{"id":2279,"date":"2017-12-14T12:58:26","date_gmt":"2017-12-14T10:58:26","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2279"},"modified":"2017-12-14T12:58:26","modified_gmt":"2017-12-14T10:58:26","slug":"epigenetik-der-angst","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2279","title":{"rendered":"(Epi)Genetik der Angst"},"content":{"rendered":"

Auf Basis (epi)genetischer Befunde k\u00f6nnten in Zukunft individuelle pr\u00e4diktive Profile hinsichtlich des Erkrankungsrisikos sowie des Ansprechens auf eine anxiolytische Pharmako- oder Psychotherapie generiert werden. (CliniCum neuropsy 5\/17) <\/strong><\/p>\n

Angsterkrankungen stehen mit einer Zw\u00f6lf-Monats-Pr\u00e4valenz von 14 Prozent in Europa, einer hohen Chronizit\u00e4t und einer entsprechend substanziellen individuellen wie sozio\u00f6konomischen Belastung ganz zentral im Fokus der klinischen wie wissenschaftlichen Aufmerksamkeit auf dem Fachgebiet der Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Angsterkrankungen lassen sich in den meisten F\u00e4llen hervorragend leitliniengerecht psychotherapeutisch wie pharmakotherapeutisch behandeln, allerdings sprechend ca. 30 Prozent der Patienten nicht oder nur unzureichend auf diese therapeutischen Optionen an. Angesichts der wie oben ausgef\u00fchrt gro\u00dfen epidemiologischen und sozio\u00f6konomischen Bedeutung und der nicht zu vernachl\u00e4ssigenden Therapieresistenzrate von Angsterkrankungen gelten unsere Forschungsbem\u00fchungen daher der Identifikation von Risikomarkern f\u00fcr die Pathogenese von Angsterkrankungen und f\u00fcr das Nichtansprechen auf therapeutische Interventionen, um hieraus in einem „precision medicine approach“ targetierte und damit effektive pr\u00e4ventive Ma\u00dfnahmen sowie individualisierte und innovative Therapieans\u00e4tze ableiten zu k\u00f6nnen. Dabei fokussieren wir v.a. auf genetische und epigenetische Marker in Synopse mit bildgebenden, neurophysiologischen und psychometrischen Informationen (vgl. Domschke, 2014; Lueken et al., 2016). <\/p>\n

Klinische Genetik <\/h2>\n

Bisherige Familienstudien zeigten, dass Angeh\u00f6rige ersten Grades von Panikpatienten ein etwa drei- bis f\u00fcnffach h\u00f6heres Erkrankungsrisiko haben als die Allgemeinbev\u00f6lkerung. Auch bei der generalisierten Angstst\u00f6rung und den spezifischen Phobien findet sich eine Aggregation in Familien, die sogenannte „Familialit\u00e4t“. Die auf Basis von Zwillingsstudien erhobene „Heritabilit\u00e4t“, d.h. der Anteil genetischer Faktoren bei der Entstehung einer Erkrankung, liegt f\u00fcr die Panikst\u00f6rung bei bis zu 48 Prozent, die Heritabilit\u00e4tsraten f\u00fcr die generalisierte Angstst\u00f6rung und spezifische Phobien bei rund 30 Prozent, f\u00fcr die soziale Phobie bei 51 Prozent, f\u00fcr die Blut-Spritzen-Phobie bei 59 Prozent und f\u00fcr die Agoraphobie bei 67 Prozent, wobei die verbleibende Varianz jeweils durch individuelle Umweltfaktoren wie z.B. Lebensereignisse erkl\u00e4rt wird. <\/p>\n

Molekulare Genetik <\/h2>\n

Kopplungsuntersuchungen weisen auf mehrere Risikoregionen („Risikoloki“) im menschlichen Genom hin, die in Familien mit Angsterkrankungen „kosegregieren“, d.h. bei betroffenen, aber nicht bei gesunden Familienmitgliedern zu finden sind. F\u00fcr die Panikst\u00f6rung wurden potenzielle Risikoloki auf den Chromosomen 1p, 4q, 7p, 9q, 11p, 15q und 20p, f\u00fcr die soziale und spezifische Phobien auf den Chromosomen 16q und 14p identifiziert. Assoziationsuntersuchungen haben bislang mehrere einzelne Gene mit Angsterkrankungen assoziiert gefunden: Bei der Panikst\u00f6rung wurden in verschiedenen Studien Assoziationen mit Varianten in klassischen Kandidatengenen wie f\u00fcr den Adenosin-A2A-Rezeptor (ADORA2A), den Cholezystokinin B-Rezeptor (CCK-B), die Monoaminooxidase A (MAOA), die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und den Serotonin-1A-Rezeptor (5-HT1A) berichtet. In j\u00fcngster Zeit wird auf Basis von Tiermodellen das Neuropeptid-S- (NPS)-System als vielversprechender neuer Kandidat bei der Pathogenese von Angst und „Arousal“ propagiert (zur \u00dcbersicht siehe Bandelow et al., 2016). <\/p>\n

Unter anderem im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB-TRR-58 „Furcht, Angst, Angsterkrankungen“ (http:\/\/sfb trr58.uni-muenster.de\/) wurde die Rolle genetischer Variation des Neuropeptid- S-Systems bei der Entstehung von Angst beim Menschen auf verschiedenen Ebenen untersucht. Hierbei konnten wir das aktivere T-Allel eines funktionell relevanten Einzelnukleotid-Polymorphismus (rs324981) im Neuropeptid-S-Rezeptor( NPSR1)-Gen mit Panikst\u00f6rung, mit Angstsensitivit\u00e4t, mit einer sich bereits in der Adoleszenz auspr\u00e4genden dysfunktionalen kortikolimbischen Konnektivit\u00e4t und verschiedenen anderen Angst-relevanten intermedi\u00e4ren Ph\u00e4notypen assoziiert finden. In Zusammenschau mit Befunden im Tiermodell legen die oben genannten Studien eine wesentliche Rolle von Neuropeptid S, das \u00fcber eine hohe Expression im Bereich des Locus coeruleus eng mit der noradrenergen Transmission verkn\u00fcpft ist, bei der Entstehung von Angst und Angsterkrankungen nahe. Dementsprechend k\u00f6nnte Neuropeptid- S-System modulierenden Substanzen zuk\u00fcnftig eine Bedeutung bei der Behandlung von Angsterkrankungen zukommen (zur \u00dcbersicht siehe Gottschalk und Domschke, 2016).<\/p>\n

Gen-Umwelt-Interaktionen <\/h2>\n

Nachdem klinisch-genetische Studien neben einem signifikanten Einfluss genetischer Faktoren auf die Entstehung der Angsterkrankungen auch deutliche Hinweise auf die Rolle von Umweltfaktoren erbracht haben, liegt ein weiterer Schwerpunkt der genetischen Forschung auf Gen-Umwelt-Interaktionsstudien („gene x environment“, G x E). Als Risiko-erh\u00f6hende Umweltfaktoren bei der Entstehung von Angsterkrankungen wurden sowohl kritische Lebensereignisse kurz vor Erkrankungsbeginn (z.B. Erkrankungen\/Verletzungen, Todesf\u00e4lle, Trennungen\/ Scheidungen, finanzielle Probleme etc.) als auch belastende Lebensereignisse w\u00e4hrend der Kindheit (emotionaler und\/oder k\u00f6rperlicher Missbrauch, emotionale und\/oder k\u00f6rperliche Vernachl\u00e4ssigung, sexuelle Gewalt) identifiziert. Einige genetische Varianten wie z.B. das S-Allel der Serotonin-Transporter-5-HTTLPR<\/em>Genvariante oder das T-Risiko-Allel des Neuropeptid-S-Rezeptor-Gens (NPSR1<\/em>) scheinen in Interaktion mit belastenden Kindheitserlebnissen oder auch erst k\u00fcrzlich erlebten traumatischen Ereignissen das Risiko f\u00fcr eine verst\u00e4rkte Angstsensitivit\u00e4t und damit ggf. auch Angsterkrankungen zu erh\u00f6hen (zur \u00dcbersicht siehe Schiele und Domschke, 2017). <\/p>\n

Epigenetik <\/h2>\n

Trotz dieser ersten vielversprechenden Ergebnisse auf dem Feld der Genetik und der Gen-Umwelt-Interaktionsstudien bei Angsterkrankungen muss festgestellt werden, dass zu diesen Befunden in der Literatur auch Nichtreplikationen oder gegens\u00e4tzliche Befunde vorliegen. Weiterhin scheinen die bereits identifizierten Risikogene nur einen kleinen Teil der Gesamtheritabilit\u00e4t auszumachen, so dass sich das Feld der psychiatrischen Genetik mit der sogenannten „hidden heritability“, d.h. den unaufgekl\u00e4rten Anteilen der genetischen Mechanismen, konfrontiert sieht. Neben einer mangelnden statistischen Power der einzelnen Studien, Unzul\u00e4nglichkeiten des a priori <\/em>Kandidatengenansatzes, \u00e4tiologischer Heterogenit\u00e4t, Populations- Stratifikationen oder der hohen Komplexit\u00e4t des untersuchten klinischen Ph\u00e4notyps werden in j\u00fcngster Zeit epigenetische Prozesse als m\u00f6glicher „missing link“ bei der „hidden heritability“ vermutet. <\/p>\n

\"Quelle:<\/p>\n

Eine der epigenetischen Modifikationen stellt die Methylierung der Base Cytosin (MeC) in Cytosin\/Guaninreichen Regionen („CpG Islands“) der Steuerungsregion eines Gens („Promotor“) dar. Die Methylierung eines Gens durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) f\u00fchrt meist dazu, dass die DNA nicht ablesbar, d.h. nicht in Boten- RNA („messenger RNA“) transkribierbar, ist und damit das Gen in inaktiver Form vorliegt („silencing“). Tierstudien konnten zeigen, dass epigenetische Prozesse flexible und zeitlich dynamische Mechanismen darstellen, die wesentlich von Umweltfaktoren beeinflusst sind. Epigenetische Prozesse werden zunehmend mit Angsterkrankungen in Verbindung gebracht (zur \u00dcbersicht siehe Schiele und Domschke, 2017). So konnten wir z.B. eine erniedrigte Methylierung des MAOA<\/em>-Gens, welche mit einer erh\u00f6hten MAOA<\/em>-Genexpression und damit einer verminderten Verf\u00fcgbarkeit von Serotonin und Noradrenalin einhergeht, als Risikofaktor f\u00fcr die Panikst\u00f6rung identifizieren. <\/p>\n

Dabei korrelierten negative Lebensereignisse mit einer Risikoerh\u00f6henden Hypomethylierung, positive Lebensereignisse hingegen mit einer wom\u00f6glich Resilienz-vermittelnden relativen Hypermethylierung. Interessanterweise normalisierte sich die MAOA<\/em>-Hypomethylierung bei Patienten mit Panikst\u00f6rung nach einer erfolgreichen kognitivverhaltenstherapeutischen Behandlung \u00fcber sechs Wochen wieder. Damit k\u00f6nnte die Restitution einer pathologisch ver\u00e4nderten Methylierung von Risikogenen einen molekularen Wirkmechanismus von Psychotherapie darstellen. <\/p>\n

Fazit <\/h2>\n

Auf der Basis (epi)genetischer Befunde k\u00f6nnten in Zukunft individuelle pr\u00e4diktive Profile hinsichtlich des Erkrankungsrisikos sowie des Ansprechens auf eine anxiolytische Pharmako- oder Psychotherapie generiert werden. Damit w\u00e4ren targetierte pr\u00e4ventive Ma\u00dfnahmen sowie eine individuell angepasste, gezieltere Anwendung von therapeutischen Interventionen („personalisierte“ oder „stratifizierte Medizin“) bei Angsterkrankungen m\u00f6glich, die zu einer Senkung der Inzidenz sowie zu einem rascheren Behandlungserfolg und damit einer signifikanten Verk\u00fcrzung der Leidenszeit der Patienten bzw. einer deutlichen Kostenersparnis im Gesundheitssystem f\u00fchren k\u00f6nnten. <\/p>\n

In ersten Studien wurde zudem eine ausgepr\u00e4gte Plastizit\u00e4t von epigenetischen Mechanismen durch Lebensereignisse wie auch durch psychotherapeutische Interventionen beobachtet, was epigenetische Prozesse an einer entscheidenden Schnittstelle zwischen Adaptation und Maladaptation, zwischen Resilienz und Risiko ansiedelt. Die vorliegenden epigenetischen Befunde erlauben also eine Erweiterung des Vulnerabilit\u00e4ts-Stress-Modells im Verst\u00e4ndnis der Pathogenese der Angstst\u00f6rungen um die Dimension der Epigenetik als „biochemisches Scharnier“ zwischen Umwelt- und genetischen Faktoren und haben vielf\u00e4ltige Implikationen hinsichtlich pr\u00e4ventiver wie therapeutischer Interventionen \u00fcber in Zukunft ggf. m\u00f6gliche gezielte epigenetische Modifikationen.<\/p>\n

Literatur
\n\u2022 Bandelow B, Baldwin D, Abelli M, Altamura C, Deckert J, Dell’Osso B, Domschke K, Fineberg N, Gr\u00fcnblatt E, Jarema M, Maron E, Nutt D, Pini S, Vaghi M, Wichniak A, Zai G, Riederer P: Biological Markers for Anxiety Disorders, OCD and PTSD \u2013 A Consensus Statement \u2013 Part I: Neuroimaging and Genetics. World J Biol Psychiatry 2016; 17:321\u201365
\n\u2022 Domschke K: Pr\u00e4diktive Faktoren bei Angstst\u00f6rungen. Nervenarzt 2014; 85(10):1263\u20138
\n\u2022 Gottschalk MG, Domschke K: Novel developments in genetic and epigenetic mechanisms of anxiety. Curr Opin Psychiatry 2016; 29:32\u20138
\n\u2022 Lueken U, Zierhut KC, Hahn T, Straube B, Kircher T, Reif A, Richter J, Hamm A, Wittchen U, Domschke K: Neurobiological markers predicting treatment response in anxiety disorders: a systematic review and implications for clinical application. Neurosci Biobehav Rev 2016; 66:143\u201362
\n\u2022 Schiele MA, Domschke K: Epigenetics at the crossroads between genes, environment and resilience in anxiety disorders. Genes Brain Behav 2017; in Druck\u00a0<\/em><\/p>\n

\n Vortrag im Rahmen der 19. Tagung der \u00d6sterreichischen Gesellschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (\u00d6GPB), Wien, 10.11.17\u00a0 <\/em><\/p>\n

\"Foto:<\/p>\n

Univ.-Prof. Dr.Dr. Katharina Domschke, MA<\/em><\/strong> (Foto)
\nDr. Christiane Ziegler
\nDr. Miriam Schiele <\/strong><\/em>
\nKlinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie, Universit\u00e4tsklinikum Freiburg<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Auf Basis (epi)genetischer Befunde k\u00f6nnten in Zukunft individuelle pr\u00e4diktive Profile hinsichtlich des Erkrankungsrisikos sowie des Ansprechens auf eine anxiolytische Pharmako- oder Psychotherapie generiert werden. Ein Beitrag von Univ.-Prof. Dr.Dr. Katharina Domschke, MA, Dr. Christiane Ziegler und Dr. Miriam Schiele (CliniCum neuropsy 5\/17)<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":2280,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[184,13],"tags":[55,185,105,33],"class_list":["post-2279","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-184","category-neuropsy","tag-angststoerungen","tag-epigenetik","tag-genetik","tag-psychiatrie"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2279","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=2279"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2279\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=2279"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=2279"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=2279"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}