{"id":2823,"date":"2018-07-23T14:14:57","date_gmt":"2018-07-23T12:14:57","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2823"},"modified":"2018-07-23T14:14:57","modified_gmt":"2018-07-23T12:14:57","slug":"die-rolle-des-darm-mikroboms","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2823","title":{"rendered":"Die Rolle des Darm-Mikroboms"},"content":{"rendered":"

Autoimmunerkrankungen werden zunehmend mit Ver\u00e4nderungen des Darm-Mikrobioms in Verbindung gebracht. Das d\u00fcrfte auch f\u00fcr die Multiple Sklerose (MS) gelten, wie experimentelle Arbeiten im Tiermodell sowie Kohortenstudien am Menschen nahelegen. In Zukunft k\u00f6nnten sich hier Perspektiven f\u00fcr neue Therapien ergeben. (CliniCum neuropsy 3\/18)\u00a0 <\/strong><\/p>\n

Epidemiologische Daten legen nahe, dass an der Entwicklung einer MS zwei Faktoren beteiligt sind: Eine genetische Pr\u00e4disposition sowie nicht genetische Triggerfaktoren aus der Umwelt. Die genetischen Faktoren sind mittlerweile, so Prof. Dr. Hartmut Wekerle vom Max Planck Institut f\u00fcr Neurobiologie in Martinsried, dank gro\u00dfer GWAS (Genome-Wide Association Studies) gut bekannt. Gleichzeitig sei die Frage nach den m\u00f6glichen Triggerfaktoren jedoch noch weitgehend ungekl\u00e4rt. Verd\u00e4chtigt wurden vor allem Infektionen, doch keiner der vorgeschlagenen Erreger habe sich, so Wekerle, als ausreichend stark mit MS assoziiert erwiesen. <\/p>\n

MS und Ern\u00e4hrung <\/h2>\n

\u00dcberlegungen, die einen Zusammenhang zwischen MS und Ern\u00e4hrung herstellten, wurden bereits vor mehr als einem halben Jahrhundert angestellt. Auf Basis von Daten aus dem l\u00e4ndlichen Norwegen wurde MS-Patienten eine fleischreduzierte Kost vorgeschlagen, die auch m\u00f6glichst wenig ges\u00e4ttigte Fette enthalten sollte.1<\/sup> Diese nach dem Erfinder „Swank-Di\u00e4t“ genannte Ern\u00e4hrungstherapie wird nach wie vor in alternativmedizinischen Kreisen propagiert, dar\u00fcber hinaus nahm das Interesse an Ern\u00e4hrungsfragen im Zusammenhang mit der MS in der Folge allerdings stark ab. Dabei gibt es eine Reihe potenzieller Verbindungen zwischen Darm und Gehirn, wie Wekerle ausf\u00fchrt. An dieser Kommunikation zwischen Darm und zentralem Nervensystem sind und anderem Neurotransmitter, Hormone und Darm- Metaboliten beteiligt. <\/p>\n

Interaktionen <\/h2>\n

Von besonderem Interesse sind die Interaktionen des Darm-Mikrobioms mit dem Immunsystem, sowohl in der Peripherie als auch im zentralen Nervensystem, zumal das Mikrobiom heute generell als wesentlicher Modulator des Immunsystems betrachtet wird. Mit der RR-Maus steht ein Tiermodell der fr\u00fchen, aktiven MS zur Verf\u00fcgung, dass Untersuchungen der Verbindungen von Darmbakterien zu MS-Pathologie erm\u00f6glicht. Tats\u00e4chlich konnte demonstriert werden, dass keimfrei aufgezogene RR-M\u00e4use keine neurologischen Auff\u00e4lligkeiten entwickeln. Werden die M\u00e4use von Darmbakterien kolonisiert, tritt eine Autoimmun-Enzephalomyelitis auf.2<\/sup> Dieser Befund f\u00fchrt zu einer ganzen Reihe von Fragen. Spielt das Darm-Mikrobiom auch in der menschlichen MS eine Rolle? Was sind die Ausl\u00f6ser? Welche Bakterien sind beteiligt? <\/p>\n

MS mittels Stuhltransplantation auf M\u00e4use \u00fcbertragbar <\/h2>\n

Keine definitiven Antworten, aber wertvolle Hinweise lieferte die „Munich Twin Study“, f\u00fcr die eineiige Zwillingspaare, bei denen ein Zwilling an MS erkrankt war, rekrutiert wurden. Mittlerweile konnten deutschlandweit 50 solcher Paare in die Kohorte aufgenommen werden. Allein die Existenz solcher Zwillingspaare in ausreichender Zahl k\u00f6nne als Beleg daf\u00fcr gewertet werden, dass Genetik nicht die alleinige Ursache einer MS-Erkrankung sein kann. Vergleiche der Darmflora dieser Paare zeigten keine massiven Unterschiede zwischen erkrankten und gesunden Individuen. Allerdings wurde ein verst\u00e4rktes Auftreten einiger Taxa wie zum Beispiel Akkermansia gefunden. Wenn allerdings keimfreie M\u00e4use mit der Darmflora eines gesunden und eines erkrankten Zwillings kolonisiert wurden, zeigte sich ein dramatischer Unterschied: Tiere, die Darmflora der MS-kranken Zwillinge bekamen, erkrankten zu fast hundert Prozent an einer MS-\u00e4hnlichen Hirnentz\u00fcndung. <\/p>\n

Untersuchungen an Immunzellen der M\u00e4use zeigten nach Stuhltransplantation von einem MS-Zwilling weniger IL-10-Produktion als nach Transplantation von Faeces eines gesunden Zwillings. Darmbakterien eines MS-Zwillings f\u00fchrten bei den M\u00e4usen zu vermehrtem Auftreten von Sutterella im Darm-Mikrobiom sowie zur verst\u00e4rkten Produktion von IgG1-MOG-Antik\u00f6rpern.3<\/sup> Gegenw\u00e4rtig wird nach jenen Bakterien, die f\u00fcr diese MS-\u00dcbertragung verantwortlich sind, sowie nach diagnostischen Biomarkern gefahndet. Zumindest bei M\u00e4usen kann man die gewonnenen Einsichten bereits f\u00fcr therapeutische Ans\u00e4tze n\u00fctzen, wie Prof. Dr. Lloyd Kasper von der Theo Geisel School of Medicine in Dartmouth betont. <\/p>\n

So konnte beispielsweise im Mausmodell gezeigt werden, dass eine Antibiotikabehandlung die Tiere vor einer experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) sch\u00fctzen und die immunregulatorische Balance wiederherstellen kann.4<\/sup> Auch protektive Bakterienst\u00e4mme wurden mittlerweile identifiziert. So zum Beispiel Bacteroides fragilis, ein gramnegatives Darmbakterium. Isoliertes Polysaccharid A (PSA) aus B. fragilis sch\u00fctzt im Tiermodell vor EAE, indem es eine Amplifikation regulatorischer T- und B-Lymphozyten bewirkt. Unter anderem kommt es bei Exposition von EAE-M\u00e4usen gegen\u00fcber PSA zu einer Vermehrung protektiver CD39+ Tregs. Diese Zellen exprimieren verst\u00e4rkt IL-10. <\/p>\n

Hinweise auf Mikrobiombeteiligung auch beim Menschen <\/h2>\n

Auch beim Menschen gibt es mittlerweile Hinweise auf eine Wirkung von Polysaccharid A, das sowohl in B- als auch in T-Zellen zu verst\u00e4rkter IL- 10-Produktion f\u00fchren d\u00fcrfte. Einige zugelassene MS-Therapien d\u00fcrften in dieser Richtung wirksam sein. Eine Amplifikation von CD39+ Tregs d\u00fcrfte durch Glatiramerazetat, Teriflunomid, Fingolimod und Anti-CD52 (Alemtuzumab) ausgel\u00f6st werden. Kasper unterstreicht, dass sich das Darm-Mikrobiom als gemeinsamer Faktor hinter vielen bekannten Risikofaktoren f\u00fcr MS anbietet. So erh\u00f6hen beispielsweise Rauchen, \u00dcbergewicht, Stress, hoher Alkoholkonsum, Vitamin-D-Mangel und bestimmte Infektionen das MS-Risiko \u2013 ebenso wie diese Faktoren auch das Mikrobiom beeinflussen.5<\/sup> Prof. Dr. Helen Tremlett von der University of British Columbia in Vancouver berichtet von einem Pilotstudienprojekt in der p\u00e4diatrischen MS, das zwei ganz entscheidende Fragen kl\u00e4ren soll: Unterscheidet sich das Darm-Mikrobiom von Kindern mit MS von jenem gesunder Kinder? K\u00f6nnen Assoziationen zwischen bestimmten Eigenschaften des Darm-Mikrobioms und dem zuk\u00fcnftigem Schubrisiko nachgewiesen werden? <\/p>\n

Die p\u00e4diatrische MS eignet sich aus mehreren Gr\u00fcnden besonders gut f\u00fcr die Untersuchung m\u00f6glicher MS-Trigger. Die jungen Patienten haben weniger Lebensjahre und damit weniger Expostion gegen\u00fcber potenziellen Risikofaktoren hinter sich. MS im Kindesalter wird in aller Regel sehr schnell nach Symptombeginn diagnostiziert. Der Beginn der Erkrankung l\u00e4sst sich also zeitlich besser eingrenzen als bei Erwachsenen. Dar\u00fcber hinaus sind die Chancen besser, eine detaillierte Biografie zu recherchieren. Dem steht ein wesentlicher Nachteil gegen\u00fcber: Da die p\u00e4diatrische MS zum Gl\u00fcck selten ist, kann das Rekrutieren ausreichender Patientenzahlen schwierig sein. Dennoch liefern zwei Publikationen aus dieser kleinen Studie erste Antworten auf beide Fragen. <\/p>\n

Erste Studiendaten aus der p\u00e4diatrischen MS <\/h2>\n

In die erste Studie wurden 18 Patienten mit schubf\u00f6rmig verlaufender MS und 17 Kontrollen aufgenommen. Die Krankheitsdauer betrug im Mittel elf Monate, rund die H\u00e4lfte der Patienten hatte noch keine immunmodulatorische Therapie erhalten. Die Analyse der Darmflora ergab ein gemischtes Bild. Zwischen MS-Patienten und Kontrollen wurden keine schwerwiegenden, aber dennoch signifikante Unterschiede gefunden. So waren bei den erkrankten Probanden Desulfovibrionaceae (Bilophila, Desulfovibrio und Christensenellaceae) reichlich vorhanden, w\u00e4hrend eine Depletion von Lachnospiraceae und Ruminococcaceae beobachtet wurde. Auch auf der Phylum-Ebene wurden Unterschiede entdeckt. So waren Actinobacteria bei Kindern mit MS 2,5-mal so reichlich vorhanden wie bei gesunden Kindern. Bakterielle Gene, die mit dem Glutathion- Metabolismus in Zusammenhang stehen, waren bei MS-Patienten st\u00e4rker aktiv. Nach Ansicht der Autoren sprechen diese Befunde f\u00fcr ein proinflammatorisches Milieu. <\/p>\n

Auch Effekte einer immunmodulatorischen Therapie auf das Darm-Mikrobiom wurden gefunden.6<\/sup> In einer prospektiven Longitudinal-Studie7<\/sup> der gleichen Gruppe wurden m\u00f6gliche Auswirkungen des Darm- Mikrobioms auf das individuelle Schubrisiko untersucht. Die Beobachtungszeit betrug im Mittel 19,8 Monate. Insgesamt kam es innerhalb von 166 Tagen ab Beginn der Studie bei 25 Prozent der Patienten zu einem Schub. Eine k\u00fcrzere Zeitspanne zum n\u00e4chsten Schub war assoziiert mit einer Depletion von Fusobacteria, Expansion von Firmicutes und Auftreten von Archaea Euryarchaeota. In einer multivariaten Analyse blieb jedoch nach Adjustierung im Hinblick auf Alter und immunmodulatorischen Therapie lediglich das Fehlen von Fusobacteria signifikant mit dem Schubrisiko assoziiert. Tremlett: „Das sind aufregende Beobachtungen, die auf alle F\u00e4lle weitere Forschung rechtfertigen und im besten Fall zu neuen therapeutischen Ans\u00e4tzen f\u00fchren k\u00f6nnen.<\/p>\n

Referenzen:
\n 1 Swank RL et al., N Engl J Med 1952; 246(19):722\u20138
\n 2 Berer K et al., Nature 2011; 479(7374):538\u201341
\n 3 Berer K et al., Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114(40):10719\u201310724
\n 4 Ochoa-Rep\u00e1raz J et al., J Immunol 2009; 183(10):6041\u201350
\n 5 Ochoa-Rep\u00e1raz J, Kasper LH, FEBS Lett 2014; 588(22):4214\u201322
\n 6 Tremlett H et al., Eur J Neurol 2016; 23(8):1308\u20131321
\n 7 Tremlett H et al., J Neurol Sci 2016; 363:153\u2013157<\/em><\/p>\n

Hot Topic Session „Gut microbiota in multiple sclerosis“, 7th Joint ECTRIMS\u2013ACTRIMS Meeting, Paris, 25.\u201328.10.17<\/em><\/p>\n

Von: Reno Barth<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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