Diagnose <\/strong><\/p>\n

Bei M. Pompe ist die CK typischerweise leichtgradig (500\u20131.000 U\/l) erh\u00f6ht, allerdings zeigen die berichteten CK-Werte eine gro\u00dfe Schwankungsbreite, sie k\u00f6nnen normal bzw. bis um das 15-Fache des oberen Normwertes erh\u00f6ht sein. Wenn die CK erh\u00f6ht ist, kommt es typischerweise auch zu einer Erh\u00f6hung der Transaminasen (GOT und GPT). Dies ist aber nicht Ausdruck einer hepatischen Mitbeteiligung, denn diese Enzyme werden auch aus dem Muskel freigesetzt. In der Regel kommt es nicht zu Rhabdomyolysen. <\/p>\n

Die Elektroneurographie ist unauff\u00e4llig, in der Elektromyographie findet sich h\u00e4ufig pathologische Spontanaktivit\u00e4t in Form positiv scharfer Wellen und Fibrillationspotenzialen, aber auch komplex-repetitiver und myotoner Entladungen. Diese Ver\u00e4nderungen sind vor allem in der paravertebralen Muskulatur zu finden und sollten immer an einen M. Pompe denken lassen. Der diagnostische Goldstandard war bis vor Kurzem die Muskelbiopsie mit dem typische Bild einer vakuol\u00e4ren Myopathie mit PAS-positiven Glykogen-Depositen und einer verst\u00e4rkten Reaktivit\u00e4t der sauren Phosphatase. Zus\u00e4tzlich sollte in solchen Biopsien immer die Aktivit\u00e4t der GAA in biochemischen Messungen aus dem Muskelgewebe durchgef\u00fchrt werden, um die Diagnose zu sichern. Allerdings kann die Muskelbiospie auch falsch negativ sein. <\/p>\n

In den letzten Jahren haben sich andere Testverfahren etabliert, die direkte Bestimmung der GAA-Aktivit\u00e4t entweder aus Hautfibroblasten oder Leukozyten, wobei mehrheitlich die Aktivit\u00e4tsbestimmung aus dem Trockenblut verwendet wird. F\u00fcr diese DBS(Dried Blood Spot)-Testung reicht Blut aus der Fingerbeere, und die Methode ist mehrfach validiert worden. Findet sich eine reduzierte GAA-Aktivit\u00e4t, muss die Diagnose mittels genetischer Testung best\u00e4tigt werden. Die DBS-Testung kann in \u00d6sterreich derzeit kostenfrei durchgef\u00fchrt werden.<\/p>\n

Wann an M. Pompe denken? <\/strong><\/p>\n

Nachdem der M. Pompe eine der wenigen behandelbaren heredit\u00e4ren Myopathien darstellt (siehe unten), empfiehlt sich eine gro\u00dfz\u00fcgige Testung. Auf jeden Fall sollten Patienten mit Gliederg\u00fcrtelmyopathien, axialen Myopathien, muskul\u00e4r bedingter Ateminsuffizienz oder mit typischen belastungsabh\u00e4ngigen Myalgien mittels DBS gescreent werden. Von einigen Autoren wird auch die Testung bei asymptomatischer Hyper-CK-\u00c4mie empfohlen.<\/p>\n

Therapie<\/strong><\/p>\n

\nIm Jahr 2006 wurde die Enzymersatztherapie (ERT) mit rekombinanter humaner GAA (rhGAA; Alglucosidase alpha) in Europa und sp\u00e4ter auch den USA zugelassen. Die rhGAA bindet an den an der Zelloberfl\u00e4che gelegenen Mannose-6-Phosphat Rezeptor, wird dann internalisiert, dissoziiert in der Zelle wo das Enzym Glykogen hydrolysiert. Die Anwendung erfolgt i.v. in einer Dosierung von 20mg\/kg alle zwei Wochen. Die ersten Studien bei infantilem Pompe zeigten dramatische Ergebnisse mit einer Reduktion der Mortalit\u00e4t im ersten Lebensjahr um 99 Prozent, die in erster Linie auf der Besserung von Kardiomyopathie und Kardiomegalie beruhte. <\/p>\n

Zwischenzeitlich zeigt sich, dass ca. 50 Prozent der infantilen Pompe-Patienten das f\u00fcnfte Lebensjahr erleben und ca. 2\/3 dieser Patienten ohne Beatmung. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen wurde in der LOTS (Late Onset Treatment Study) die Wirksamkeit von rhGAA an 90 Patienten mit late-onset M. Pompe untersucht. Es fand sich eine geringe, aber signifikante Verbesserung im 6-Minuten-Walk-Test, und vor allem kam es zu einer Stabilisierung der Atmung (forcierten Vitalkapazit\u00e4t), w\u00e4hrend diese sich in der Kontrollgruppe verschlechterte. Dies f\u00fchrte zur Zulassung von rhGAA beim lateonset M. Pompe. <\/p>\n

Zwischenzeitliche l\u00e4ngere Erfahrungen zeigen, dass diese Therapie in erster Linie die Krankheit stabilisiert, die sich unbehandelt verschlechtert. Die Therapie wird in der Regel gut vertragen, w\u00e4hrend der ersten ca. zehn Infusionen kann es sehr selten zu anaphylaktische Reaktionen kommen. Die gute Vertr\u00e4glichkeit haben vor allem Daten aus den Niederlanden gezeigt, wo ein strukturiertes Heiminfusionsprogramm besteht und die Mehrheit der Patienten nach einer Initialphase im Spital zu Hause behandelt wird. Vor allem beim infantilen M. Pompe ist die Bildung neutralisierender Antik\u00f6rper m\u00f6glich, welche das Ansprechen auf die Therapie verschlechtert. <\/p>\n

Beim late-onset M. Pompe ist dies Antik\u00f6rperbildung seltener und die Relevanz f\u00fcr den Behandlungserfolg unklar. Die Entwicklung neuer GAAFormulierungen, die vor allem besser in die Zelle aufgenommen werden sollen, sowie neuer gentherapeutischer Ans\u00e4tze ist im Gange. Neben der ERT ist jedoch die symptomatische Therapie nicht zu vernachl\u00e4ssigen, vor allem in Form von Physiotherapie und Atemtherapie.<\/p>\n

Therapie Monitoring <\/strong><\/p>\n

Nachdem die ERT eine sehr kostenintensive Therapie darstellt, ist eine j\u00e4hrliche standardisierte Testung von Patienten mit M. Pompe dringend anzuraten bzw. zu fordern. Die verschiedensten Testverfahren stehen zur Verf\u00fcgung, wobei die Bestimmung des Muskelsummenscores, der 6-Minuten-Walk-Test und eine Spirometrie obligat sein sollten. Zus\u00e4tzliche Tests wie der Timed-up-and-go-Test, der 10m- oder 6m-Walk-Test, Arm Score, Walton-Gardner-Medwin Scale oder Rotterdam Handicap Scale wurden in der Literatur verwendet. Nur so l\u00e4sst sich der Krankheitsverlauf bzw. das Therapieergebnis objektivieren und j\u00e4hrlich individuell die Entscheidung treffen, ob die Therapie weitergef\u00fchrt werden soll oder nicht. Dies sollte zu Beginn der Therapie mit dem Patienten\/der Patientin vereinbart werden.\u00a0<\/p>\n

Literatur bei den Autoren <\/em><\/p>\n

\"Fotos:<\/p>\n

Dr. Wolfgang L\u00f6scher <\/em><\/strong>und Dr. Julia Wanschitz
\n<\/strong>Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Neurologie, Innsbruck<\/em><\/p>\n

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Die seltene, aber behandelbare heredit\u00e4re Stoffwechselerkrankung Morbus (M.) Pompe weist einen sehr variablen Erkrankungsbeginn auf, der zwischen Neugeborenen- und sp\u00e4tem Erwachsenenalter liegen kann. Der M. Pompe f\u00e4llt in die Gruppe der metabolischen Myopathien, hier unter die Glykogenosen und ist auch als Glykogenose Typ II oder \u201esaurer Maltasemangel\u201c bekannt. Ein Beitrag von Dr. Wolfgang L\u00f6scher und Dr. Julia Wanschitz (CliniCum neuropsy 4\/16) <\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":1895,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[150,13],"tags":[19,152,153],"class_list":["post-1894","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-150","category-neuropsy","tag-aktuell-neurologie","tag-rare-diseases","tag-seltene-erkrankungen"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1894","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=1894"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1894\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=1894"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=1894"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=1894"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}