{"id":2747,"date":"2018-05-28T17:12:49","date_gmt":"2018-05-28T15:12:49","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2747"},"modified":"2018-05-28T17:12:49","modified_gmt":"2018-05-28T15:12:49","slug":"herausforderungen-und-zukunftsaussichten","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2747","title":{"rendered":"Herausforderungen und Zukunftsaussichten"},"content":{"rendered":"

Drei L\u00e4nder, ein Ziel: die Verbesserung der Situation von Kopfschmerzpatienten. Beim diesj\u00e4hrigen Kopfschmerzsymposium in Bad Zurzach diskutierten Experten aus der Schweiz, Deutschland und \u00d6sterreich aktuelle Probleme und Entwicklungen in der Migr\u00e4netherapie. Neben der Versorgungssituation in den einzelnen L\u00e4ndern wurden besonders CGRP-Antik\u00f6rper, die neue Hoffnung f\u00fcr Patienten bringen, intensiv thematisiert. (CliniCum neuropsy 2\/18)<\/strong><\/p>\n

Entscheidendes Unterscheidungskriterium zwischen episodischer Migr\u00e4ne (EM) und chronischer Migr\u00e4ne (CM) ist die Anzahl der monatlichen Kopfschmerztage, bei weniger als 15 Kopfschmerztagen pro Monat ist von EM die Rede, eine CM besteht nach den Kriterien der dritten Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzen (ICHD-3) dann, wenn an 15 oder mehr Tagen im Monat \u00fcber einen Zeitraum von drei oder mehr Monaten Kopfschmerzen bestehen und davon mindestens acht Tage Migr\u00e4ne sind.1<\/sup> „Migr\u00e4ne geht mit erheblichen individuellen und sozio\u00f6konomischen Folgen einher“, betonte Dr. Reto Agosti, Kopfwehzentrum Hirslanden Z\u00fcrich, und pr\u00e4sentierte Daten der 2017 ver\u00f6ffentlichten globalen Krankheitslast-Studie2<\/sup>, in welcher gezeigt wurde, dass Migr\u00e4ne zu den Krankheiten mit der h\u00f6chsten Krankheitslast, gemessen in mit der Behinderung gelebten Jahren (Years lived with Disability, YLD), z\u00e4hlt. Migr\u00e4ne ist jedoch nicht nur eine h\u00e4ufig auftretende Erkrankung und eine mit der h\u00f6chsten Krankheitslast, sondern auch eine oftmals zu wenig ad\u00e4quat behandelte Erkrankung, bei deren Management es allgemein „noch viel Luft nach oben gibt“, wie aus verschiedenen Vortr\u00e4gen des Symposiums hervorging. <\/p>\n

DMKG-Studie <\/h2>\n

PD Dr. Stefanie F\u00f6rderreuther, Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig- Maximilians-Universit\u00e4t M\u00fcnchen, pr\u00e4sentierte im Rahmens ihres Vortrags „Kopfschmerzversorgung in Deutschland“ die Ergebnisse einer Studie der Deutschen Migr\u00e4ne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), im Rahmen welcher pers\u00f6nliche Interviews mit 2.500 Personen (\u226514 Jahre) gef\u00fchrt wurden, und hob zu Beginn die Bedeutung einer solchen repr\u00e4sentativen Querschnittsbefragung innerhalb der Bev\u00f6lkerung hervor: „Als Neurologen wissen wir viel \u00fcber jene Patienten, die zu uns kommen, gleichzeitig jedoch weniger \u00fcber die allgemeine Zusammensetzung des Kopfschmerzpatientenkollektivs bzw. \u00fcber Unterschiede hinsichtlich Patienten, die im niedergelassenen Bereich, von Fach\u00e4rzten, in Universit\u00e4tskliniken und Spezialambulanzen betreut werden. Ergebnisse aus repr\u00e4sentativen Querschnittsbefragungen wie der DMKG-Studie k\u00f6nnen helfen, die Versorgungssituation von Kopfschmerzpatienten weiter zu optimieren.“ <\/p>\n

\u00c4rzte wichtigste „Informationsquelle“ <\/h2>\n

Der Fragebogen umfasste neben soziodemografischen insgesamt 38 Fragen zu Kopfschmerzen, darunter eine zur sechsmonatigen Pr\u00e4valenz, wobei f\u00fcr Kopfschmerzen allgemein eine Pr\u00e4valenz von 40 und f\u00fcr Migr\u00e4ne von 7,6 Prozent gezeigt werden konnte, bei Migr\u00e4ne betrug der Anteil von Befragten, die angaben, an bis zu drei Tagen im Monat Kopfschmerzen zu haben 50 Prozent, jener mit einer Attackenfrequenz von vier bis 14 Tagen 29 Prozent. Von 50 Prozent der Befragten mit Kopfschmerzen, die angaben, aufgrund dieser einen Arzt aufgesucht zu haben, wurden 25 Prozent an einen Facharzt \u00fcberwiesen, bei etwa der H\u00e4lfte erfolgte die Betreuung beim Allgemeinarzt oder Internisten. F\u00f6rderreuther: „Um die Versorgung weiter zu verbessern, ist es wichtig, Allgemein\u00e4rzte und andere Fach\u00e4rzte verst\u00e4rkt \u00fcber die ad\u00e4quate Betreuung von Kopfschmerzpatienten und Entwicklungen in der Kopfschmerztherapie zu informieren.“ Weiterer Optimierungsbedarf bestehe, so F\u00f6rderreuther, im Bereich der Beratung, besonders in Hinblick auf Prophylaxe: Insgesamt gaben nur 43 Prozent aller Befragten an, \u00fcber Migr\u00e4neprophylaxe informiert worden zu sein, beim Facharzt waren es 57 Prozent. <\/p>\n

Mit 34,8 Prozent wurden \u00c4rzte im Rahmen weiterer Fragen als wichtigste „Informationsquelle“ in Hinblick auf Kopfschmerzen genannt, etwa 20 Prozent gaben an, sich vor allem in Apotheken und im Freundeskreis zu informieren. Das Internet stellt f\u00fcr 14,1 Prozent die wichtigste Informationsquelle zum Thema Kopfschmerzen dar. F\u00f6rderreuthers Fazit: „Aus der Befragung geht hervor, dass Kopfschmerzen ein hochrelevantes Problem innerhalb der Bev\u00f6lkerung sind. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten \u00e4rztliche Beratung bevorzugen, eine Situation, die k\u00fcnftig gezielter genutzt werden sollte, um die Patientenaufkl\u00e4rung zu verbessern, wobei in diesem Zusammenhang auch die verst\u00e4rkte Schulung von und die bessere Kooperation mit Apothekern wichtig sind. Ferner zeigen die Befragungsergebnisse, dass Migr\u00e4nepatienten nach wie vor unterversorgt werden, Verbesserungsbedarf besteht vor allem in Hinblick auf Akuttherapie und Migr\u00e4neprophylaxe.“ <\/p>\n

Kopfschmerzversorgung in \u00d6sterreich <\/h2>\n

Univ.-Prof. Dr. Gregor Br\u00f6ssner, Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Neurologie, Medizinische Universit\u00e4t Innsbruck, gab einen \u00dcberblick \u00fcber die Kopfschmerzversorgung in \u00d6sterreich und pr\u00e4sentierte u.a. Daten einer 50-monatigen Erhebung, in deren Rahmen die Disposition von Patienten in der neurologischen Notfallaufnahme der Medizinischen Universit\u00e4t Innsbruck untersucht wurde. Dabei konnte gezeigt werden, dass von insgesamt \u00fcber 25.000 ambulant betreuten Patienten solche mit Kopfschmerzen die zweith\u00e4ufigste ambulante Diagnosegruppe darstellen (18,25 Prozent) \u2013 nach Patienten mit einer neuroorthop\u00e4dischen Erkrankung (31,13 Prozent). Im Bereich der station\u00e4ren Diagnosegruppen fehlt die Diagnose „Kopfschmerz“. Br\u00f6ssner: „Kopfschmerzpatienten werden meist nicht station\u00e4r aufgenommen, was, abseits der nach wie vor immer wieder vorkommenden Bagatellisierung der Erkrankung, mitunter ein Grund sein k\u00f6nnte, dass Kopfschmerzen im Vergleich zu anderen neurologischen Erkrankungen allgemein weniger Beachtung finden. Im station\u00e4ren Bereich wird zu wenig ,Kopfschmerzmedizin‘ gelehrt. <\/p>\n

Um das allgemeine Management der Erkrankung zu verbessern, w\u00e4re es zuk\u00fcnftig erstrebenswert, bei Neurologen und anderen Fach\u00e4rzten mehr Interesse f\u00fcr die ambulante Versorgung und Spezialambulanzen, in welchen Kopfschmerzmedizin vermittelt wird, zu generieren.“ Neben dem ausbauf\u00e4higem Interesse f\u00fcr Kopfschmerzen und Migr\u00e4ne innerhalb der Neurologie, der im Vergleich zu anderen neurologischen Erkrankungen geringeren Beachtung, die dem Management der Migr\u00e4ne in der Vergangenheit h\u00e4ufig zuteil wurde, und der Unterversorgung von Migr\u00e4nepatienten wurden im Verlauf einzelner Vortr\u00e4ge u.a. folgende Probleme diskutiert: l <\/strong><\/p>\n

Bedarf an zielgerichteten Therapien und Nebenwirkungen:<\/strong> Die Migr\u00e4netherapie baut auf drei S\u00e4ulen auf, darunter nicht pharmakologische Ma\u00dfnahmen, akute und prophylaktische Medikamente. Im Bereich der Prophylaxe steht bis dato nach wie vor eine Reihe von Substanzen zur Verf\u00fcgung, deren Indikation urspr\u00fcnglich eine andere ist, darunter u.a. Betablocker, Kalziumantagonisten, Antikonvulsiva und Antidepressiva. „Traditionelle Prophylaktika haben ihre Wirksamkeit zuf\u00e4llig im Rahmen der Behandlung anderer Indikationen gezeigt und gehen oftmals mit Nebenwirkungen bei gleichzeitig nur m\u00e4\u00dfiger Effektivit\u00e4t einher“, so PD Dr. Andreas Gantenbein, Abteilung f\u00fcr Neurologie, RehaClinic Bad Zurzach, Schweiz. Je nach Substanz verderben Somnolenz, verminderter Antrieb, Magen- Darm-Beschwerden, Gewichtszunahme und andere Nebenwirkungen vielen Patienten die Freude an der Prophylaxe.\u00a0 <\/p>\n

Mangelnde Adh\u00e4renz: <\/strong>Dar\u00fcber hinaus schl\u00e4gt sich die Problematik der Nebenwirkungen auch in der Adh\u00e4renz nieder. „Mangelnde Therapietreue ist ein gro\u00dfes Problem in der Behandlung von Migr\u00e4nepatienten. H\u00e4ufig wird die Adh\u00e4renz f\u00fcr eine Migr\u00e4neprophylaxe durch die Nebenwirkungen der Substanzen oder eine fehlende Wirksamkeit der medikament\u00f6sen Prophylaxe limitiert“, erkl\u00e4rte Gantenbein und f\u00fcgte hinzu: „Ferner ergeben sich durch den bisherigen Mangel an spezifischen Therapien zur Migr\u00e4neprophylaxe auch Probleme im Gespr\u00e4ch mit Patienten, da es einerseits nicht befriedigend ist, den Wirkmechanismus einer Substanz nur vage erkl\u00e4ren zu k\u00f6nnen, es andererseits das Vertrauen des Patienten in die Therapie mindern kann, wenn nach Diagnosestellung einer Migr\u00e4ne erkl\u00e4rt wird, dass die Behandlung mit einem Antidepressivum oder Antikonvulsivum erfolgt.“\u00a0 <\/p>\n

Medikamenten\u00fcbergebrauch: <\/strong>Ziel der medikament\u00f6sen Prophylaxe ist eine Reduzierung der H\u00e4ufigkeit, Schwere und Dauer der Migr\u00e4neattacken sowie die Verhinderung einer Chronifizierung des Kopfschmerzes bei Medikamenten\u00fcbergebrauch, der nach wie vor eine therapeutische Herausforderung darstellt. Bei Patienten mit CM sei allerdings, so Br\u00f6ssner, unklar, ob die Chronifizierung der Migr\u00e4ne zum \u00dcbergebrauch von Schmerz- und Migr\u00e4nemitteln f\u00fchrt oder umgekehrt. Br\u00f6ssner: „Die Therapie der CM zielt auf eine R\u00fcckf\u00fchrung in eine EM ab und erfordert ein multimodales Behandlungskonzept. Bei \u00fcberm\u00e4\u00dfigem Gebrauch von Analgetika, Triptanen und anderen Schmerz- und Migr\u00e4nemitteln ist prim\u00e4r eine Entzugsbehandlung durchzuf\u00fchren.“\u00a0 <\/p>\n

CGRP seit Langem kein unbekanntes Target <\/h2>\n

Die beschriebenen therapeutischen Defizite in der Migr\u00e4nebehandlung verdeutlichen den Bedarf an neuen zielgerichteten Therapien. Die Einf\u00fchrung der Triptane als neue Substanzklasse zur Migr\u00e4neakuttherapie liegt fast 30 Jahre zur\u00fcck, die letzte f\u00fcr die Prophylaxe der EM zugelassene Substanz war Topiramat. Ein Fortschritt f\u00fcr die Prophylaxetherapie der CM war Botulinumtoxin Typ A, welches in \u00d6sterreich die einzige zugelassene, jedoch nicht erstattungsf\u00e4hige medikament\u00f6se Prophylaxe in dieser Indikation ist. In der Schweiz ist Botulinumtoxin nicht f\u00fcr die Prophylaxe der CM zugelassen. Allgemein hat sich auf dem Gebiet der Migr\u00e4neprophylaxe zuletzt also wenig getan, wobei im Bereich der Grundlagenforschung bereits seit vielen Jahren bekannt ist, dass das „Calcitonin gene related peptide“ (CGRP) eine wichtige Funktion in der Pathophysiologie der Migr\u00e4ne \u00fcbernimmt. In diesem Zusammenhang verwies Agosti auf die 1988 von Goadsby, Edvinsson und Ekman ver\u00f6ffentlichte Publikation, die aufzeigte, dass CGRP durch die Aktivierung des trigeminovaskul\u00e4ren Systems ansteigt.3<\/sup> <\/p>\n

Dass CGRP als potenter Vasodilatator an der zerebrovaskul\u00e4ren Regulation mitbeteiligt ist, ist seit den sp\u00e4ten 80ern bekannt. In den folgenden Jahren h\u00e4tten weitere Studien gezeigt, dass CGRP eine bedeutende Rolle spielt und ein wichtiger Botenstoff in der Pathophysiologie von Migr\u00e4neattacken ist. CGRP ist ein Neuropeptid aus 37 Aminos\u00e4uren. Es kommt ubiquit\u00e4r im zentralen und peripheren Nervensystem vor und ist bei der trigeminalen Schmerz\u00fcbertragung von gro\u00dfer Bedeutung.4<\/sup> Im sensiblen Nervensystem konnte CGRP in trigeminalen Nervenendigungen und Spinalganglien, im ZNS im Thalamus, Hypothalamus und Kleinhirn nachgewiesen werden. Die Rolle von CGRP sei bei der Entstehung von Migr\u00e4ne heute gut belegt. Bei Migr\u00e4ne werde das trigeminovaskul\u00e4re System aktiviert. Es bestehe eine klare Assoziation zwischen Kopfschmerz und CGRP-Aussch\u00fcttung aus dem trigeminovaskul\u00e4ren System.\u00a0 <\/p>\n

Vielversprechende Entwicklung <\/h2>\n

Pathophysiologische Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen CGRP und Migr\u00e4ne f\u00fchrten schlie\u00dflich zur Entwicklung von CGRP-Antagonisten, sodass bereits vor einigen Jahren Hoffnungen auf die Wirkstoffklasse der CGRP-Antagonisten (die Gepante) gesetzt wurden. Die urspr\u00fcnglich entwickelten CGRP-Antagonisten erwiesen sich jedoch u.a. als Leber-toxisch, weswegen der Versuch, diese in der akuten und pr\u00e4ventiven Migr\u00e4nebehandlung einzusetzen, misslang. Dennoch kommt die Migr\u00e4netherapie nun doch langsam ins Antik\u00f6rper- Zeitalter. In den letzten Jahren sind vier monoklonale Antik\u00f6rper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor entwickelt worden, darunter Erenumab, welches den CGRP-Rezeptor bindet, und Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab, die sich gegen CGRP richten. Die Elimination der Antik\u00f6rper, welche die Weiterleitung von Schmerzsignalen in den Trigeminuskern und an der Schmerzverarbeitung beteiligten nachgeschalteten Gehirnstrukturen modulieren, erfolgt \u00fcber den Aminos\u00e4ureabbau, aufgrund ihrer Gr\u00f6\u00dfe k\u00f6nnen sie die Blut-Hirn-Schranke kaum \u00fcberwinden, was erkl\u00e4rt, warum es keine zentralen Nebenwirkungen gibt. Die Blockade erweist sich als sehr vielversprechend.\u00a0 <\/p>\n

Erenumab <\/h2>\n

Von den vier Antik\u00f6rpern, deren Entwicklung mittlerweile weit fortgeschritten ist, haben zwei die Phase- III-Studien abgeschlossen. Unter ihnen Erenumab, dessen Einsatz bei EM in der randomisierten Placebokontrollierten Phase-III-Studie STRIVE untersucht wurde.5<\/sup> Es wurden 955 Patienten randomisiert, von welchen 317 monatlich subkutane Injektionen mit 70mg Erenumab und 319 mit 140mg Erenumab erhielten, 319 Patienten wurden in den Placebo- Arm randomisiert. Prim\u00e4rer Endpunkt war die Ver\u00e4nderung der monatlichen Migr\u00e4netage ab Baseline nach vier bis sechs Monaten. Sekund\u00e4rer Endpunkt war u.a. die 50 prozentige Ansprechrate. Im Durchschnitt litten Patienten vor Studienbeginn an 8,3 Tagen pro Monat unter Migr\u00e4neattacken. Nach vier bis sechs Monaten konnte f\u00fcr beide Erenumab- Dosierungen im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der Migr\u00e4netage gezeigt werden. Bei Patienten unter monatlicher subkutaner Injektion von Erenumab 70mg kam es zu einem R\u00fcckgang um 3,2, bei Patienten unter Erenumab 140mg zu einem R\u00fcckgang um 3,7 Tage. <\/p>\n

In der Placebo-Gruppe betrug der R\u00fcckgang 1,8 Tage (p<0,001 f\u00fcr beide Dosierungen vs. Placebo). Unter 70mg Erenumab konnte die monatliche Attackenfrequenz bei 43,3 Prozent halbiert werden, unter der h\u00f6heren Dosierung konnten 50 Prozent der Patienten die Zahl der monatlichen Migr\u00e4netage halbieren, in der Placebo-Gruppe waren es 26,6 Prozent (p<0,001 f\u00fcr beide Dosierungen vs. Placebo). Nebenwirkungen traten in der Placebo-Gruppe und bei Patienten unter Verum mit \u00e4hnlich hohen Raten auf, h\u00e4ufigste Nebenwirkung war Nasopharyngitis (Placebo 10%, Erenumab 70mg 9,9% und 140mg 11%). Eine signifikante \u00dcberlegenheit von Erenumab gegen\u00fcber Placebo in Hinblick auf die Reduktion der monatlichen Migr\u00e4netage bei EM ging auch aus der Phase- III-Studie ARISE (n=577) hervor (Erenumab 70mg -2,9 Tage, Placebo -1,8 Tage)6<\/sup>, ferner konnte f\u00fcr Patienten unter Erenumab eine Verbesserung der Lebensqualit\u00e4t, welche mittels Migraine Physical Function Impact Diary (MPFID) erfasst wurde, gezeigt werden.\u00a0\u00a0 <\/p>\n

CGRP-Antik\u00f6rper in der chronischen Migr\u00e4ne <\/h2>\n

Wirksamkeit und Sicherheit von Erenumab in der pr\u00e4ventiven Behandlung der CM wurden in einer randomisierten doppelblinden Placebokontrollierten Phase-II-Studie (n=667) untersucht7<\/sup>, sowohl bei Patienten unter Erenumab 70mg als auch 140mg hatten sich die Migr\u00e4netage um 6,6 reduziert (Placebo -4,2 Tage, p<0,0001), bei 40 (Erenumab 70mg) und 41 Prozent (Erenumab 140mg) kam es zu einer Reduktion der monatlichen Migr\u00e4netage von mindestens 50 Prozent gegen\u00fcber Baseline, in der Placebo-Gruppe waren es 23 Prozent. „Es ist eindrucksvoll, wenn bei schwer betroffenen Patienten die Zahl der Migr\u00e4netage von 18 auf neun Tage reduziert werden kann“, so Br\u00f6ssner. Auch f\u00fcr Fremanezumab liegen Daten aus einer Phase-III-Studie, im Rahmen welcher Wirksamkeit und Sicherheit des CGRP-Antik\u00f6rpers in der pr\u00e4ventiven Behandlung von CM (n=1.130) untersucht wurden, vor.8<\/sup> Patienten erhielten 675mg Fremanezumab subkutan viertelj\u00e4hrlich (n=376) oder monatlich (n=379) oder Placebo (n=375). <\/p>\n

F\u00fcr das monatliche wie auch viertelj\u00e4hrliche subkutane Dosierungsschema wurde eine signifikante \u00dcberlegenheit gegen\u00fcber Placebo gezeigt. Die durchschnittliche Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage betrug im Vergleich zu Placebo (2,5 Tage) bei quartalsweiser Gabe von Fremanezumab 4,3, bei monatlicher Gabe 4,6 Tage (p<0,001). Der Anteil an Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Ansprechrate betrug im Vergleich zu Placebo (18%) unter Fremanezumab viertelj\u00e4hrlich 38, bei monatlicher Injektion 41 Prozent (p<0,001). Die Rate an Nebenwirkungen war in allen Gruppen \u00e4hnlich. Br\u00f6ssner: „Mittlerweile sind viele Studien zu CGRP-Antik\u00f6rpern abgeschlossen, welche die Wirksamkeit dieser neuen Medikamentenklasse bei gleichzeitig g\u00fcnstigem Nebenwirkungsprofil belegen. CGRP-Antik\u00f6rper sind die erste Prophylaxe, die gut in die Pathophysiologie der Migr\u00e4ne integrierbar sind, was zuk\u00fcnftig auch im Patientengespr\u00e4ch und Aufkl\u00e4rungsprozess von gro\u00dfer Bedeutung sein k\u00f6nnte.“\u00a0\u00a0 <\/p>\n

Zukunftsausblick <\/h2>\n

Weitere Highlights des Tages waren u.a. Vortr\u00e4ge \u00fcber wichtige Player abseits von CGRP sowie Pro-und-Contra- Vortr\u00e4ge und eine Diskussion \u00fcber Digitalisierung in der Kopfschmerzmedizin. Fazit: Es tut sich einiges in der Migr\u00e4netherapie. Mehr Beachtung f\u00fcr die Erkrankung, Substanzen auf Basis pathophysiologischer Konzepte, die bessere Nutzung etablierter Therapien und weitere Entwicklungen, u.a. im Bereich der digitalen Medien, bringen zahlreiche Chancen und lassen die Zukunft f\u00fcr Migr\u00e4nepatienten rosig aussehen.\u00a0 <\/p>\n

Vortr\u00e4ge im Rahmen der 6. Dreil\u00e4ndertagung Kopfschmerzsymposium, Bad Zurzach, 16.3.18\u00a0 <\/em><\/p>\n

Referenzen:
\n 1 International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, Cephalalgia 2018; 38(1):1\u2013211
\n2 Global Burden of Disease Study, Lancet 2017; 390(10100):1211\u20131259
\n3 Goadsby et al., Ann Neurol 1988; 23(2):193\u20136
\n4 Ho et al., Nat Rev Neurol 2010; 6(10):573\u201382
\n5 Goadsby et al., N Engl J Med 2017; 377:2123\u20132132
\n6 Dodick et al., Cephalalgia 2018, doi:10.1177\/0333102418759786
\n7 Tepper et al., Lancet Neurol 2017; 16(6):425\u2013434
\n8 Silberstein et al., N Engl J Med 2017; 377:2113\u20132122 <\/em><\/p>\n

Von Katharina Miedzinska, MSc<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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