{"id":2294,"date":"2017-12-14T12:58:26","date_gmt":"2017-12-14T10:58:26","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2294"},"modified":"2017-12-14T12:58:26","modified_gmt":"2017-12-14T10:58:26","slug":"diagnostik-und-therapie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2294","title":{"rendered":"Diagnostik und Therapie"},"content":{"rendered":"

Bei Patienten mit unklarer Myopathie sollte an Morbus Pompe gedacht werden. Zur relativ sicheren Erstdiagnostik gen\u00fcgt ein Trockenbluttest (DBS). Da Morbus Pompe zu den derzeit wenigen erblichen Myopathien mit ursachennaher Therapiem\u00f6glichkeit z\u00e4hlt, sollte eine rasche Diagnosestellung erfolgen. (CliniCum neuropsy 5\/17) <\/strong><\/p>\n

Als einziger Vertreter der etwa 40 bekannten lysosomalen Speichererkrankungen betrifft der adulte Morbus Pompe (LOPD, Late\u00adonset\u00adMorbus\u00adPompe) haupts\u00e4chlich die Skelettmuskulatur und weniger die inneren Organe. Er wird daher auch den heredit\u00e4ren metabolischen Myopathien zugeordnet. Die aktuelle Zuordnung zur derzeit g\u00fcltigen Klassifikation der Gliederg\u00fcrteldystrophien als LGMD2I (Limb\u00adGirdle\u00adMuscular\u00adDystrophy 2I) wird derzeit \u00fcberarbeitet, da es sich streng genommen beim Morbus Pompe nicht um eine Muskeldystrophie handelt. Die Erwachsenenform des Morbus Pompe (LOPD) ist trotz regionaler Unterschiede mit in der Literatur angegebenen Pr\u00e4valenzen zwischen 1:33.000 und 1:300.000 eine sehr seltene, autosomal\u00adrezessive Erberkrankung mit klinisch gro\u00dfer Variabilit\u00e4t, allerdings ist von einer gewissen Dunkelziffer auszugehen. Klinisch hat die fehlende oder verminderte Aktivit\u00e4t der sauren \u03b1\u00ad1,4\u00adGlukosidase einen langsam\u00adprogredienten Funktionsverlust und Abbau der Skelettmuskulatur im Sinne einer Gliederg\u00fcrtelschw\u00e4che und Atemmuskelschw\u00e4che zur Folge. Im Bereich der erblichen Muskelerkrankungen ist der Morbus Pompe eine der wenigen Erkrankungen, f\u00fcr die seit 2006 eine zugelassene, ursachennahe Therapie zur Verf\u00fcgung steht und die Erkrankung gem\u00e4\u00df derzeitiger Literatur zumindest \u00fcber Jahre zu stabilisieren vermag. <\/p>\n

\"Abbildung

Abbildung 1: Typischer Befund einer Muskelbiopsie eines Patienten mit Morbus Pompe: In der (a) PAS-F\u00e4rbung ausgepr\u00e4gte Lipidspeicherung in den Vakuolen, diese stellen sich auch multipel in der (c) sauren Phosphatase positiv dar. (b) Semid\u00fcnnschnitt mit Darstellung einer ausgepr\u00e4gten vakuol\u00e4ren Myopathie, zus\u00e4tzlich finden sich autophagische Vakuolen und einzelne Lipofuscingranula.<\/p><\/div>\n

Pathogenese <\/h2>\n

Die Schl\u00fcsselfigur spielt beim Morbus Pompe die lysosomale \u03b1\u00ad1,4\u00adGlukosidase, die unter physiologischen Bedingungen das Glykogen zu Glukose in den Lysosomen abbaut. Lysosomales Glykogen ist vor allem in quergestreifter Muskulatur der Skelett\u00ad, Herzund Zwerchfellmuskulatur sowie geringf\u00fcgig in glatter Gef\u00e4\u00dfmuskulatur vorhanden, konnte aber auch in Vorderhornzellen und im N. phrenicus nachgewiesen werden.1<\/sup> Durch eine autosomal\u00adrezessive Mutation im GAA\u00adGen auf Chromosom 17 kommt es zu einer verminderten Expression der \u03b1\u00ad1,4Glukosidase, wodurch der essenzielle Stoffwechselschritt der Hydrolyse von Glykogen zu Glukose nicht oder nicht ausreichend erfolgt und Glykogen akkumuliert.2<\/sup>\u00a0Bei der infantilen Form (IOPD=infantile\u00adonset Pompe disease) fehlt die \u03b1\u00ad1,4\u00adGlukosidase in den Lysosomen vollst\u00e4ndig. Bei der Erwachsenenform (LOPD=late\u00adonset Pompe disease) ist das Enzym \u03b1\u00ad1,4\u00adGlukosidase mit einer Aktivit\u00e4t von <40 Prozent vorhanden, so dass es hier im Vergleich zur infantilen Form zwar sehr viel langsamer, aber dennoch chronisch zu einer Glykogenansammlung in den Lysosomen kommt. <\/p>\n

Im Anfangsstadium der Erwachsenenform besteht zun\u00e4chst eine \u00fcber viele Jahre subklinisch verlaufende Glykogenspeicherung mit Vergr\u00f6\u00dferung der Lysosomen und Verdr\u00e4ngung gesunder Zellen. Sehr variabel kommt es ab dem fr\u00fchen bis mittleren Erwachsenenalter zu einem Gliederg\u00fcrtelsyndrom.3,4<\/sup>\u00a0Im weiteren Verlauf f\u00fchrt die fortschreitende Glykogenakkumulation zu einer Zerst\u00f6rung der Lysosomen mit Ruptur der lysosomalen Grenzmembran. Die Freisetzung von Glykogen und anderer lysosomaler Enzyme f\u00fchrt zu einer irreversiblen toxischen Zerst\u00f6rung der Muskelzelle durch Autophagie. In diesem Stadium finden sich in der Muskelbiopsie (Abbildung 1) histologisch nachweisbares intraund extrazellul\u00e4res Glykogen sowie die zus\u00e4tzliche Autophagie.2 Klinisch besteht in dieser Phase eine schwere, irreversible Myopathie. Die H\u00f6he der Restaktivit\u00e4t der lysosomalen \u03b1\u00ad1,4\u00adGlukosidase bestimmt damit grundlegend den Beginn der Symptomatik und den Schweregrad des klinischen Verlaufs. <\/p>\n

Klinische Symptome & diagnostische „Red Flags“<\/h2>\n

Durch die variable klinische Pr\u00e4sentation und den unterschiedlichen Symptombeginn kann zwischen Erstsymptom und Diagnosestellung eine Latenz von ca. sieben bis zehn Jahren liegen.5<\/sup> Das Manifestationsalter h\u00e4ngt ma\u00dfgeblich von der Restaktivit\u00e4t der \u03b1\u00ad1,4Glukosidase ab, die eine klinische Unterscheidung zwischen der kindlichen Form (IOPD) mit einer Enzymrestaktivit\u00e4t von <1 Prozent, dem juvenilen Typ mit einer Restaktivit\u00e4t von ein bis zehn Prozent und der Erwachsenenform mit einer Enzymrestaktivit\u00e4t von \u226440 Prozent erm\u00f6glicht. Die kindliche Form weist bereits in den ersten Lebensmonaten ein „floppy infant“ mit Atemund Herzmuskelbeteiligung im Sinne einer Kardiomegalie mit ung\u00fcnstiger Prognose auf3 und wird meist relativ schnell erkannt. Bei der adulten Form k\u00f6nnen Erstsymptome sehr variabel auch im h\u00f6heren Lebensalter auftreten, am h\u00e4ufigsten jedoch im mittleren Erwachsenenalter um das 30. Lebensjahr.6<\/sup> <\/p>\n

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Abbildung 2: Serienbilder einer Patientin mit adultem Morbus Pompe beim Gehen. Hier zeigt sich ein durch insuffiziente R\u00fcckenstrecker-, Glutealund Abdominalmuskulatur typisches hyperlordotisches Trendelenburg- Gangbild mit Verschiebung der stabilen aufrechten Stand- und Gangachse (rote Linie).<\/p><\/div>\n

Eine Beteiligung der Herzmuskulatur ist bei der Erwachsenenform nicht zu erwarten, eine Hepatomegalie kann jedoch in einigen F\u00e4llen im Krankheitsverlauf vorkommen. Im Fr\u00fchstadium der Erkrankung ist klinisch eine Unterscheidung zu anderen Myopathien mitunter sehr schwer, was die lange Latenz in der Diagnosestellung erkl\u00e4rt. Bei etwa 75 Prozent der Patienten liegt zu Beginn der Erkrankung ein Gliederg\u00fcrtelsyndrom vor mit fr\u00fcher Beteiligung der Bauch\u00ad, R\u00fcckenstrecker\u00ad, Glutealund Oberschenkelmuskulatur.7<\/sup> Hieraus resultiert durch Verschiebung der stabilen aufrechten Standund Gangachse das f\u00fcr den Pompe\u00adPatienten typische hyperlordotische Trendelenburg\u00adGangbild, das fast schon eine Blickdiagnose zul\u00e4sst (Abbildung 2). Eine Schw\u00e4che beim Aufstehen aus dem Sitzen oder der Hocke, das Hochkommen aus dem Liegen sowie bei fortgeschrittener Schw\u00e4che ein Gowers\u00adZeichen sind weitere klassische Befunde. Eine fr\u00fche Beteiligung der autochthonen R\u00fcckenstreckermuskeln kann zur Ausbildung einer Skoliose oder eines Bentbzw. Rigid\u00adSpineSyndroms f\u00fchren.8<\/sup> <\/p>\n

Die Insuffizienz der Mm. trapezii und rhomboidei f\u00fchrt zu einer klassischen Scapula alata und eine Atrophie der Brustmuskulatur zur Ausbildung einer Pectoralisfalte.6<\/sup>\u00a0Bei einem Teil der Patienten treten Muskelschmerzen und Muskelkr\u00e4mpfe als Fr\u00fchsymptom in Erscheinung7<\/sup>, in fortgeschrittenen Stadien kann es jedoch aufgrund der zunehmenden muskul\u00e4ren Dysbalance zu Fehlbelastungen mit regionalen myofaszialen Schmerzsyndromen (Pseudoradikul\u00e4rsyndrome) kommen, die typischerweise ein langfristiges multimodales Therapiekonzept erfordern. Bei etwa 16 Prozent der Patienten kann eine Belastungsdyspnoe oder eine Orthopnoe das erste klinische Zeichen aufgrund einer diaphragmalen Schw\u00e4che darstellen, im l\u00e4ngeren Krankheitsverlauf kommt es bei \u00fcber der H\u00e4lfte der Patienten zu einer progredienten restriktiven Ventilationsst\u00f6rung6,9<\/sup> mit Beatmungspflichtigkeit. Die Auspr\u00e4gung der ventilatorischen Insuffizienz korreliert mit der Mortalit\u00e4t, so dass besonders auf klinische Zeichen der n\u00e4chtlichen Hypoventilation wie unerholsamen Schlaf, morgendliche Abgeschlagenheit und Kopfschmerzen geachtet werden muss.10<\/sup> <\/p>\n

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Abbildung 3: Messung der forcierten Vitalkapazit\u00e4t bei einem Patienten mit Morbus Pompe mit schwerer diaphragmaler Schw\u00e4che (links Fluss-Volumen-Diagramm, rechts Balkendiagramme der Pre-(Sitzend)- und Pos-(Liegend)-Werte sowie alters-, gr\u00f6\u00dfen- und geschlechtskorrigierter Normalwert (Pred). Im Sitzen erreicht der Patient eine Vitalkapazit\u00e4t von 3,08 Litern (71 Prozent vom Soll). Im Liegen Abfall der FVC um 20 Prozent auf 2,46 Liter.<\/p><\/div>\n

Ebenso\u00a0sind regelm\u00e4\u00dfige Lungenfunktionspr\u00fcfungen mit Messung der Vitalkapazit\u00e4t (FVC) im Sitzen und im Liegen sowie maximaler inspiratorischer Druck (MIP), maximal exspiratorischer Druck (MEP) und Hustenspitzensto\u00df (Peak cough flow) empfohlen (Abbildung 3).10,11<\/sup> Die fr\u00fche Mitbeteiligung der Atemmuskulatur wird derzeit nicht allein auf die Myopathie des Zwerchfellmuskels zur\u00fcckgef\u00fchrt, sondern zudem auf Glykogenablagerungen in Vorderhornzellen und dem N. phrenicus.1<\/sup>\u00a0Eine Beteiligung der fazialen und oropharyngealen Muskulatur ist bei den juvenilen Formen h\u00e4ufig, bei der adulten Form aber sehr viel seltener. Klinisch k\u00f6nnen hier eine Facies myopathica, Ptose, Zungenatrophie, Makroglossie, Dysphagie, Dysphonie und Dysarthrie, aber auch H\u00f6rminderung vorliegen.6<\/sup> <\/p>\n

Letztere wird auf eine Mitbeteiligung des M. stapedius zur\u00fcckgef\u00fchrt. Eine Vorhersage \u00fcber den Symptombeginn oder den klinischen Verlauf ist bei der Erkrankung nicht sicher m\u00f6glich. Es kann zwar grob anhand der Restaktivit\u00e4t auf die Schwere der Erkrankung geschlossen werden, eine genaue Prognose ist aber weder anhand der Restenzymaktivit\u00e4tsbestimmung noch aufgrund der Mutation im GAAGen sicher m\u00f6glich. Eine Genotyp\u00adPh\u00e4notyp\u00adKorrelation gelang anhand gro\u00dfer Patientenkollektive nicht.9,12<\/sup><\/p>\n

Apparative und laborchemische Diagnostik <\/h2>\n

In der allgemeinen Diagnostik kommen die gleichen Untersuchungsverfahren zum Einsatz wie bei der Differenzialdiagnose aller Myopathien. Entsprechend sind diese Standarduntersuchungen nur wenig spezifisch f\u00fcr einen Morbus Pompe und k\u00f6nnen bei einer Vielzahl von Myopathien vorkommen: <\/p>\n

    \n
  • Bei \u00fcber drei Viertel der Patienten bestehen im Krankheitsverlauf erh\u00f6hte Werte der Kreatinkinase (CK) auf das bis zu Achtfache der Norm und der Laktatdehydrogenase (LDH), begleitend k\u00f6nnen Erh\u00f6hungen der Transaminasen GOT und GPT (AST und ALT) auffallen. <\/li>\n
  • In der Elektromyographie k\u00f6nnen myogene Ver\u00e4nderungen mit Nachweis von pathologischer Spontanaktivit\u00e4t in der betroffenen Muskulatur, vor allem rumpfnah\u00a0und paraspinal, abgeleitet werden. Es k\u00f6nnen aber auch unauff\u00e4llige Befunde vorliegen. <\/li>\n
  • Eine Bildgebung der Muskulatur mithilfe einer MuskelMRT oder Myosonographie kann den muskul\u00e4ren Umbau identifizieren und so \u00fcber das Verteilungsmuster zur Diagnose beitragen. Im Muskel\u00adMRT, in dem sich spezielle fettsupprimierte STIR\u00adSequenzen etabliert haben, imponiert ein fettiger Umbau bzw. bindegewebiger Ersatz. H\u00e4ufig kann es zu ausgepr\u00e4gten Fl\u00fcssigkeitseinlagerungen in m\u00e4\u00dfig betroffenen, partiell fettig\/ bindegewebig umgebauten Muskeln kommen (Abbildung 4).13<\/sup> Der im MRT gesehene fettige Umbau korrelierte in einer Studie mit der Muskelkraft.14<\/sup> Eine erh\u00f6hte Echogenit\u00e4t mit Verlust der Muskelfiederung zeigt in der Myosonographie den muskul\u00e4ren Umbau auf. <\/li>\n
  • Die fr\u00fche Beteiligung der muskul\u00e4ren Atempumpe kommt nur bei einigen Myopathien vor und kann daher zur Diagnose eines Morbus Pompe beitragen. Beim M. Pompe sind relativ fr\u00fch REM\u00adSchlaf\u00adassoziierte Sauerstoffents\u00e4ttigungen typisch, im weiteren Erkrankungsverlauf kommt es dann zun\u00e4chst zur n\u00e4chtlichen Hyperkapnie, die sp\u00e4ter dann auch tags\u00fcber messbar ist. Die n\u00e4chtliche transkutane Messung von SpCO2 und SpO2 gibt wichtige Hinweise f\u00fcr eine n\u00e4chtliche Hypoventilation, ebenso sollte eine atemmuskul\u00e4re Schw\u00e4che anhand der FVC im Sitzen und in R\u00fcckenlage untersucht werden. Ein Abfall \u00fcber 20 Prozent zwischen sitzender und liegender FVC zeigt eine relevante diaphragmale Schw\u00e4che an (Abbildung 3). Zus\u00e4tzlich scheinen maximaler inspiratorischer Druck (MIP), maximal exspiratorischer Druck (MEP) und Hustenspitzensto\u00df (PCF, Peak cough flow) fr\u00fcher als die FVC eine relevante Schw\u00e4che der Atemmuskeln zu detektieren und sind zudem gut geeignet zur Verlaufsdiagnostik.10\u00a0<\/li>\n
  • Es finden sich in der Literatur mehrfache klinische Beschreibungen, wodurch ein Morbus Pompe durch ausgepr\u00e4gte Gef\u00e4\u00dfektasien in der kraniellen MRT diagnostiziert wurde. Die weniger h\u00e4ufige, aber sehr relevante Beteiligung der zerebralen Gef\u00e4\u00dfe, die zu Gef\u00e4\u00dfektasien und damit Gefahr der Gef\u00e4\u00dfruptur f\u00fchren kann, wurde mehrfach beschrieben, weswegen eine zumindest einmalige cMRT bei jedem Patienten mit M. Pompe erfolgen sollte (Abbildung 4). Urs\u00e4chlich wird eine Beteiligung der Intima der arteriellen Gef\u00e4\u00dfe diskutiert. Zweifelsohne stellt aber diese Diagnostik keine spezifische Untersuchung f\u00fcr einen Morbus Pompe dar. <\/li>\n<\/ul>\n
    \"Abbildung

    Abbildung 4: Muskel-MRT und kranielle Kernspintomographie einer Patientin mit Morbus Pompe. (a) und (b): Muskel-MRT der Oberschenkel ohne (a) und mit Kontrastmittel (b) mit Darstellung einer hochgradigen fettigen Atrophie der gesamten Oberschenkelmuskulatur mit Betonung der ischiokruralen Muskulatur und Anteilen des M. quadriceps femoris bds. \u00d6dem und Kontrastmittelaufnahme in allen residuellen Muskelb\u00e4uchen, v.a. im linken M. sartorius und gracilis. Im (c) cMRT f\u00e4llt eine Megadolichobasilaris auf, andere kranielle Gef\u00e4\u00dfe sind nicht erweitert.<\/p><\/div>\n

    Die spezifische Diagnostik des M. Pompe st\u00fctzt sich bei den minimalinvasiven Untersuchungen auf die Bestimmung der GAA\u00adAktivit\u00e4t in Blut oder Lymphozyten. Zur Verwendung kommen hier: der sehr spezifische Trockenbluttest (Dried\u00adBlood\u00adSpot\u00adTest, DBS) aus Vollblut, der sich als standardisierte Screening\u00adMethode aufgrund seiner geringen Kosten und einfachen Handhabung durchgesetzt hat. Er weist eine Spezifit\u00e4t von >98 Prozent auf und liefert damit eine hohe Zuverl\u00e4ssigkeit.15<\/sup> Da der Morbus Pompe zu den derzeit wenigen erblichen Myopathien mit ursachennaher Therapiem\u00f6glichkeit z\u00e4hlt, sollte dieser Test sehr fr\u00fch zum Screening bei unklaren Myopathien eingesetzt werden. <\/p>\n

      \n
    • Eine Diagnostik aus Lymphozyten ist ebenfalls durch eine einfache Blutentnahme verf\u00fcgbar, allerdings muss die Labordiagnostik innerhalb weniger Stunden erfolgen und ein Transport auf Eis garantiert sein, wodurch\u00a0dieser Test im Vergleich zum DBS etwas aufw\u00e4ndiger ist. <\/li>\n
    • Die Diagnostik aus Fibroblasten aus einer Hautbiopsie und der Muskelbiopsie sind invasive Methoden, liefern aber Befunde, die sehr spezifisch zur Diagnosesicherung beitragen k\u00f6nnen. Eine Muskelbiopsie war lange Standard in der Diagnostik des Morbus Pompe. In der morphologischen Untersuchung kann hier je nach Krankheitsstadium eine vakuol\u00e4re Myopathie mit Nachweis von intrazellul\u00e4rem und freiem Glykogen nachgewiesen werden (Abbildung 1).4<\/sup> Unauff\u00e4llige Muskelbiopsien k\u00f6nnen allerdings ebenso vorkommen, entscheidend ist hier die korrekte Auswahl der Stelle der Muskelbiopsie. Vorzugsweise sind betroffene Muskeln, die bestenfalls zuvor im Muskel\u00adMRT und\/oder der Myosonographie Auff\u00e4lligkeiten zeigten, auszuw\u00e4hlen. <\/li>\n<\/ul>\n

      Seit der routinem\u00e4\u00dfigen und kosteng\u00fcnstigen Verf\u00fcgbarkeit des Next\u00adGeneration\u00adSequencing aus einer Blutentnahme sind allerdings invasive Verfahren zunehmend in den Hintergrund geraten und werden eher bei unklaren Myopathien oder aus wissenschaftlichen Gr\u00fcnden durchgef\u00fchrt. <\/p>\n

      Zur endg\u00fcltigen Diagnosesicherung und als Voraussetzung f\u00fcr eine (derzeit sehr kostenintensive) Enzymersatztherapie ist nach positivem Trockenbluttest und\/oder auff\u00e4lliger Muskelbiopsie eine zweite best\u00e4tigende Untersuchung notwendig. In Europa wird daher die molekulargenetische Untersuchung des GAA\u00adGens sowohl zur Diagnosesicherung als auch zur humangenetischen Familienberatung empfohlen. Derzeit umfasst die Pompe\u00adDatenbank mehr als 350 eingetragene Mutationen im GAA\u00adGen (www.erasmusnc.nl), von denen >70 Prozent pathogen sind. In \u00fcber 50 Prozent kommt f\u00fcr den adulten Morbus Pompe in Europa die Splice\u00adSite\u00adMutation IVS1 (\u00ad13T>G) (=c.\u00ad45T>G) auf einem Allel des Chromosoms 17q25.3<\/sup> vor. Diese ist als milde adulte Verlaufsform beschrieben, aber dennoch finden sich h\u00f6chst unterschiedliche Schweregrade selbst innerhalb einer Familie mit\u00a0gleichem Mutationsnachweis.9<\/sup> Es wird daher derzeit vermutet, dass Modifier\u00adGene (mit\u00ad)verantwortlich f\u00fcr die Auspr\u00e4gung des Schweregrads zu sein scheinen. <\/p>\n

      <\/p>\n

      \u00dcbersicht<\/strong><\/p>\n

      1932 beschrieb der niederl\u00e4ndische Pathologe Johannes C. Pompe den Fall eines sieben Monate alten M\u00e4dchens mit schwerer Kardiomegalie und ausgepr\u00e4gter Glykogenspeicherung in allen Organen. Durch seine Untersuchungen konnte er eine Verbindung zu den von Gierke im Jahr 1929 beschriebenen F\u00e4llen herleiten, bei denen ebenfalls eine massive Glykogenspeicherung in den Organen vorlag. Mit der Beschreibung der Lysosomen als zellul\u00e4re „Verdauungsorgane“ durch Christian De Duve in den 1950er Jahren wuchs das Verst\u00e4ndnis dieser Erkrankung und wurde seither als „lysosomale Glykogenspeichererkrankung Typ II“ oder unter Bezug auf den Erstbeschreiber „Morbus Pompe“ bekannt. Mit der Beschreibung von Henri-G\u00e9ry Hers im Jahr 1963 \u00fcber das Fehlen der lysosomalen \u03b1-1,4-Glukosidase bei Pompe-Patienten wurde der Grundstein gelegt f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis der sp\u00e4teren Enzymersatztherapie bei lysosomalen Speichererkrankungen, die ein Jahr sp\u00e4ter, 1964, wiederum durch De Duve erstmals f\u00fcr den M. Gaucher (lysosomale \u03b2-Glucosidase-Defizienz) n\u00e4her untersucht wurde. Die Etablierung der Enzymersatztherapie mit hochgereinigten humanen Enzymen beim Morbus Gaucher galt 1991 als Durchbruch in der Enzymersatztherapie, und wenig sp\u00e4ter konnte eine rasche Aufnahme des Enzymersatzes und der Nachweis einer ausreichenden Konzentration im Zielgewebe auch f\u00fcr den Morbus Pompe gelingen.<\/p>\n

      <\/em><\/p>\n

      Hierzu z\u00e4hlen Polymorphismen in den Genen wie beispielsweise ACE, ACTN3, AGT und PPARalpha, die f\u00fcr den Aufbau der Muskelzelle essenziell sind.12<\/sup> Sofern die klinische Symptomatik hochverd\u00e4chtig auf einen Morbus Pompe ist, gen\u00fcgt die Direktsequenzierung des GAA\u00adGens. Bei unklaren F\u00e4llen einer Gliederg\u00fcrtelschw\u00e4che hat sich die Hochdurchsatzmethode (Next\u00adGeneration\u00adSequencing, Multi\u00adGenPanel) etabliert. Die molekulargenetische Untersuchung des GAA\u00adGens ist in nahezu jedem verf\u00fcgbaren MultiGen\u00adPanel f\u00fcr Myopathien inkludiert. Auf dem zweiten Allel des GAA\u00adGens muss beim autosomal\u00adrezessiven Erbgang eine weitere Mutation vorliegen (compound heterozygot), um f\u00fcr die Erkrankung urs\u00e4chlich pathogen zu sein. Liegt diese nicht vor, ist von einer Anlagetr\u00e4gerschaft auszugehen.<\/p>\n

      Therapie <\/h2>\n

      Die derzeit einzig verf\u00fcgbare Therapie f\u00fcr alle Formen des M. Pompe ist die seit 2006 zugelassene Enzymersatztherapie mit Alglucosidase alpha (Sanofi\u00adGenzyme). Voraussetzung f\u00fcr diese sehr teure Therapie, die alle zwei Wochen intraven\u00f6s in einer Dosierung von 20mg\/kg K\u00f6rpergewicht infundiert werden muss, ist der Nachweis einer pathogenen Mutation im GAA\u00adGen. Alglucosidase alpha kann rekombinant \u00fcber chinesische Hamster\u00adOvar\u00adZelllinien (CHO) oder aus Milch transgener Kaninchen ausreichend produziert werden. Die Aufnahme des Enzyms in die Muskelzelle erfolgt \u00fcber den auf der Muskelzelloberfl\u00e4che ausreichend vorhandenen Mannose\u00ad6\u00adPhosphat-Rezeptor. Durch Einbringen des Enzyms soll eine ausreichende Glykogenolyse erfolgen und somit die intralysosomale Glykogenspeicherung vermindert werden. In vier zulassungsrelevanten Studien konnte sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit der regelm\u00e4\u00dfigen EET mit Alglucosidase alpha nachgewiesen werden16<\/sup>, und\u00a0eine signifikante Reduktion des Glykogens konnte nach sechs Monaten Behandlung in Muskelbiopsien nachgewiesen werden.13<\/sup>\u00a0<\/p>\n

      Im Jahr 2017 wurde die klinische Studienphase 1\/2 mit dem Enzym BMN701 aufgrund fehlender \u00dcberlegenheit gegen\u00fcber Alglucosidase alpha durch die Firma Biomarin abgebrochen (BMN701\u00ad301, Biomarin Pharmaceuticals, NCT01924845). Hier war versucht worden, \u00fcber den auf der Muskelzelle in h\u00f6herer Anzahl vorliegenden InsulinRezeptor eine verbesserte Enzymaufnahme zu erm\u00f6glichen. Durch die Firma Sanofi\u00adGenzyme erfolgt derzeit die klinische Studie des neoGAA (GZ402666, NCT01898364), der Weiterentwicklung von Alglucosidase alpha. Amicus Therapeutics testet derzeit die Wirkung der Kombination der Enzymersatztherapie (ATB200) mit einem Chaperon (Milgustat, AT2221; NCT02675465). F\u00fcr die Therapie mit dem Enzymersatz Alglucosidase alpha sind an relevanten Nebenwirkungen vor allem allergische Reaktionen beschrieben, die unter entsprechender antihistaminerger Medikation gut zu kupieren sind, aber auch das nephrotische Syndrom ist als seltene Komplikation beschrieben. <\/p>\n

      Etwa j\u00e4hrlich sollten nicht neutralisierende IgG\u00adAntik\u00f6rper gegen Alglucosidase alfa untersucht werden, da Patienten mit h\u00f6hertitrigen Antik\u00f6rpern schlechter auf die EET anzusprechen scheinen.17<\/sup>\u00a0Alternative Ans\u00e4tze zur urs\u00e4chlichen Therapie wie Gentherapie mit Antisense Morpholino Oligonucleotiden (AMO) und Stammzelltherapie sind derzeit in Entwicklung. Aufgrund des drohenden irreversiblen Muskelverlustes ist zun\u00e4chst eine schnelle Diagnosesicherung notwendig. Sobald klinische Symptome vorliegen, sollte mit der Enzymersatztherapie auch begonnen werden, denn der fr\u00fche Beginn verlangsamt die Krankheitsprogression nachweislich signifikant.13<\/sup> Sowohl eine Verbesserung der muskul\u00e4ren Ausdauerkraft im Sechs\u00adMinuten\u00adGehtest als auch eine Stabilisierung der Vitalkapazit\u00e4t konnten in einer Placebo\u00adkontrollierten Studie nachgewiesen werden.18<\/sup> <\/p>\n

      Aufgrund der hohen Therapiekosten, die das Gesundheitswesen zweifelsohne belasten, gab es zuletzt viel Diskussion \u00fcber den sinnvollen Beginn dieser Therapie, aber auch \u00fcber das Beenden einer solchen. Entsprechend sind hierzu vor Kurzem europ\u00e4ische Konsensus\u00adEmpfehlung (EPOC: European Pompe Consortium) ver\u00f6ffentlicht worden.19<\/sup> Eine Therapie bei klinisch asymptomatischen Patienten wird nicht empfohlen, jedoch sollte eine umfassende Untersuchung der Muskelkraft und der Vitalkapazit\u00e4t alle sechs Monate erfolgen. Eine Therapiebeendigung wird bei fehlendem positivem Ansprechen zwei Jahre nach Beginn der Therapie, bei lebensbedrohlichen Begleiterkrankungen, bei Nachweis hochtitriger, die EET\u00adWirkung reduzierender Antik\u00f6rper oder bei Wunsch des Patienten nach einem Therapieabbruch empfohlen.19<\/sup>\u00a0Symptomatisch sollte jeder Patient regelm\u00e4\u00dfige Physiotherapie erhalten, um Sekund\u00e4rsch\u00e4den wie regionale Schmerzsyndrome aufgrund muskul\u00e4rer Fehlbelastung bzw. muskul\u00e4rer Dysbalance zu verhindern und auch den muskul\u00e4ren Abbau zu verlangsamen. <\/p>\n

      <\/p>\n

      „Red Flags“ f\u00fcr den Late-onset-Morbus-Pompe <\/strong><\/p>\n

        \n
      • Drei Viertel der Patienten weisen zu Erkrankungsbeginn ein Gliederg\u00fcrtelsyndrom und eine axiale Schw\u00e4che auf. Die Muskelschw\u00e4che kann variabel ausgepr\u00e4gt sein, und eine fr\u00fche Beteiligung der Atemmuskulatur kann ebenso vorliegen, so dass bei jeder unklaren Myopathie nach respiratorischen Symptomen gefragt und\/oder eine Lungenfunktionsdiagnostik durchgef\u00fchrt werden sollte. <\/li>\n
      • Wichtigster Punkt ist, bei Patienten mit unklarer Myopathie an den Morbus Pompe zu denken. Zur relativ sicheren Erstdiagnostik gen\u00fcgt ein Trockenbluttest (DBS), bei auff\u00e4lligem Test sollte eine molekulargenetische Analyse des GAA-Gens erfolgen. Bei Multi-Gen-Panels ist die Analyse des GAA-Gens meist bei den heredit\u00e4ren oder metabolischen Myopathien inkludiert. <\/li>\n
      • Da der Morbus Pompe zu den derzeit wenigen erblichen Myopathien mit ursachennaher Therapiem\u00f6glichkeit z\u00e4hlt, sollte eine rasche Diagnosestellung erfolgen. <\/li>\n
      • Die Beteiligung der Atemmuskulatur ist h\u00e4ufig und reduziert die Lebenserwartung signifikant. Eine regelm\u00e4\u00dfige Diagnostik der Atemfunktion auch nach Diagnosestellung ist daher zu empfehlen. <\/li>\n
      • Die derzeit verf\u00fcgbare Enzymersatztherapie ist in mehreren Studien als sicher und effektiv nachgewiesen worden, relevante Nebenwirkungen treten im Sinne allergischer Reaktionen selten auf und sind gut medikament\u00f6s beherrschbar. Hohe Antik\u00f6rpertiter gegen das Enzym scheinen nach derzeitigem Wissensstand den Effekt der EET zu reduzieren. <\/li>\n<\/ul>\n

        <\/em\n\n\n\n

        Sowohl aerobes Muskeltraining als auch Vibrationsplattformen scheinen in kleinen Studien positiven Einfluss auf Myalgien, Muskelkraft und Fatigue zu haben20<\/sup>, ebenso existieren Berichte \u00fcber den positiven Effekt eines regelm\u00e4\u00dfigen inspiratorischen Atemmuskeltrainings.10<\/sup> Sofern klinische Zeichen der n\u00e4chtlichen Hypoventilation auftreten oder regelm\u00e4\u00dfige Lungenfunktionspr\u00fcfungen eine zunehmende restriktive Ventilationsst\u00f6rung anzeigen, ist eine Polysomnographie zur Beurteilung einer n\u00e4chtlichen Hypoventilation zu empfehlen und ggf. eine nicht invasive Beatmung einzuleiten.10,11<\/sup> Bei mylagieformen Schmerzsyndromen ist eine medikament\u00f6se und nicht medikament\u00f6se Schmerztherapie (Verhaltensschulung, Schmerzbew\u00e4ltigungsstrategien) indiziert. Systemisch werden Muskelrelaxantien zur Detonisierung sowie Membranstabilisatoren (bsp. Pregabalin, Carbamazepin) oder Antidepressiva (bsp. Amitriptylin, Duloxetin) empfohlen. <\/p>\n

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        \"Wenninger\"<\/p>\n

        Dr. Stephan Wenninger
        \n<\/em><\/strong>Friedrich-Baur-Institut an der neurologischen Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universit\u00e4t M\u00fcnchen E-Mail: stephan. wenninger@med. uni-muenchen.de <\/em><\/p>\n

         <\/p>\n

         <\/p>\n

        Interessenkonflikte: Keine im Hinblick auf das gegenw\u00e4rtige Manuskript. Vortragshonorare und Reisekostenunterst\u00fctzung von den Unternehmen CSL Behring, Sanofi- Genzyme, Recordati Pharma sowie als Mitglied im Advisory Board der Firma Alexion Pharma.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        Bei Patienten mit unklarer Myopathie sollte an Morbus Pompe gedacht werden. Zur relativ sicheren Erstdiagnostik gen\u00fcgt ein Trockenbluttest (DBS). Da Morbus Pompe zu den derzeit wenigen erblichen Myopathien mit ursachennaher Therapiem\u00f6glichkeit z\u00e4hlt, sollte eine rasche Diagnosestellung erfolgen. Ein Beitrag von Dr. Stephan Wenninger (CliniCum neuropsy 5\/17) <\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":2295,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[184,13],"tags":[186,28,187],"class_list":["post-2294","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-184","category-neuropsy","tag-morbus-pompe","tag-neurologie","tag-speichererkrankung"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2294","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=2294"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2294\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=2294"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=2294"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=2294"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}