{"id":2660,"date":"2018-04-04T15:20:26","date_gmt":"2018-04-04T13:20:26","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2660"},"modified":"2018-04-04T15:20:26","modified_gmt":"2018-04-04T13:20:26","slug":"ueberreaktives-immunsystem-durch-mangel-an-alten-freunden","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2660","title":{"rendered":"\u00dcberreaktives Immunsystem durch Mangel an \u201ealten Freunden\u201c"},"content":{"rendered":"

Es mehren sich die Anzeichen, dass nicht nur an der Entstehung von vielen somatischen, sondern auch von verschiedenen psychischen Erkrankungen stressinduzierte Entz\u00fcndungsreaktionen beteiligt sind. (CliniCum neuropsy 1\/18)<\/strong><\/p>\n

Die Liste somatischer Erkrankungen, die mit chronischem Stress in Verbindung gebracht werden, liest sich wie das Who is Who der Pathologie: Asthma, Krebs, kardiovaskul\u00e4re Erkrankungen, metabolisches Syndrom, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, chronisch entz\u00fcndliche Darmerkrankungen und noch vieles mehr. Kaum weniger umfangreich ist das Pendant auf psychischer Seite: chronischer psychosozialer Stress gilt unter anderem als Risikofaktor f\u00fcr Burnout, posttraumatische Belastungsst\u00f6rungen, Depressionen, Angstst\u00f6rungen und das chronische Ersch\u00f6pfungssyndrom. Was auff\u00e4llt: „All diese Erkrankungen haben in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen“, verweist Prof. Dr. Stefan Reber, Klinik f\u00fcr Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universit\u00e4tsklinikum Ulm, auf m\u00f6glicherweise \u00e4hnliche pathogenetische Mechanismen. Einige Gemeinsamkeiten der stressassoziierten Erkrankungen glauben die Forscher bereits identifiziert zu haben: In fast allen F\u00e4llen finden sich beispielsweise entz\u00fcndliche Ver\u00e4nderungen und ein aktiviertes Immunsystem. Das trifft auch f\u00fcr psychische Erkrankungen zu, wie eine 2006 publizierte Studie zeigt, in der verglichen wurde, wie das Immunsystem von depressiven Patienten und Kontrollprobanden auf psychosozialen Stress reagiert. <\/p>\n

Induziert wurde der Stress durch den zweiteiligen TSST (Trier Social Stress Test: besteht aus Jobbewerbung in freier Rede und Kopfrechnen vor Publikum, das geschult ist, ein m\u00f6glichst negatives Feedback zu geben). Depressive Patienten hatten nicht nur bereits vor dem Test erh\u00f6hte Plasma-IL-6-Spiegel, sondern reagierten auf die Stresssituation auch mit einem wesentlich h\u00f6heren IL-6-Anstieg. „Ihr Immunsystem wurde durch den Stress deutlich st\u00e4rker aktiviert als das der Kontrollprobanden“, fasst Reber zusammen. Interessanterweise zeigen auch Personen, die noch gesund sind, aber bekannte Risikofaktoren f\u00fcr eine Depression aufweisen (fr\u00fchkindlicher Lebensstress, erh\u00f6hter BMI, niedriger sozio\u00f6konomischer Status, Pers\u00f6nlichkeitsprofil mit geringem Selbstbewusstsein) im TSST bereits eine erh\u00f6hte stressinduzierte Immunaktivierung. \u00c4hnliche Studienergebnisse gibt es bei der posttraumatischen Stressbelastung. <\/p>\n

Gestresste Intruder-M\u00e4use <\/h2>\n

Da es in humanen Studien oft schwierig ist, Kausalit\u00e4t nachzuweisen, untersuchten Reber und seine Mitarbeiter die genaueren Zusammenh\u00e4nge zwischen Stress und Immunreaktivit\u00e4t in einem Tiermodell, dem sogenannten Resident-Intruder-Paradigma: Wenn eine kleinere m\u00e4nnliche Maus als Intruder (=Eindringling) in das Territorium eines gr\u00f6\u00dferen \u00a0M\u00e4nnchens gesetzt wird, kommt es innerhalb weniger Sekunden zu einem Kampf um die dominante Position, der in 99 Prozent der F\u00e4lle von dem ans\u00e4ssigen M\u00e4nnchen gewonnen wird. Die unterlegene Position ist f\u00fcr die Intruder-Tiere mit erheblichem Stress verbunden. \u00c4hnlich wie bei Menschen kommt es dadurch zu einem Anstieg des Plasma-IL-6. Je st\u00e4rker die Tiere auf den Stress reagieren, umso gr\u00f6\u00dfer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie im weiteren Verlauf ein soziales Defizit entwickeln. <\/p>\n

„Bereits 20 Minuten nach der ersten sozialen Niederlage kann man anhand der IL-6-Konzentration voraussagen, welche Maus am Ende eine Affektst\u00f6rung aufweisen wird“, so Reber. Man kann sogar noch einen Schritt weitergehen und bereits vor dem Stress wei\u00dfe Blutk\u00f6rperchen abnehmen und im Labor untersuchen. „Die Tiere, deren Leukozyten auf einen Stimulus im Reagenzglas das meiste IL-6 abgeben, sind diejenigen, die bei wiederholtem psychosozialem Stress dann soziale Defizite entwickeln.“ Interessanterweise l\u00e4sst sich der vulnerable\u00a0 Ph\u00e4notyp durch eine Knochenmarkstransplantation sogar auf die resilienten Tiere \u00fcbertragen. Daraus l\u00e4sst sich schlussfolgern, dass die Aktivierung des Immunsystems ein ganz zentraler Mechanismus ist, \u00fcber den chronischer Stress zur Entstehung somatischer und psychischer stressassoziierter Erkrankungen beitr\u00e4gt. <\/p>\n

Alte Freunde <\/h2>\n

Warum besitzen depressive Patienten oder PTSD-Patienten offensichtlich ein \u00fcberreaktives Immunsystem, das besonders empfindlich auf Stress reagiert? Eigentlich sollten regulatorische T-Zellen ja ein \u00dcberschie\u00dfen von Immunreaktionen verhindern und das adaptive Immunsystem nach einer angesto\u00dfenen Immunreaktion wieder auf den Basalzustand zur\u00fcckf\u00fchren. Hier scheint auch das Problem zu liegen: Depressive und PTSD-Patienten haben eine verringerte Anzahl an regulatorischen T-Zellen. Eine m\u00f6gliche Erkl\u00e4rung daf\u00fcr liefert die Old-Friends-Hypothese: Als alte Freunde werden die Mikroorganismen bezeichnet, mit denen wir entwicklungsgeschichtlich zusammen aufgewachsen sind. Dazu z\u00e4hlen Keime aus unserer Umwelt, aber auch intestinale Mikrobiota. Diese Old Friends induzieren \u00fcber mehrere Schritte, die mittlerweile relativ gut erforscht sind, die Bildung regulatorischer T-Zellen. Die Hypothese besagt nun, dass wir heute \u2013 vor allem im st\u00e4dtischen Bereich \u2013 einen verringerten Kontakt mit den Old Friends haben und daher weniger regulatorische T-Zellen gebildet werden. Das Ergebnis ist eine mangelnde Z\u00fcgelung des Immunsystems und eine Zunahme entz\u00fcndlicher Erkrankungen. Das w\u00fcrde erkl\u00e4ren, warum in l\u00e4ndlichen Gegenden weniger Allergien, Asthma und somatische entz\u00fcndliche Erkrankungen, aber auch seltener affektive Erkrankungen gefunden werden. Um diese Annahmen zu \u00fcberpr\u00fcfen, verglichen die Ulmer Forscher St\u00e4dter ohne Haustiere und Landbewohner mit Nutztierhaltung im sozialen Stresstest. Das Ergebnis: Bei den St\u00e4dtern kam es durch den TSST zu einem deutlich st\u00e4rkeren Anstieg von PBMCs (mononukle\u00e4re Zellen des peripheren Blutes) und IL-6 im Plasma. <\/p>\n

Hypocortizismus <\/h2>\n

Charakteristisch f\u00fcr stressinduzierte Erkrankungen ist auch ein verringertes Glukokortikoid-Signalling. Glukokortikoide hemmen ja das Immunsystem, ein Hypcortizismus beg\u00fcnstigt daher \u00fcberschie\u00dfende Immunreaktionen. Die Verringerung des Glukokortikoid- Signallings kann auf zwei Arten zustande kommen: zum einen durch eine zu geringe Aussch\u00fcttung an Stresshormonen, zum anderen durch eine Resistenz der Zielzellen gegen\u00fcber Glukokortikoiden. Beide Mechanismen konnte Rebers Team im Tiermodell nachweisen: Im CSC-Paradigma (einer Art versch\u00e4rftem Resident-Intruder-Paradigma mit mehrfacher psychosozialer Retraumatisierung der M\u00e4use) wurden chronisch gestresste CSC-M\u00e4use mit einzeln gehaltenen Kontrollm\u00e4nnchen verglichen. Neben einer Verringerung regulatorischer T-Zellen und einer Erh\u00f6hung proinflammatorischer Zytokine im Plasma fanden die Forscher auch eine erh\u00f6hte metabolische Aktivit\u00e4t von Milzzellen im Reagenzglas und eine Resistenz der Immunzellen von chronisch gestressten M\u00e4usen gegen\u00fcber entz\u00fcndungshemmenden Glukokortikoiden. Bei den gestressten Tieren fehlte auch der physiologische Corticosteron-Anstieg zu Beginn der Dunkelphase. <\/p>\n

\u00c4ngstlichkeit und Colitis <\/h2>\n

Eine der Folgen der chronischen Stressexposition im Tiermodell war eine erh\u00f6hte \u00c4ngstlichkeit in Verhaltenstests, die als affektive Erkrankung gewertet wurde. Der Stress hatte aber auch somatische Auswirkungen: Nach 14 Tagen CSC-Haltung entwickelten die M\u00e4use ohne den Einsatz zus\u00e4tzlicher Chemikalien eine spontane Darmentz\u00fcndung. „Am Anfang f\u00fchrt der akute Stress noch zu einem starken Anstieg der Glukokortikoide und einer Hemmung des Immunsystems“, erl\u00e4utert Reber die pathophysiologischen Abl\u00e4ufe. „Dadurch bricht die Darmbarriere zusammen, und Bakterien gelangen aus dem Stuhl ins Gewebe. Wird der Stress chronisch, entwickelt sich relativ schnell ein Hypocortizismus. Das Immunsystem kommt wieder zu Kr\u00e4ften und geht gegen die eingewanderten Keime vor.“ Die entstehende Colitis ist mehr oder weniger ein Kollateralschaden dieser heftigen Immunreaktion. Anders als die stressinduzierte Angsterkrankung kann sich die Colitis nur entwickeln, wenn auch Bakterien vorhanden sind. <\/p>\n

„Schaltet man die komplette Darmflora durch einen Cocktail aus vier verschiedenen Antibiotika aus, verliert das chronische Stressmodell das Potenzial, eine Colitis zu induzieren“, erkl\u00e4rt Reber. Sind es Bakterien aus der kommensalen Darmflora oder Pathobionten, die im Zusammenspiel mit Stress f\u00fcr die entz\u00fcndliche Reaktion sorgen? In einer Mikrobiomanalyse sieht man, dass es durch den chronischen Stress in der Darmflora der M\u00e4use in erster Linie zu einer Vermehrung verschiedener Proteobakterien kommt (vor allem enterohepathische Helicobacter- Species wie H. typhlonius). Diese Keime werden bei Gesunden relativ gut durch das \u00fcbrige Darmmikrobiom kontrolliert. Erst wenn sie \u00fcberhandnehmen, kommt es zur Colitis. Die Zunahme der Proteobakterien korreliert mit dem histologischen Schaden. Wie kann diese in \u00e4hnlicher Form auch bei Menschen unter Stress auftretende Colitis verhindert werden? Stressvermeidung ist in der heutigen Lebenswelt meist keine realistische Option. Man kann jedoch versuchen, zu verhindern, dass Stress das Darmmikrobiom ver\u00e4ndert. „Wir haben dazu den Ansatz \u00fcber die Old Friends gew\u00e4hlt“, berichtet Reber. <\/p>\n

Und tats\u00e4chlich: M\u00e4use, die vor der Stressexposition drei Wochen lang mit Mycobacterium vaccae, einem bekannten Vertreter der alten Freunde, behandelt wurden, bekamen unter Stress keine Darmentz\u00fcndung. Dass f\u00fcr diesen Schutz die vermehrte Bildung regulatorischer T-Zellen verantwortlich ist, legt ein weiterer Versuch nahe: Wurden die regulatorischen T-Zellen durch Anti-CD25-Antik\u00f6rper aus den Tieren entfernt, entwickelten sie trotz Vorbehandlung mit Mykobakterien unter chronischem Stress eine Colitis. „In unserer Entwicklungsgeschichte war Stress h\u00e4ufig mit Verletzung und Infektionen verbunden“, erkl\u00e4rt Reber, warum wir auf Stress mit einer Aktivierung des Immunsystems reagieren. „Unsere Old Friends haben jedoch verhindert, dass es zu einer \u00dcberreaktion kam. Erst der Mangel an alten Freunden in unserer modernen Welt f\u00fchrte dazu, dass dieses ausgewogene System aus dem Tritt geraten ist.“<\/p>\n

„Stressassoziierte Erkrankungen: was wir von Tiermodellen \u00fcber die zugrunde liegenden Mechanismen lernen k\u00f6nnen“, 13. Grazer Psychiatrisch-Psychosomatische Tagung, Graz, 19.1.18<\/em><\/p>\n

Von Mag. Dr. R\u00fcdiger H\u00f6flechner<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Es mehren sich die Anzeichen, dass nicht nur an der Entstehung von vielen somatischen, sondern auch von verschiedenen psychischen Erkrankungen stressinduzierte Entz\u00fcndungsreaktionen beteiligt sind. (CliniCum neuropsy 1\/18)<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":2661,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[191,13],"tags":[192,33],"class_list":["post-2660","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-191","category-neuropsy","tag-mikrobiom","tag-psychiatrie"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2660","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=2660"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2660\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=2660"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=2660"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=2660"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}