{"id":2883,"date":"2018-10-30T18:14:48","date_gmt":"2018-10-30T16:14:48","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2883"},"modified":"2018-10-30T18:14:48","modified_gmt":"2018-10-30T16:14:48","slug":"genetische-und-immunmediierte-neuropathien","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2883","title":{"rendered":"Genetische und immunmediierte Neuropathien"},"content":{"rendered":"

W\u00e4hrend bei den heredit\u00e4ren Neuropathien die Entwicklung von Therapien noch in den Anf\u00e4ngen steckt, k\u00f6nnen viele immunmediierte Neuropathien bereits gut behandelt werden. (CliniCum neuropsy 4\/18)\u00a0 <\/strong><\/p>\n

Die erblichen Neuropathien stellen, so Prof. Dr. Mary Reilly vom Queen Square Institute of Neurology in London, eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die sich grob in zwei Untergruppen einteilen l\u00e4sst: Zum einen Erkrankungen, bei denen die Neuropathie die einzige Manifestation, und zum anderen Manifestationen, bei denen die Neuropathie einen Teil einer komplexeren neurologischen oder multisystemischen St\u00f6rung darstellt. In die erste Gruppe geh\u00f6ren der Morbus Charcot Marie Tooth (CMT) und verwandte Erkrankungen, die heredit\u00e4ren sensorischen Neuropathien (HSN) und die distalen heredit\u00e4ren Motorneuropathien (HMN). Die zweite Gruppe umspannt ein weites Feld recht unterschiedlicher Pathologien wie die Leukodystrophien und die mitochondrialen Erkrankungen.<\/p>\n

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit ist mit einer Pr\u00e4valenz von 20 bis 30 per 100.000 Einwohner die h\u00e4ufigste neurogenetische Erkrankung \u00fcberhaupt. Reilly: \u201eWir wissen, dass es bei den kausativen Genen f\u00fcr die heredit\u00e4ren Neuropathien einen ausgepr\u00e4gten Overlap gibt, und verwenden daher oft den Terminus CMT, um damit CMT, HSN und HMN zu beschreiben. Dank Next Generation Sequencing kennen wir mittlerweile auch die Gene, die mit anderen neurologischen Erkrankungen assoziiert sind. So k\u00f6nnen die heredit\u00e4re spastische Paraparese und die Ataxien bisweilen zu CMT f\u00fchren oder mit CMT-\u00e4hnlichen Symptomen beginnen, bevor sie sich in Richtung eines klassischeren Ph\u00e4notyps entwickeln. Traditionell haben wir uns der Diagnose einer heredit\u00e4ren Neuropathie mit sorgf\u00e4ltiger Ph\u00e4notypisierung gen\u00e4hert, um die erforderlichen genetischen Tests ausw\u00e4hlen zu k\u00f6nnen.\u201c<\/p>\n

Gentherapien<\/h2>\n

Dieses Vorgehen spiele zwar nach wie vor eine gewisse Rolle, allerdings kehrt sich die Methode tendenziell um, und zunehmend werde die Ph\u00e4notypisierung eingesetzt, um die Ergebnisse des Next Generation Sequencing zu validieren. Dar\u00fcber hinaus hat die Bildgebung an Bedeutung gewonnen. Reilly: \u201eNeben klinischer Untersuchung und Neurophysiologie setzen wir zunehmend Magnetresonanztomographie ein. Einerseits zur Darstellung des zentralen Nervensystems in den komplexen Neuropathien, dar\u00fcber hinaus aber auch in Form neuromuskul\u00e4rer Protokolle der Gliedma\u00dfen, um Muster der Denervation zu diagnostizieren, die mit bestimmten Neuropathien assoziiert sind.\u201c Ein Verst\u00e4ndnis der detaillierten Ph\u00e4notypen ist kritisch f\u00fcr die Entwicklung von Therapien. Reilly: \u201eWir erleben eine aufregende Zeit in der Erforschung der heredit\u00e4ren Neuropathien mit Hoffnung auf Therapien am Horizont.<\/p>\n

Genetische Therapien sind in greifbare N\u00e4he ger\u00fcckt. Sie befinden sich f\u00fcr verschiedene Neuropathien entweder in pr\u00e4klinischen oder sogar schon in klinischen Studien. F\u00fcr Gentherapien ist es wichtig zu wissen, welche Gewebe beeinflusst werden m\u00fcssen, damit man Wirksamkeit erreicht, welche Organe aber nicht betroffen sein d\u00fcrfen, damit es nicht zu Nebenwirkungen kommt. Dar\u00fcber hinaus ben\u00f6tigen wir bessere Methoden f\u00fcr das Monitoring der Krankheitsprogression, um aussagekr\u00e4ftige Endpunkte f\u00fcr klinische Studien entwickeln zu k\u00f6nnen. W\u00e4hrend wir vor Jahrzehnten damit begonnen haben, Familien detailliert zu ph\u00e4notypisieren, um kausative Gene zu identifizieren, f\u00fchren uns nun die mechanistischen Einsichten und die sich daraus ergebende Entwicklung von Therapien zur\u00fcck zu den Patienten. Wir wollen die Ph\u00e4notypen besser verstehen und abgrenzen.\u201c<\/p>\n

Guillain-Barr\u00e9-Syndrom<\/h2>\n

W\u00e4hrend bei den heredit\u00e4ren Neuropathien wirksame Therapien gerade erst in den Bereich des M\u00f6glichen r\u00fccken, sind sie bei den immunmediierten Neuropathien bereits Realit\u00e4t, wie Prof. Dr. Pieter Van Doorn vom Erasmus MC, University Medical Center in Rotterdam, ausf\u00fchrt. Die immunmediierten Neuropathien stellen ein zunehmend gr\u00f6\u00dfer werdendes Feld von Erkrankungen mit spezifischen Subgruppen dar. Van Doorn: \u201ePatienten mit diesen Erkrankungen m\u00fcssen diagnostiziert werden, denn diese Krankheiten sind behandelbar.\u201c In diese Gruppe geh\u00f6rt das Guillain-Barr\u00e9-Syndrom (GBS), eine heterogene, akute Polyneuropathie, die vorwiegend in der Folge von Infektionen auftritt und mit rund 7.000 Erkrankungen pro Jahr in Europa relativ h\u00e4ufig ist. Voraussetzung f\u00fcr die Diagnose eines GBS sind progressive, bilaterale Parese von Armen und Beinen sowie reduzierte Sehnenreflexe an Armen und Beinen.<\/p>\n

Studiendaten zeigen jedoch, dass bei einer Mehrzahl der Patienten bei Einlieferung ins Krankenhaus vor allem die Beine betroffen sind. Im Verlauf zeigen jedoch fast 90 Prozent der Patienten in den Armen ein abnormales EMG, und rund ein Drittel empfinden eine Schw\u00e4che der Arme.1<\/sup> Im Liquor ist die Zellzahl meist normal, es wird jedoch vermehrt Protein gefunden. Die progressive Phase dauert meist weniger als vier Wochen. Andere m\u00f6gliche Ursachen m\u00fcssen ausgeschlossen werden. Ausl\u00f6ser k\u00f6nnen Infektionen mit unterschiedlichen Pathogenen sein \u2013 Campylobacter (30%) und Cytomegalie-Virus (15%) und Eppstein-Barr-Virus (10%) sind die h\u00e4ufigsten. In der Therapie des GBS sind intraven\u00f6se Immunglobuline und Plasmatausch wirksam. Nicht wirksam sind\u00a0 laut einem Cochrane Review Corticosteroide als Monotherapie.2<\/sup> Es sind unterschiedliche Regime im Einsatz, die Indikation wird nach der Schwere der Symptomatik gestellt. Fluktuationen unter Therapie treten bei rund zehn Prozent der Patienten auf.<\/p>\n

Leitlinien der EAN oder der Peripheral Nerve Society sind f\u00fcr GBS und CIDP bereits publiziert oder zumindest in Arbeit. Ein Pr\u00e4diktionsmodell, mit dem sich Patienten mit ung\u00fcnstiger Prognose bereits nach einer Woche identifizieren lassen, wurde 2011 publiziert.3<\/sup> Ein auf dieser Basis f\u00fcr PC und Smartphones entwickeltes Tool kann im Internet heruntergeladen werden.4<\/sup> Mittlerweile gibt es auch Hinweise, dass eine Inhibition des Komplements mit dem Antik\u00f6rper Eculizumab beim GBS effektiv sein d\u00fcrfte. Van Doorn betont allerdings, dass weitere Studien zu dieser Frage ben\u00f6tigt w\u00fcrden. Van Doorn verweist auch auf mehrere aktuell laufende Studien, die Antworten auf wichtige Fragen liefern sollen. So wird bei GBS-Patienten mit schlechter Prognose die Wirksamkeit einer zweiten Dosis intraven\u00f6ser Immunglobuline untersucht. Wichtige Daten, insbesondere f\u00fcr Patienten und \u00c4rzte in \u00f6konomisch schw\u00e4cheren L\u00e4ndern, werden von einer Studie erwartet, die die Wirksamkeit eines leicht und kosteng\u00fcnstig durchzuf\u00fchrenden \u201esmall volume plasma exchange\u201c untersucht.<\/p>\n

Polyradikuloneuropathien<\/h2>\n

Vom GBS sind die chronischen, oft demyelinisierenden Polyradikuloneuropathien zu unterscheiden, von denen die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) die wichtigste ist. Allerdings stellt CIDP kein einheitliches Krankheitsbild, sondern eher eine Familie von Erkrankungen dar und kann in die (h\u00e4ufigste) symmetrische sensorisch-motorische Variante und reine motorische oder sensorische Subgruppen unterteilt werden. Fokale oder multifokale Varianten von CIDP hei\u00dfen auch Lewis-Sumner- Syndrom oder \u201emultifocal acquired demyelinating sensory-motor neuropathy\u201c (MADSAM).<\/p>\n

Auch eine Variante namens DADS (distal acquired demyelinating sensory neuropathy) ist beschrieben. Die Abgrenzung zum GBS kann schwierig sein, da, so van Doorn, rund f\u00fcnf Prozent der Patienten mit initialem Verdacht auf GBS tats\u00e4chlich unter einem accute onset CIDP (A-CIDP) leiden. In der Diagnostik r\u00e4t van Doorn zu sorgf\u00e4ltiger elektrophysiologischer Untersuchung und dem Einsatz von peripherem Nerven-Ultraschall oder MRT des Plexus. Van Doorn betont in diesem Zusammenhang die Bedeutung neu definierter Subgruppen dieser Erkrankungen, die eine pr\u00e4zisere Therapie erm\u00f6glichen und zum Teil auch sehr gut auf diese ansprechen. Relevante Informationen in der Diagnostik sind die Geschwindigkeit der Progression, symmetrische oder fokale Symptomatik, Schmerzen oder autonome Symptome, Demyelinisierung oder axonale Degeneration und nicht zuletzt eine pr\u00e4zise Klassifizierung etwaiger Autoantik\u00f6rper, von denen in den letzten Jahren einige neue beschrieben wurden.<\/p>\n

Ebenso wie beim GBS werden in der Therapie des CIDP i.v. Immunglobuline, Plasmatausch und Steroide eingesetzt. Van Doorn: \u201eWenn eine dieser Therapien versagt, besteht mit einer anderen noch immer eine gute Chance auf Erfolg.\u201c Man wisse mittlerweile auch, dass subkutane Immunglobuline bei CIDP effektiv sind. Die optimale Therapie ist damit in Diskussion. \u201eIntraven\u00f6se Immunglobuline wirken schnell, sind aber teuer. Steroide sind billig, haben jedoch Nebenwirkungen. Es gibt auch die Vermutung, dass mit Steroiden die Chancen auf Remission h\u00f6her sind. Diese Frage wird gegenw\u00e4rtig in Studien untersucht\u201c, sagt van Doorn. \u00dcber- und Untertherapie sind zu vermeiden, weshalb Kontrollen wenigstens alle sechs bis zw\u00f6lf Monate empfohlen werden. Auch spontane Remissionen werden beobachtet.<\/p>\n

Referenzen:
\n1 Van den Berg B et al., Nat Rev Neurol 2014; 10(8):469\u201382
\n2 Pritchard J et al., Cochrane Database Syst Rev 2016; 11:CD008630. Review
\n3 Walgaard C et al., Neurology 2011; 76(11):968\u201375
\n4 http:\/\/gbsstudies.erasmusmc.nl\/tools<\/a><\/em><\/p>\n

International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD), Wien, 6.\u201310.7.18<\/em><\/p>\n

Von Reno Barth<\/p>\n

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