{"id":2744,"date":"2018-05-28T17:12:49","date_gmt":"2018-05-28T15:12:49","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2744"},"modified":"2018-05-28T17:12:49","modified_gmt":"2018-05-28T15:12:49","slug":"update-zur-gliom-klassifikation","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2744","title":{"rendered":"Update zur Gliom-Klassifikation"},"content":{"rendered":"

„Molekulare Pathologie erg\u00e4nzt den Neuropathologen“: So k\u00f6nnte eine Kurzzusammenfassung der \u00fcberarbeiteten vierten Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumore des zentralen Nervensystems lauten. F\u00fcr die Praxis bringt das erhebliche \u00c4nderungen mit sich. (CliniCum neuropsy 2\/18) <\/strong><\/p>\n

Bis vor Kurzem wurden Hirntumore einzig anhand histomorphologischer Kriterien klassifiziert. Ausschlaggebend f\u00fcr die Zuordnung im Gradierungsschema Grad I\u2013IV waren in der WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2007 die zellul\u00e4re Herkunft des Tumors (Astrozyten \u2192 Astrozytom, Oligodendrozyten \u2192 Oligodendrozytom) und der Grad der Anaplasie (nukle\u00e4re Atypien, Mitoserate, Nekrosen, vaskul\u00e4re Proliferationen). Die vier WHO-Grade sollten erm\u00f6glichen, die Prognose abzusch\u00e4tzen und dem Patienten die richtige Therapie zukommen zu lassen. In der Praxis funktionierte das allerdings nicht immer : Es zeigte sich, dass Patienten mit Tumoren des gleichen WHO-Grades zum Teil deutlich unterschiedliche \u00dcberlebensraten hatten, es also neben den histomorphologischen Merkmalen viele andere Einflussfaktoren geben musste. Aus diesem Grund wurde Mitte 2016 ein Update der 2007er-Klassifikation ver\u00f6ffentlicht, das immer noch auf dem neuropathologischen Befund beruht, zus\u00e4tzlich aber noch weitere Informationen f\u00fcr die Beurteilung heranzieht. „In der neuen WHO-Klassifikation werden unter anderem auch genetische Mutationen, epigenetische Ver\u00e4nderungen, das Alter des Patienten und die Lokalisation des Tumors erfasst“, berichtet Dr. Martha Nowosielski, Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Neurologie, Medizinische Universit\u00e4t Innsbruck. <\/p>\n

Entfernte und neue Entit\u00e4ten <\/h2>\n

Die \u00dcberarbeitung der bisherigen Klassifikation hatte zur Folge, dass einige bisherige Diagnosen im neuen Diagnoseschema nicht mehr vorkommen. So ist etwa die Gliomatosis cerebri, 2007 noch als WHO-Grad-IIITumor \u00fcber drei Lappen definiert, nun keine eigene Tumorentit\u00e4t mehr. Der Begriff kann jedoch noch f\u00fcr die radiologische Beschreibung eines speziellen Wachstumsmusters verwendet werden. Verschwunden ist aus dem neuen Regelwerk auch der PNET, ein primitiver Tumor neuroektodermaler Herkunft, der im Rahmen der Differenzierung in verschiedene Subtypen mit unterschiedlicher Demografie und Prognose in anderen Tumorgruppen aufgegangen ist. Auf der anderen Seite gibt es in der neuen Gliom-Klassifikation durch die molekularen Zusatzinformationen aber auch eine Vielzahl von neuen Entit\u00e4ten. Ein Beispiel daf\u00fcr ist das diffuse Gliom der Mittellinie H3K27M: In 60 bis 80 Prozent der F\u00e4lle haben die vorwiegend bei Kindern auftretenden Gliome mittelliniennaher Strukturen (z.B. Thalamus, Br\u00fccke) eine K27Mutation am Gen f\u00fcr das Histon H3. Diese Punktmutation ist ein Hinweis auf einen hoch aggressiven Tumor. <\/p>\n

Die wichtigsten molekularen Marker <\/h2>\n

IDH-Mutationen treten bei allen niedriggradigen Tumoren auf. Es handelt sich dabei um „Gain of function“-Mutationen der IsocitratDehydrogenase, eines Enzyms des Zitronens\u00e4urezyklus. Folge ist eine vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen, die die DNA sch\u00e4digen und Tumorsuppressorgene durch vermehrte Methylierungen ausschalten. Ein anderes h\u00e4ufiges molekulares Merkmal von Hirntumoren sind 1p\/19q-Deletionen, also der Verlust von genetischem Material am kurzen Arm am Chromosom 1 und am langen Arm des Chromosoms 19. Sie sind ein charakteristischer Marker von Oligodendrogliomen. Bei Astrozytomen k\u00f6nnen inaktivierende Mutationen im ATRX-Gen gefunden werden, die zu einer gest\u00f6rten DNA-Regulation f\u00fchren: Eine der Auswirkungen ist, dass sich die Tumorzellen durch eine erh\u00f6hte Telomerase-Aktivit\u00e4t h\u00e4ufiger teilen k\u00f6nnen. Was eine Bestimmung molekularer Marker bringt, zeigt eine amerikanische Untersuchung: Patienten mit niedriggradigen Gliomen WHO-Grad II k\u00f6nnen trotz gleicher WHO-Klassifizierung sehr unterschiedliche Lebenserwartungen haben. Die entscheidenden Faktoren sind dabei die molekularen Marker. Wenn man die Gliome anhand ihrer genetischen Merkmale in Gruppen teilt, sieht man, dass Patienten, deren Tumor sowohl eine IDHMutation als auch eine 1p\/19q-Deletion aufweist, im Schnitt noch mehr als zw\u00f6lf Jahre leben. Ohne diese beiden Mutationen liegt die mittlere \u00dcberlebenszeit bei unter f\u00fcnf Jahren. „IDHMutationen und 1p\/19q-Deletionen sind also beide prognostisch g\u00fcnstig“, erkl\u00e4rt Nowosielski. Ganz \u00c4hnliches gilt auch bei h\u00f6hergradigen Gliomen: Anaplastische Astrozytome WHOGrad III und Glioblastome mit IDHMutationen \u00fcberleben signifikant l\u00e4nger als die gleichen Tumore mit IDH-Wildtyp. <\/p>\n

Molekulare Stratifizierung von Gliomen im Erwachsenenalter <\/h2>\n

Die erste Frage bei der neuen Biomarker-basierten molekularen Klassifikation von niedriggradigen Gliomen lautet : Gibt es eine IDH-Mutation oder nicht? „Wenn die Isocitrat-Dehydrogenase nicht mutiert ist, liegt ein Astrozytom mit IDH-Wildtyp vor, ein sehr aggressiver Tumor, der \u00c4hnlichkeiten zum Glioblastoma multiforme aufweist“, erl\u00e4utert die Neuroonkologin. Ist die IDH mutiert, wird im n\u00e4chsten Schritt geschaut, ob eine 1p\/19qDeletion vorhanden ist. Tumore mit Deletion werden als Oligodendrogliom klassifiziert, IDH-mutierte Gliome ohne 1p\/19q-Deletion als Astrozytom mit IDH-Mutation. In den meisten F\u00e4llen findet man bei Letzteren auch noch einen ATRX-Verlust. Auch beim Glioblastom WHO-Grad IV ist die IDH-Mutation ein entscheidendes Klassifizierungsmerkmal: Das Glioblastoma multiforme mit IDH Wildtyp ist das klassisch aggressive Glioblastom. Im Vergleich dazu haben IDH-mutierte Glioblastome, die h\u00e4ufig auch MGMT-methyliert sind, eine wesentlich bessere Prognose. Dieser Subtyp ist meist bei Patienten j\u00fcngeren Alters zu finden. <\/p>\n

Problem alter Therapiestudien <\/h2>\n

Die v\u00f6llig neue Klassifizierung wirft eine Reihe von Fragen auf: Kann man sich heute bei Therapieentscheidungen noch auf Studien berufen, in denen die Tumore noch nach der WHOKlassifikation 2007 graduiert wurden? Nowosielski illustriert das Problem an einem Beispiel: In einer retrospektiven Analyse untersuchten Forscher, wie 41 Tumore, die nach den alten Kriterien als Oligoastrozytome WHOGrad II und III klassifiziert worden waren, heute eingestuft w\u00fcrden. Das Ergebnis: Die Tumore aus urspr\u00fcnglich nur einer Entit\u00e4t w\u00fcrden heute vier Diagnosegruppen mit sechs Subtypen zugeteilt werden. Aus heutiger Sicht ist diese st\u00e4rkere Differenzierung nat\u00fcrlich zu begr\u00fc\u00dfen: Je genauer der Tumor beschrieben wird, desto personalisierter kann therapiert werden. In den neuen Therapieleitlinien der Europ\u00e4ischen Gesellschaft f\u00fcr Neuroonkologie (EANO) werden die molekularen Marker bereits ber\u00fccksichtigt. Ein weiteres Ziel der Definierung vieler neuer Entit\u00e4ten war die Schaffung homogenerer Patientengruppen f\u00fcr Studien. In neuen Therapiestudien erfolgt die Patientenauswahl nat\u00fcrlich bereits nach der WHO-Klassifikation der Hirntumore von 2016. Was bedeutet das aber f\u00fcr die Aussagekraft \u00e4lterer Studien? „Theoretisch m\u00fcsste man viele Studien wiederholen“, so Nowosielski. Da das nat\u00fcrlich nicht m\u00f6glich ist, muss man sich in vielen F\u00e4llen mit dem Nachanalysieren alter Daten behelfen.<\/p>\n

\u00a0In Zukunft noch mehr Marker? <\/h2>\n

F\u00fcr die neue WHO-Klassifikation m\u00fcssen diffuse Gliome auf das Vorhandensein von IDH-Mutationen und 1p\/19q-Deletionen untersucht werden. Mittlerweile kennt man aber weit mehr molekulare Marker. Haben auch diese Auswirkungen auf die Prognose oder das Therapieansprechen? Zumindest bei einigen genetischen Merkmalen d\u00fcrfte das der Fall sein, wie eine im Vorjahr ver\u00f6ffentlichte Studie zeigt: Bei \u00fcber 1.200 Patienten mit diffusen Gliomen wurden zus\u00e4tzlich zu IDH-Mutationen und 1p\/19qDeletionen auch ATRX-Inaktivierungen und TERT-Promoter-Mutationen untersucht. Mit beiden Markern konnte die Prognose noch einmal deutlich verbessert werden. „TERT-Promoter-Mutationen werden in der n\u00e4chsten Klassifikation sicher bedacht werden“, ist die Expertin \u00fcberzeugt. „Ganz allgemein ist bei den molekularen Markern noch sehr viel im Kommen!“ Der Neuropathologe bleibt aber zentraler Bestandteil der Klassifikation, auch wenn durch automatisierte Verfahren und k\u00fcnstliche Intelligenz seine Position gefordert ist, wie das folgende Beispiel zeigt: In einer ganz aktuellen Arbeit verglichen Forscher aus Heidelberg bei \u00fcber 1.100 Hirntumore wie ein Neuropathologe und ein Computer diese kategorisieren w\u00fcrden. <\/p>\n

F\u00fcr die Computeranalyse wurden alle Tumore genetisch sequenziert. Zus\u00e4tzlich erhielt die k\u00fcnstliche Intelligenz von den Forschen Informationen \u00fcber das genomweite Methylierungsmuster aller Hirntumore. In immerhin (oder nur?) 60,4 Prozent der F\u00e4lle stellten Computer und Neuropathologe dieselbe Diagnose. Aufschlussreich waren die unterschiedlich klassifizierten Tumore: Der Computer fasste zum Teil Tumore anhand ihres genetischen Musters in Gruppen zusammen, die der Neuropathologe aufgrund histomorphologischer Unterschiede unterschiedlichen WHO-Klassen zugeteilt hatte. „Offenbar gibt es viele genetische Gemeinsamkeiten, die sich nicht in der gleichen Histomorphologie widerspiegeln“, fasst Nowosielski das Ergebnis zusammen. „Es bleibt spannend, wie diese Erkenntnisse in Zukunft die Therapie und Diagnostik beeinflussen werden.<\/p>\n

\u00a0„WHO-Klassifikation von Gliomen 2016“, 15. Jahrestagung der \u00d6sterreichischen Gesellschaft f\u00fcr Neurologie (\u00d6GN), Linz, 22.3.18<\/em><\/p>\n

Von Mag. Dr. R\u00fcdiger H\u00f6flechner<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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