{"id":2921,"date":"2018-11-21T01:34:49","date_gmt":"2018-11-20T23:34:49","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=2921"},"modified":"2022-03-03T15:54:50","modified_gmt":"2022-03-03T14:54:50","slug":"die-psychopharmakologie-des-delirs","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=2921","title":{"rendered":"Die Psychopharmakologie des Delirs"},"content":{"rendered":"<p>[et_pb_section fb_built=&#8220;1&#8243; admin_label=&#8220;section&#8220; _builder_version=&#8220;3.22&#8243;][et_pb_row admin_label=&#8220;row&#8220; _builder_version=&#8220;3.25&#8243; background_size=&#8220;initial&#8220; background_position=&#8220;top_left&#8220; background_repeat=&#8220;repeat&#8220;][et_pb_column type=&#8220;4_4&#8243; _builder_version=&#8220;3.25&#8243; custom_padding=&#8220;|||&#8220; custom_padding__hover=&#8220;|||&#8220;][et_pb_text admin_label=&#8220;Text&#8220; _builder_version=&#8220;4.9.4&#8243; background_size=&#8220;initial&#8220; background_position=&#8220;top_left&#8220; background_repeat=&#8220;repeat&#8220; hover_enabled=&#8220;0&#8243; sticky_enabled=&#8220;0&#8243;]<strong>Patienten mit deliranter Symptomatik, insbesondere jene fortgeschrittenen Alters, stellen oftmals sowohl auf somatischen wie auch psychiatrischen Stationen eine gro\u00dfe klinische Herausforderung dar. Nach wie vor bleiben Delirien oft unerkannt, und konsekutiv erhalten Betroffene nicht die entsprechende hilfreiche Pharmakotherapie. Besonders schwierig gestaltet sich bisweilen die Unterscheidung von einer Demenz, wobei gerade auch demenzielle Patienten zus\u00e4tzlich ein Delirium entwickeln k\u00f6nnen. (CliniCum neuropsy 5\/18) <\/strong><\/p>\n<p>Das Delir oder Delirium ist eine akute organisch verursachte Psychose und bezeichnet ein \u00e4tiologisch unspezifisches Syndrom, charakterisiert durch St\u00f6rungen des Bewusstseins mit akutem Beginn und undulierendem Verlauf, mit speziellem Augenmerk auf die qualitative Bewusstseinsst\u00f6rung im Sinne von Aufmerksamkeitsst\u00f6rung und Verwirrtheit. Ver\u00e4nderungen der kognitiven Funktionen, der Wahrnehmung, der Psychomotorik sowie St\u00f6rungen des Schlaf-Wach-Rhythmus sind weitere Symptome. Die Infobox beschreibt die diagnostischen Kriterien des Delirs nach dem ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision).<\/p>\n<p>Bei der Kodierung des Delirs unterscheidet man zwischen dem Delir ohne Demenz (ICD-10: F05.0) oder bei Demenz\u00a0(F05.1), dem Delir mit gemischter \u00c4tiologie (zum Beispiel das postoperative Delir, F05.8) sowie dem Delir \u201enicht n\u00e4her bezeichnet\u201c (F05.9). In der Fachliteratur geht man davon aus, dass gesch\u00e4tzte 30 bis 60 Prozent der Delirien im station\u00e4ren Setting unerkannt bleiben, vor allem das in weiterer Folge beschriebene hypomotorische Delir (hypokinetisches Delir, \u201estilles Delir\u201c, akute Verwirrung ohne Agitation) wird oft \u00fcbersehen. Fallweise wird statt dem Delir eine Depression oder eine Demenz diagnostiziert, wobei demente Patienten tats\u00e4chlich besonders anf\u00e4llig f\u00fcr ein Delir w\u00e4hrend der Krankenhausaufenthalte sind (Erkinjuntti et al., 1986). Ein Delirium vergr\u00f6\u00dfert die Mortalit\u00e4t bei und nach station\u00e4ren Aufenthalten signifikant (McCusker et al., 2002), die richtige und fr\u00fche Diagnosestellung sowie ad\u00e4quate Therapien verbessern die Prognose jedoch deutlich.<\/p>\n<p>Das Erkennen einer Komorbidit\u00e4t von Demenz und Delir ist somit auch von wesentlicher klinischer Bedeutung, wie im Konsensus-Statement der \u00d6sterreichischen Gesellschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (\u00d6GPB) erl\u00e4utert wird (Kasper et al., 2015). Ein Delir ist die h\u00e4ufigste Komplikation beim hospitalisierten, \u00fcber 65-j\u00e4hrigen Patienten und tritt in dieser Altersgruppe bei etwa 15 Prozent aller Patienten an internistischen Abteilungen (Erkinjuntti et al., 1986) und bei 30 bis 40 Prozent der Patienten an chirurgischen Abteilungen auf. Relativ viel Literatur gibt es zum postoperativen Delir im Kontext mit orthop\u00e4dischen und kardialen Eingriffen bei \u00e4lteren Menschen. Beinahe 40 Prozent aller Patienten nach einer Operation wegen H\u00fcftfraktur zeigen Symptome eines Delirs. Eine hohe Inzidenz zeigt sich auch bei Patienten nach herzchirurgischen Operationen. Im postoperativen, intensivmedizinischen Kontext wird oft der Begriff \u201eDurchgangssyndrom\u201c synonym f\u00fcr das Delir verwendet, weil ein Abklingen der postoperativen Verwirrtheit postuliert wird.<\/p>\n<div class=\"alert alert-gray\">\n<p><strong>Infobox <\/strong><\/p>\n<p>Das Delir im ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision):<\/p>\n<ul>\n<li>Bewusstseinsst\u00f6rung mit verminderter Aufmerksamkeit oder Unf\u00e4higkeit, diese zuzuwenden, zu richten, zu halten<\/li>\n<li>Globale St\u00f6rung der Kognition, Verwirrtheit, Merkschw\u00e4che, Wahrnehmungsst\u00f6rungen (mit Verkennungen, optischen Halluzinationen), Wahnph\u00e4nomenen<\/li>\n<li>Psychomotorische St\u00f6rungen<\/li>\n<li>hypermotorische oder hypomotorische Delirien<\/li>\n<li>St\u00f6rung des Schlaf-Wach-Rhythmus<\/li>\n<li>Akuter Beginn und Schwankungen<\/li>\n<\/ul>\n<p>Eine kausale zerebrale oder systemische Erkrankung wird vermutet.<\/p>\n<\/div>\n<h2>1. Die Behandlung des Delirs<\/h2>\n<p>Das Delirium ist ein medizinischer Notfall, in dem die Feststellung und die Therapie der zugrunde liegenden Ursache(n) immer den basalen Schritt der Behandlungskette darstellen (Abbildung 1). Daher sollte sich die Pharmakotherapie in erster Linie auf die Ursache (falls diese bekannt ist) fokussieren. Die Psychopharmakatherapie ist indiziert, um die generellen Symptome des Deliriums (siehe Infobox) auch \u00c4tiologie-\u00fcbergreifend medikament\u00f6s therapieren zu k\u00f6nnen bzw. um die Dauer und Intensit\u00e4t der Verwirrung zu minimieren (Abbildung 1, Tabellen 1a und 1b). Bei gef\u00e4hrdender Agitation oder produktiv psychotischer Symptomatik ist Psychopharmakatherapie akut erforderlich, bei rascher und deutlicher Entwicklung einer\u00a0quantitativen Bewusstseinst\u00f6rung (Somnolenz-SoporKoma) ist hingegen Zur\u00fcckhaltung geboten.<\/p>\n<p>Man sollte auch an seltene Ursachen des Delirs wie die Autoimmun-Enzephalitis (z.B. Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis) oder einen nicht konvulsiven Status epilepticus denken, da diese besonderer Diagnostik und vital indizierter Therapie bed\u00fcrfen. Antipsychotika, deren Wirkmechanismus einen Dopamin-Rezeptor-Antagonismus beinhaltet, sind sowohl f\u00fcr die akute Therapie des Delirs als auch zur Pr\u00e4vention die klinisch relevanteste Substanzgruppe, in \u00dcbereinstimmung mit der Annahme, dass ein Dopamin\u00fcberschuss an der Pathogenese des Delirs beteiligt ist (Maldonado, 2017). Andere m\u00f6gliche pathogenetische Faktoren finden bis dato keinen Niederschlag in psychopharmakologischen Therapiestandards zum Delir. Delirante Patienten sind wegen ihrer Verwirrtheit (mit eingeschr\u00e4nkter Einsichtsund Urteilsf\u00e4higkeit) und wegen der vitalen Bedrohung aus medizinethischen Gr\u00fcnden kaum in prospektive wissenschaftliche Projekte einzuschlie\u00dfen; so gibt es zum Beispiel bis heute keine publizierte Studie, welche mittels Dopamintransporterszintigraphie (DAT-SPECT, klinisch etabliert zur Parkinson-Diagnostik) die zugrunde liegenden Mechanismen des Delirs erforscht.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/oegpb.at\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/T1a.jpg\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-2926\" src=\"https:\/\/oegpb.at\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/T1a-1024x517.jpg\" width=\"729\" height=\"368\" \/><\/a><\/p>\n<p>Der Einsatz von Antipsychotika beim Delir wird in der\u00a0Regel mit niedrigeren Dosen als bei schizophrenen Erkrankungen empfohlen. Nach Finden der Zieldosis sollte die Therapie nach Symptomfreiheit noch sieben bis zehn Tage fortgef\u00fchrt werden. Nicht nur das hypermotorische Delir bedarf dieser antipsychotischen Therapie, auch das hypomotorische Delir, welches oftmals schwerer zu diagnostizieren ist, soll \u2013 neben der Behandlung der ausl\u00f6senden organischen Grunderkrankung \u2013 ad\u00e4quat antipsychotisch behandelt werden. Als diagnostisches Instrument etablierte sich die CAM (Confusion Assessment Method) zur standardisierten Bewertung und Dokumentation des Delirs, geeignet sowohl f\u00fcr die hyperals auch die hypomotorische Form. Abbildung 2 zeigt die CAM-Kurzform, welche im klinischen Routinealltag unkompliziert eingesetzt werden kann. Um die Diagnose Delir stellen zu k\u00f6nnen, m\u00fcssen die Items \u201eakuter Beginn und fluktuierender Verlauf \u201c und \u201eAufmerksamkeitsst\u00f6rung\u201c obligat erf\u00fcllt sein, zus\u00e4tzlich mindestens eines der beiden Items \u201eformale Denkst\u00f6rung\u201c und \u201ever\u00e4nderte Bewusstseinslage\u201c.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/oegpb.at\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/T1b.jpg\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-2927\" src=\"https:\/\/oegpb.at\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/T1b-1024x435.jpg\" width=\"731\" height=\"310\" \/><\/a><\/p>\n<p>Die speziell f\u00fcr Intensivstationen entwickelte Version CAMICU (Confusion Assessment Method for the Intensiv Care Unit) beinhaltet Tests, deren Beantwortung vom Patienten kein Sprechen erfordert ; daher ist sie auch f\u00fcr noch Intubierte geeignet. An Intensivstationen (CAM-ICU) wird die ver\u00e4nderte Bewusstseinslage (Kriterium 4) durch die Richmond Agitation Scale (RASS) mit Scores von minus 5 bis minus 1 (=nicht weckbar bis schl\u00e4frig), null (=aufmerksam und ruhig) sowie 1 bis 4 (=unruhig bis agitiert, in extremis aggressiv) beschrieben. Dem digital affinen Mediziner stehen f\u00fcr f\u00fcr eine CAM-ICU-Anwendung bereits Smartphone-Apps zur Verf\u00fcgung. Wichtige nicht medikament\u00f6se Interventionen beinhalten Hilfestellungen bez\u00fcglich kognitiver Einschr\u00e4nkungen, Schlafdeprivation, Immobilit\u00e4t, visueller und auditiver Funktionseinschr\u00e4nkungen sowie Dehydratation (Abbildung 1): Orientierung unterst\u00fctzen, Schlafprotokolle und rhythmisierende Ma\u00dfnahmen, Gehhilfen, H\u00f6rund Sehhilfen, ausreichend Fl\u00fcssigkeit (Inouye et al., 1999). Vor einem geplanten operativen Eingriff geh\u00f6ren die Optimierung der internistischen Therapie (\u201einterne Freigabe\u201c) und die Pr\u00e4an\u00e4sthesie und die Vorbehandlung von Substanzabh\u00e4ngigkeiten zum vorbeugenden Standard.<\/p>\n<p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone size-full wp-image-2923\" src=\"https:\/\/oegpb.at\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/A1.jpg\" alt=\"\" width=\"684\" height=\"729\" \/><\/p>\n<h3>1.1. Medikament\u00f6se Therapie des akuten Delirs<\/h3>\n<p><strong>1.1.1<\/strong><strong>. Antipsychotika.<\/strong> Aufgrund des verbesserten Nebenwirkungsprofils kommen heute vermehrt Antipsychotika der zweiten Generation, wie Aripiprazol, Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon zur Behandlung von Delirien zum Einsatz; dies wird durch positive randomisierte, kontrollierte klinische Studien (Kishi et al., 2016: Metaanalyse zu Second Generation Antipsychotika (SGA) im Vergleich zu Haloperidol) unterst\u00fctzt. Eine alphabetische Auflistung, inkl. Dosisangaben, findet sich in der Tabelle 1a zur Antipsychotika-Therapie des Delirs. Risperidon 1\u20134mg\/Tag bietet in der Fachliteratur bessere oder gleichwertige Effizienz im Vergleich zu anderen Antipsychotika oder zum schlechter vertr\u00e4glichen Haloperidol (extrapyramidal motorische Symptome, EPMS bzw. Parkinsonoid). Innerhalb der SGA ist Risperidon relativ wenig sedierend und eine therapeutische Option sowohl beim hyperals auch beim hypomotorischem Delirium. Risperidon in einer Dosisempfehlung von 1\u20134mg\/Tag hat eine Zulassung zur Behandlung von Aggression bei Patienten mit Demenz.<\/p>\n<p>Aggression bei Demenz kommt als Verhaltensst\u00f6rung oder im Zuge deliranter Entgleisungen vor, aber eine explizite Zulassung zur Behandlung der Diagnose Delir gibt es f\u00fcr Risperidon nicht. Haloperidol hat mit Dosierungsrichtlinien von 1\u201310mg pro Tag eine Zulassung (siehe Fachinformation) zur Behandlung des akuten Delirs. Andere Antipsychotika stehen in der Behandlung des Delirs au\u00dferhalb des durch die Arzneimittelbeh\u00f6rden zugelassenen Gebrauchs (\u201eoff label\u201c). Lonergan et al. (2007) publizierten in einer Cochrane-\u00dcbersichtsarbeit, dass es derzeit keine Evidenz g\u00e4be, dass low-dose Haloperidol (&lt;3mg\/Tag), verglichen mit SGA wie Olanzapin und Risperidon, wirksamer bez\u00fcglich des Delir-Managements w\u00e4re, jedoch wurde unter Haloperidol h\u00e4ufiger ein Parkinsonoid festgestellt. Quetiapin stellt eine valide Option beim deliranten Patienten dar (Tahir et al., 2010, n=42). Die Substanz hat eine relativ kurze HWZ von etwa sieben Stunden und soll daher\u00a0zweibis dreimal t\u00e4glich dosiert werden. Bez\u00fcglich Sedierungsgrad und m\u00f6glicher Hypotonie ist vor allem bei \u00e4lteren Patienten Vorsicht geboten. Quetiapin ist ein nur schwacher D2-Rezeptor-Antagonist und darf daher sogar bei deliranten Parkinson-Patienten eingesetzt werden.<\/p>\n<p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone size-full wp-image-2924\" src=\"https:\/\/oegpb.at\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/A2.jpg\" alt=\"\" width=\"684\" height=\"855\" \/><\/p>\n<p>Dopaminergika wie Levodopa und Amantadin wirken potenziell delirogen. Olanzapin wird gem\u00e4\u00df der Fachinformation bei Verhaltensst\u00f6rungen oder Psychosen im Zusammenhang mit Demenzen nicht empfohlen, weil schwere zerebrovaskul\u00e4re Ereignisse in sechsbis zw\u00f6lfw\u00f6chigen Studien geh\u00e4uft auftraten. Zum Einsatz beim postoperativem Delir gibt es aber positive Ergebnisse (Lonergan et al., 2007; Kishi et al. 2016), obwohl anticholinerge Begleiteffekte zur Vorsicht mahnen. Olanzapin wirkt andererseits \u00fcber seine multiplen antagonistischen Wirkungen an dopaminergen, serotonergen (inkl. 5-HAT3) und histaminergen Rezeptoren antiemetisch und wird daher gerne bei Karzinompatienten eingesetzt, auch wenn sie bereits kognitiv eingeschr\u00e4nkt oder delirant sind. Aripiprazol ist in der antipsychotischen Behandlung von Delirien eine Alternative (Boettger und Breitbart, 2011, verwendeten im Mittel 18mg), die im Unterschied zu Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin noch wenig angewendet wird. Bei deliranten Patienten mit grenzwertigen oder verl\u00e4ngerten QTc-Zeiten stellt Aripiprazol eine wesentliche Option dar, da es nachweislich die QTc-Zeit im Vergleich zu anderen Antipsychotika kaum bis gar nicht beeinflussen d\u00fcrfte (Marder et al., 2003).<\/p>\n<p>Auch bei \u00e4lteren hypomotorischen Patienten, welche zu Somnolenz neigen, und bei \u00fcbergewichtigen Patientinnen ist Aripiprazol eine gute Option, weil die anthistaminerge Rezeptoraffinit\u00e4t, die sedierend und appetitanregend wirkt, nur sehr gering ist. Die Nebenwirkung einer Akathisie kann unter Aripiprazol aber zum klinischen Bild der erh\u00f6hten Agitation f\u00fchren. Ziprasidon zeichnet sich auch durch das geringe Ma\u00df an metabolischen Nebenwirkungen aus, aber das Risiko einer QTc-Verl\u00e4ngerung und die gro\u00dfe Bandbreite der antipsychotischen Dosierung tragen wohl dazu bei, dass das Pr\u00e4parat weder in der Studienlandschaft noch in der \u00fcblichen Off-label-Behandlung des Delirs besondere Ber\u00fccksichtigung findet. Amisulprid und Paliperidon (9-OH-Risperidon, aktiver Metabolit des Risperidon) stellen die Mittel der Wahl bei deliranten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dar, da sie renal ausgeschieden werden; die Fachinformationen zu beiden Substanzen schreiben keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz vor.<\/p>\n<p>Amisulprid sollte zur antipsychotischen Behandlung des Delirs mit mindestens 100mg pro Tag dosiert werden (Lee et al., 2007), weil niedrige Dosen \u00fcber reine Aktivierung pr\u00e4synaptischer Autorezeptoren zu verst\u00e4rkter Dopaminaussch\u00fcttung f\u00fchren k\u00f6nnen. Amisulprid ist eher stimmungsaufhellend und aktivierend als d\u00e4mpfend und demnach bei stillen, hypomotorischen Delirien zu erw\u00e4gen, obwohl es zu dieser Differenzierung im Allgemeinen leider keine spezifischen psychopharmakologischen Daten gibt. Quetiapin und Aripiprazol werden rein hepatisch eliminiert und sind somit f\u00fcr Patienten mit Niereninsuffizienz geeignete Pharmaka; die Fachinformationen zu beiden Substanzen schreiben keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz vor.<\/p>\n<p><strong>1.1.2<\/strong><strong>. Antikonvulsiva.<\/strong>\u00a0Pregabalin (Tagesdosen von\u00a0150mg vor dem Eingriff und bis f\u00fcnf Tage post OP) konnte die Beatmungsdauer, Opioid-Dosen und Delirien (erfasst mittels CAM-ICU-Scores) bei \u00c4lteren nach Herzoperationen reduzieren (Pesonen et al., 2011). Durch Drosselung des Kalziumeinstroms bzw. Stabilisierung der Zellmembran reduziert Pregabalin die Glutamin\/ Glutamat und auch die Noradrenalin-Freisetzung in Neuronen. Die Substanz kann aus klinischer Sicht beim Delir jedenfalls zur Ent\u00e4ngstigung und Sedierung beitragen. Ein \u00e4hnlicher Wirkmechanismus sowie eine antidelirogene Wirkung wurde f\u00fcr Gabapentin beschrieben (Leung et al., 2006), aber in einer gro\u00dfen, placebokontrollierten Studie (Leung et al., 2017) nicht best\u00e4tigt. Beide Substanzen werden fast ausschlie\u00dflich \u00fcber die Nieren ausgeschieden. Auch Lamotrigin w\u00e4re als \u201eglutamat release inhibitor\u201c zum Off-label-Einsatz beim Delir erw\u00e4genswert, aber die gro\u00dfe Bandbreite in der Dosierung und das anfangs vorgeschriebene Einschleichen der Dosis wegen des Risikos zum Steven-Johnson Syndrom stellen die Anwendung in der akuten Situation infrage.<\/p>\n<p><strong>1.1.3<\/strong><strong>. Antidementiva.<\/strong> Cholinesterasehemmer, wie Donezepil (Liptzin et al., 2005; Sampson et al., 2007 \u2013 beide Studien in der H\u00fcftchirurgie) und Rivastigmin (Gamberini et al., 2009; van Eijk et al., 2010), wurden wiederholt zur Therapie des Deliriums in randomisierten klinischen Studien gepr\u00fcft (in der Delir-Prophylaxe auch Placebo-kontrolliert) und mit negativen Ergebnissen publiziert. Daher kann keine Empfehlung f\u00fcr den klinischen Einsatz gegeben werden, obwohl die Idee der St\u00fctzung der Kognition durch Antidementiva im Delir sehr plausibel und vieldiskutiert ist. Interessanterweise ist eine Studie zum Einsatz dieser Antidementiva beim Delir bei Demenz (ICD-10: F05.1) ausst\u00e4ndig. Der Einsatz des Antidementivums Memantin (5\u201310mg Tagesdosis), ein NMDA-Rezeptor-Antagonist (bei dem auch der Wirkmechanismus von Pregabalin, Gabapentin oder Ketamin ansetzt), ist beim Delir vielversprechend, aber Ergebnisse wurden noch nicht ver\u00f6ffentlicht.<\/p>\n<p><strong>1.1.4<\/strong><strong>. Kortikosteroide.<\/strong> Delirien werden partiell auch durch neuroinflammatorische Prozesse erkl\u00e4rt, bei welchen proinflammatorische Zytokine eine synaptische Dysfunktion und neuronale Sch\u00e4digungen hervorrufen (Maldonado, 2017). Diese Entz\u00fcndungskaskade kann durch operative Eingriffe getriggert und daher durch Kortikosteroide gebessert werden. Eine randomisiert kontrollierte Studie an 93 Patienten mit einer Dosis von 8mg Dexamethason intraven\u00f6s vor und nach der Operationen zeigte, dass die Dexamethason-Gruppe am ersten postoperativen Tag weniger Delirien im Vergleich zur Placebogruppe (16,3% vs. 38%, p=0,03) und auch eine verk\u00fcrzte station\u00e4re Aufenthaltsdauer verzeichnete. Diesen Daten widerspricht jedoch eine wesentlich gr\u00f6\u00dfere Mulitcenter-Studie mit 7.507\u00a0Teilnehmern, welche Methylprednisolon versus Placebo w\u00e4hrend einer Bypass-OP erhielten, wobei dies keinen Effekt bez\u00fcglich der Delir-Inzidenz zeigte (Siddiqui et al., 2016).<\/p>\n<p><strong>1.1.5<\/strong><strong>. Melatonin<\/strong> spielt eine Rolle bei der Regulation des zirkadianen Rhythmus bzw. der Schlaf-Wach-Phasen, welche bekanntlich beim Delir gest\u00f6rt sind. Patienten mit einem hyperaktiven Delir zeigen niedrigere Melatonin-Werte im Urin verglichen mit nicht deliranten Patienten. Studien konnten mit 5mg Melatonin abends perioperativ (Sultan et al., 2010) oder mit 0,5mg abends in gerontologischer Indikation (Al-Aama et al., 2011) positive Effekte hinsichtlich der Delirentwicklung zeigen, w\u00e4hrend de Jonghe et al. (2014) diesen Effekt bei H\u00fcftfrakturen nicht beobachten konnten. Die Datenlage ist also widerspr\u00fcchlich.<\/p>\n<h3>1.2. M\u00f6glichkeiten zur Sedierung des agitiert deliranten Patienten<\/h3>\n<p>Es ist wichtig zu erw\u00e4hnen, dass Delirien im klinischen Alltag trotz ad\u00e4quater pharmakologischer Therapie Zeit brauchen, um abzuklingen. Durchschnittlich dauert das postoperative Delir zwar nur einen bis vier Tage, aber nicht selten besteht die delirante Symptomatik auch \u00fcber mehrere Wochen hinweg, je nachdem wie gut sich die letztlich multiplen organischen Ursachen behandeln lassen, was bei alten Patienten besonders schwierig ist. Auch findet der Einsatz von Benzodiazepinen (oft mangels Wissen an Alternativen) zu h\u00e4ufig statt. Diese stellen zwar beim stark agitierten Patienten eine Option dar, jedoch auch immer im Wissen, dass Benzodiazepine per se ein delirogenes Potenzial beinhalten.<\/p>\n<p><strong>1.2.1<\/strong><strong>. Antipsychotika zur Sedierung.<\/strong> Umfassende systematische Konsensus-Statements der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) (Garriga et al., 2016) und der \u00d6sterreichischen Gesellschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (\u00d6GPB, Kasper et al., 2013) zur Therapie der Agitation empfehlen neben der verbalen Deeskalation des agitierten Patienten den peroralen Einsatz von Second-Generation-Antipsychotika (SGA); in diesen Konsensus-Statements steht schon einleitend, dass bei psychomotorischer Agitation im ersten Schritt in einer medizinischen Untersuchung auf m\u00f6gliche somatische Ursachen geachtet werden muss (Abbildung 1), insbesondere wenn der Patient im fortgeschrittenen Alter ist. Bei klinischen Pr\u00fcfungen innerhalb der Psychiatrie werden zur Einstufung der psychomotorischen Agitation Rating Scales wie die Agitation Severity Scale (ASS, Strout 2014) oder die Positive and Negative Syndrome Scale \u2013 Excited Component (PANSS-EC, Kay et al., 1987) verwendet, die im Wesentlichen an schizophrenen Patienten validiert sind.<\/p>\n<p>In dieser Indikation zeigten Olanzapin, Quetiapin und Risperidon im Vergleich zu Haloperidol eine gleichwertige Effektivit\u00e4t gegen Agitation (Kasper et al., 2015), aber in den Haloperidol-Gruppen fanden sich signifikant mehr extrapyramidal motorische Symptome (EPMS). Das deckt sich mit den oben genannten Studienergebnissen zur Antipsychotikatherapie des (hypermotorischen) Delirs. W\u00e4hrend bei Schizophrenie und auch bei Manie zur Sedierung die Kombination SGA plus Benzodiazepin (wesentliche Pr\u00fcfsubstanz: Lorazepam) der Monotherapie mit einer der beiden Substanzgruppen \u00fcberlegen ist, haben die Benzodiazepine in der Behandlung des Delirs kaum Evidenz und zweifellos Risiken. Oftmals w\u00e4re wegen der eingeschr\u00e4nkten Kooperationsf\u00e4higkeit bei deliranten Patienten eine akute intraven\u00f6se Sedierung vonn\u00f6ten. Haloperidol i.v. ist wegen des Risikos der QTc-Verl\u00e4ngerung nicht mehr zugelassen, und man sucht nach Alternativen der raschen Applikation. Hier ist an Haloperidol i.m. oder \u2013 besser vertr\u00e4glich \u2013 auch an Aripiprazol i.m. zu denken. Aripiprazol (9,75mg\/1,3ml Injektionsl\u00f6sung) intramuskul\u00e4r ist zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit bei Schizophrenie oder bei manischen Episoden zugelassen und war in kontrollierten Studien in dieser Indikation \u00e4quipotent gegen\u00fcber 10mg Haloperidol i.m..<\/p>\n<p>In Anbetracht der oben erw\u00e4hnten positiven Studien zu Aripiprazol-Tabletten beim Delir erscheint der \u00dcbergang zur intramuskul\u00e4ren Off-label-Anwendung beim hypermotorischen Delir sinnvoll und verantwortbar. Die kurzfristige Gabe von Olanzapin i.m. (10mg\/2,1ml Injektionsl\u00f6sung) kann trotz bekannter anticholinerger Begleiteffekte zur Sedierung beim Delir auch erwogen werden; die Studien zum postoperativen Delir haben immerhin positive Ergebnisse gebracht, auch intramuskul\u00e4r (Kishi et al., 2016). In der Fachinformation wird Olanzapin bei Demenz nicht empfohlen (siehe oben), des Weiteren wird die Kombination von Olanzapin i.m. und Benzodiazepinen i.v. f\u00fcr unsicher erachtet.<\/p>\n<p><strong>1.2.2. Benzodiazepine<\/strong> werden in der Praxis immer wieder auch beim nicht alkoholentzugsbedingten hypermotorischen Delir eingesetzt und in der Literatur kontrovers diskutiert. Zusammenfassend sind Benzodiazepine bei nicht substanzinduzierten Delirien ohne Evidenz (Lonergan et al., 2009: Cochrane Review). Tats\u00e4chlich sind Benzodiapezine potenziell delirogen. Verwirrtheitszust\u00e4nde k\u00f6nnen aggravieren, weil die Vigilanz bzw. die Aufmerksamkeit getr\u00fcbt wird; daher sind paradoxe Wirkungen, d.h. Agitation wegen des abnehmenden Realit\u00e4tsbezuges, m\u00f6glich. Dar\u00fcber hinaus stellen erh\u00f6hte Sturzgefahr und Aspirationsgefahr oder \u00dcbersedierung weitere m\u00f6gliche Komplikationen dar, weshalb man die Gabe von Benzodiazepinen nur bei mangelnden Alternativen in Erw\u00e4gung ziehen sollte. Mit Pregabalin (siehe oben) k\u00f6nnen wohl auch Benzodiazepine eingespart werden.<\/p>\n<p><strong>1.2.3. Trazodon<\/strong> ist auch anxiolytisch und sedierend und steht sowohl zur oralen als auch intraven\u00f6sen Applikation (50mg Ampullen, bis zu dreimal t\u00e4glich) zur Verf\u00fcgung. Eine k\u00fcrzlich publizierte Arbeit (Wada et al., 2018) zeigte \u00e4hnlich wirksame Effekte f\u00fcr Trazodon wie f\u00fcr Quetiapin in der Delirbehandlung.<\/p>\n<p><strong>1.2.4. Dexmedetomidin<\/strong> wurde w\u00e4hrend der vergangenen zehn Jahren in doppelblinden randomisiert kontrollierten Studien im Zusammenhang mit Beatmung, schweren somatischen Erkrankungen und Delirien untersucht (Pandharipande et al., 2010), sodass die Substanz mittlerweile zur intraven\u00f6sen Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten zugelassen ist. Dexmedetomidin ist ein Alpha-2-Agonist. Der Einsatz von Dexmedetomidin in Perfusoren in kontinuierlicher Verabreichung (Dosierung\u00a0in Mikrogramm pro kg KG laut Tabelle 1b) ist an Allgemeinstationen jedoch kaum m\u00f6glich, da das Setting ein Monitoring der Vitalparameter erfordert, weil arterielle Hypotonie und Bradykardie als Begleiteffekte auftreten und die Durchflussrate sowohl danach als auch nach der Sedierungstiefe titriert werden muss. Als Alternative zu Dexmedetomidin ist der zurzeit noch kosteng\u00fcnstigere, \u00e4ltere Alpha-2-Agonist Clonidin zu erw\u00e4gen, welcher auch in peroraler Applikationsform (zweibis dreimal t\u00e4glich 0,075 oder 0,15mg) verabreicht werden kann. AVBlock, schwere Bradykardie und Hypotonie sind Kontraindikationen f\u00fcr den Einsatz von Alpha-2-Agonisten.<\/p>\n<p><strong>1.2.5<\/strong><strong>. Opioide.<\/strong> In Hinblick auf die medikament\u00f6se Pr\u00e4vention des Delirs an Intensivstationen wird unten noch auf Opioide eingegangen. An der Psychiatrischen IMC der Universit\u00e4tsklinik in Wien (UKPP) wird bei schwerer Agitation und Schlaflosigkeit off label Nalbuphin 10 bis 20 mg s.c. zur Sedierung mit einer Wirklatenz von 15 Minuten und einer Wirkdauer von drei bis sechs Stunden erfolgreich angewendet, in der Regel ohne Atemdeprivation.<\/p>\n<h2>2. Medikament\u00f6se Pr\u00e4vention des postoperativen Delirs<\/h2>\n<p>Medikament\u00f6se prophylaktische Ma\u00dfnahmen f\u00fcr Patienten mit hohem Delir-Risiko (hohes Alter; Intensive Care Unit, ICU) sollten die Inzidenz, die L\u00e4nge und den Schweregrad der deliranten Episoden reduzieren und dadurch die Aufenthaltsdauer im station\u00e4ren Bereich verk\u00fcrzen. Um klare klinische Empfehlungen f\u00fcr die medikament\u00f6se Pr\u00e4vention des Delirs durch Antipsychotika abgeben zu k\u00f6nnen, ist die Datenlage immer noch zu sp\u00e4rlich (NICE, 2010), obwohl es positive Befunde in randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien gibt (G\u00f6ttel und Steiner, 2013), beispielsweise zur pr\u00e4operativen Gabe von Haloperidol 1,5mg, das den Schweregrad und die Dauer von Delirien reduzierte (Kalisvaart et al., 2005, n=430), oder zu Olanzapin 5mg, welches die Inzidenz reduzierte (Larsen et al., 2010, n=495); beide wurden kurzzeitig perioperativ p.o. in der H\u00fcftchirurgie gegeben.<\/p>\n<p>Risperidon 1mg in der Herzchirurgie postoperativ unmittelbar beim Aufwachen reduzierte die Delirinzidenz im randomisierten doppelblinden Placebokontrollierten Design signifikant (Prakanrattana et al., 2007, n=126). Ebenso haben die intraund postoperativ verwendeten An\u00e4sthetika und Sedativa einen Einfluss auf die Entwicklung eines Delirs. Die Tiefe der Sedierung d\u00fcrfte eine bedeutende Rolle bei der Delirentwicklung spielen, weshalb Studien nahelegen, so wenig tief wie nur m\u00f6glich zu sedieren. Die Literatur beschreibt des Weiteren den Terminus des ABCDE-Bundle (Awakening and Breathing Coordination, Delirium Monitoring and Early Mobility Bundle), welches die Pr\u00e4valenz von Delirien senken sollte (Girard et al., 2008). Es wird ein Zusammenhang zwischen Sedierungsgrad und Delir gesehen; bei Midazolam kommt es zu einer prolongierten Aufwachphase, welche einen negativen Pr\u00e4diktor f\u00fcr die Entwicklung eines Deliriums darstellt.<\/p>\n<p>Propofol f\u00fchrte im Vergleich zu Benzodiazepinen zu einer verk\u00fcrzten Aufenthaltsdauer auf Intensivstationen (Ho und Ng, 2008). Bei genauerer Durchsicht der Literatur ist die Datenlage f\u00fcr Propofol jedoch noch widerspr\u00fcchlich. Peri und postoperativ bew\u00e4hrte sich der Einsatz von Opioiden gegen\u00fcber dem schlechteren Outcome mit Midazolam. Radtke et al. (2010) zeigten diesbez\u00fcglich eine verminderte postoperative Delirinzidenz bei Remifentanyl i.v. (HWZ nur drei Minuten) verglichen mit Fentanyl i.v. (HWZ 47 Minuten). Aus der vergleichenden Studie mit intraven\u00f6ser Applikationsform in Allgemeinan\u00e4sthesie l\u00e4sst sich aber nicht schlie\u00dfen, dass eine analgetische Behandlung mit transdermalem Fentanyl delirogen w\u00e4re. Bez\u00fcglich des Einsatzes von Opioiden als postoperative Schmerztherapie soll auf die Substanz Phetidin (\u00e4ltestes vollsynthetisches Opioid, Atropin-Abk\u00f6mmling) verzichtet werden.<\/p>\n<p>Die prolongierte mechanische Beatmung ist ein Risikofaktor f\u00fcr Delirien. Bei der Beatmung unter Dexmedetomidin i.v. Perfusor (siehe oben) konnte die Zeitspanne am Respirator, verglichen mit Midazolam und Propofol, reduziert werden, die Patienten konnten eher Schmerzen \u00e4u\u00dfern, es traten jedoch auch h\u00e4ufiger kardiovaskul\u00e4re Nebenwirkungen (Bradykardie, Hypotonie) auf (Venn et al., 1999, Maldonado et al., 2009). Exzitatorische Aminos\u00e4uren, wie die Transmitter Glutamins\u00e4ure und Asparagins\u00e4ure (bzw. deren ionisierte Form Glutamat und Aspartat), fungieren als Agonisten an den ionotropen NMDA(N-Methyl-D-Aspartate)-Rezeptoren, und gerade im chirurgischen Setting bzw. bei Entz\u00fcndungsreaktionen kann \u00fcber die NMDA-Rezeptorvermittelte \u00d6ffnung von Kationen-Kan\u00e4len eine exzitatorische Apoptose getriggert werden.<\/p>\n<p>Ketamin, ein Antagonist am NMDA-Rezeptor, hat somit das wissenschaftlich begr\u00fcndete Potenzial gegen eine solche Zellsch\u00e4digung im ZNS (die postsynaptischen NMDA-Rezeptoren finden sich insbesondere im Hippocampus und im Gro\u00dfhirn) zu sch\u00fctzen. Daher erscheint Ketamin als plausibles pr\u00e4ventives Agens beim intensivmedizinischen Management des postoperativen Delirs. Es konnte gezeigt werden, dass die einmalige Verabreichung von Ketamin oder S-Ketamin 0,5mg\/kg K\u00f6rpergewicht zur Einleitung der An\u00e4sthesie bei Herzoperationen zu einer verminderten Entz\u00fcndungsreaktion und einer sehr geringen Delirinzidenz von drei Prozent f\u00fchrte (Hudetz et al., 2009). Ketamin hemmt auch HCN1-Kan\u00e4le (hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated channel), die im ZNS wichtig f\u00fcr die Regulation des Bewusstseinsgrades (\u201eSchrittmacherkan\u00e4le\u201c) sind. Daher scheint auch diese Wirkung in Bezug auf das Delir relevant zu sein.<\/p>\n<p>Eine rezent erschienene \u201eLancet\u201c-Publikation einer randomisierten klinischen Multicenter-Studie mit 672 Patienten konnte jedoch keine pr\u00e4ventiven Effekte von nach\u00a0der Narkoseeinleitung applizierten Ketamin 0,5\u20131mg\/ kg KG Einzeldosen bez\u00fcglich postoperativem Delir aufzeigen (Avidan et al., 2017). Zur konsekutiven Anwendung als Dauerinfusion zur Analgesie bei k\u00fcnstlicher Beatmung gibt es in der Fachinformation eine Zulassung, aber noch keine Daten bez\u00fcglich des Einflusses auf Delirien. Magnesium ist ein kompetitiver Blocker am ionotropen NMDA-Rezeptor, und es gibt Studien, die zeigen, dass kontinuierlich im Perfusor verabreichte intraven\u00f6se Magnesiumsulfat-Dosen (woraus Magnesium-Plasmaspiegel um 2mmol\/l resultieren) sedieren k\u00f6nnen (NaderiHeiden et al., 2005).<\/p>\n<p>Bez\u00fcglich der Einnahme von Beta-Blockern vor einer Operation und dem Auftreten eines postoperativen Delirs zeigt sich die Datenlage widerspr\u00fcchlich. W\u00e4hrend Katznelson et al. (2009) im Rahmen von gef\u00e4\u00dfchirurgischen Eingriffen eine erh\u00f6hte Delirinzidenz unter BetaBlocker-Therapie zeigten, gab es in einer rezenten herzchirurgischen Kohorte von O\u00b4Neal et al. (2017) keinen signifikanten Hinweis auf einen derartigen negativen Effekt. Propranolol, ein nicht selektiver beta-adrenerger Antagonist, welcher die Blut-Hirn-Schranke sehr leicht passiert, kann eine signifikante Reduktion der Dosis von Sedativa und Analgetika herbeif\u00fchren und ist daher m\u00f6glicherweise eine sinnvolle Add-on-Therapie beim Delirium. Bisher gibt es jedoch nur Fallbeobachtungen und noch keine kontrollierten Studien (Shiotshuka et al., 2017).<\/p>\n<p>Auch Statine finden vermehrt Einzug in die Delir-Forschung, da diese aufgrund ihrer pleiotropen Effekte auf molekulare Stoffwechselwege von Entz\u00fcndungsreaktionen und endothelialen Funktionen positiv wirken k\u00f6nnten. Mather et al. (2017) konnten in ihrer Arbeit erheben, dass der Einsatz von Statinen w\u00e4hrend der intensivmedizinischen Behandlung das Risiko eines Delirs senken konnte. Atorvastatin, Pravastatin und Simvastatin konnten diese Effekte vorweisen. Weitere randomisiert kontrollierte Studien w\u00e4ren hierf\u00fcr noch notwendig. In einigen Studien bedingt das Design mit der perioperativen Gabe der Pharmaka, wom\u00f6glich \u00fcber die Beatmung hinaus, dass eine Vermengung von pr\u00e4ventiven und akuten antidelirogenen Effekten gegeben ist.<\/p>\n<h2>3. Behandlung des Delirium tremens im Alkoholentzugssyndrom<\/h2>\n<p>Benzodiazepine in hohen Dosen, wie Diazepam (oral 10\u201320mg bis zu viermal t\u00e4glich, i.v. bis 10mg\/Stunde) oder Lorazepam (oral 2,5\u20135mg bis zu viermal t\u00e4glich, i.v. 2\u20134mg\/Stunde), stellen die Therapie der Wahl bei substanzgebundenen Entzugsdelirien dar (Kasper et al., 2013). Die extrem hohen Dosisempfehlungen sind beim alkoholischen Delirium tremens publiziert (Mayo-Smith et al., 2004; Soyka et al., 2008: WFSBP Guidelines). Die Kumulation der Benzodiazepine stellt ein Risiko dar, weshalb Lorazepam als Mittel der Wahl vorgeschlagen wird, weil Lorazepam eine HWZ von &lt;20 Stunden hat, keine aktiven Metaboliten aufweist und in seiner intraven\u00f6sen Darreichungsform beim Delirium tremens explizit zugelassen ist. Falls eine perorale BenzodiazepinTherapie f\u00fcr ausreichend erachtet wird, ist Oxazepam (hat keinen aktiven Metaboliten) in Tagesdosen bis etwa 400mg eine Alternative.<\/p>\n<p>Benzodiazepine wirken entspannend und antikonvulsiv und bessern die profusen vegetativen Begleiterscheinungen (Zittern, Schwitzen, Tachykardie) (Amato et al., 2010). Des Weiteren ist auf eine ausreichende Fl\u00fcssigkeitszu fuhr und einen ausgeglichenen Elektrolytund Vitaminhaushalt mit regelm\u00e4\u00dfigen Blutkontrollen zu achten; bei Verdacht auf Wernicke-Enzephalopathie m\u00fcssen Vitamin B1 (=Thiamin) Infusionen hochdosiert (100\u2013500mg i.v.\/Tag) t\u00e4glich \u00fcber drei Wochen erfolgen. In Deutschland und der Schweiz wird auch Clomethiazol (ein Thiazolderivat chemisch mit dem Vit B1\/Thiamin verwandt, kurze HWZ) in Tagesdosierungen von vierbis achtmal zwei Kapseln a\u0300 192mg erfolgreich zur Behandlung des Entzugsdelirs bzw. zur Sedierung eingesetzt.<\/p>\n<p>Die Alpha-2-Agonisten Clonidin und Dexmedetomidin haben sedative Eigenschaften und sind besonders bei arterieller Hypertonie und Tachykardie und Benzodiazepinrefrakt\u00e4rer Agitation im Alkoholentzugsdelir sinnvoll. Haloperidol oder atypische Antipsychotika sind beim Entzugsdelir nicht angeraten, da es keine Evidenz f\u00fcr Wirkung gibt, aber bekannterma\u00dfen Nebenwirkungen bestehen (EPS, arrhythmogen, epileptogen). Carbamazepin, Valproins\u00e4ure und Topiramat erbrachten Wirknachweise bei der Alkoholentzugstherapie, jedoch nicht beim Alkoholentzugsdelir. Nach klinischem Ermessen besteht auch f\u00fcr Pregabalin eine off label Indikation.<\/p>\n<h2>4. Zusammenfassende Empfehlungen<\/h2>\n<p>Die gebotenen Daten zur Pharmakotherapie des Delirs basieren vor allem auf Erkenntnissen zum h\u00e4ufigen postoperativen Delir bei \u00e4lteren Menschen an Intensivstationen oder in F\u00e4chern mit chirurgischen Interventionen. Selbstverst\u00e4ndlich sind gleichzeitig auch die Psychiatrie und die Geriatrie besonders gefordert. \u00c4ltere Menschen mit inzipienten oder manifesten Demenzen sind vulnerabel und besonders h\u00e4ufig von Delirien in Krankenh\u00e4usern betroffen. Man kann annehmen, dass die vorgestellten psychopharmakologischen Empfehlungen im Wesentlichen auch f\u00fcr die Behandlung des Delirs bei Demenz gelten. Unter den Antipsychotika sind prim\u00e4r Risperidon und Quetiapin per oral zu empfehlen. Wenn eine parenterale Applikation kurzfristig indiziert ist, ist die intramuskul\u00e4re Injektion von Aripiprazol off label eine therapeutische Option.<\/p>\n<p>Pregabalin wird aufgrund seiner Pharmakodynamik in der klinischen Routine bereits fallweise erfolgreich beim Delir eingesetzt, aber dies schl\u00e4gt sich erstaunlicherweise noch kaum in Publikationen nieder (Pesonen et al., 2011). An Intensivstationen und Intermediate-Care-Stationen (auch an der Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie der Medizinischen Universit\u00e4t Wien) ist der Einsatz von Dexmedetomidin in Perfusoren zur Sedierung bei deliranten Zustandsbildern bereits gut etabliert ; gleichzeitige Pulsoxymetrie und (nicht invasive) Blutdruckmessungen sind daf\u00fcr Bedingungen. Als Alternative bietet sich bei normotonen oder gar hypertonen Patienten die perorale Verabreichung von Clonidin-Tabletten zur Beruhigung an. Bei Demenz ist zus\u00e4tzlich zu all dem ein Antidementivum indiziert, wobei die Cholinesterasehemmer in der Behandlung des postoperativen Delirs leider keinen Stellenwert erlangt haben, aber der Einsatz von Memantin (10mg Tagesdosis) erwogen werden sollte.<\/p>\n<p><em>Literatur bei den Verfassern<\/em><\/p>\n<p>Von Dr. Michaela-Elena Friedrich MSc, O.Univ.-Prof. Dr.hc.mult. Dr. Siegfried Kasper und Univ.-Prof. Dr. Richard Frey<\/p>\n<p><em>Lecture Board: Prim. Dr. Christa Rado\u0161, Prof. Dr. Michael Rainer <\/em><\/p>\n<p><em>\u00c4rztlicher Fortbildungsanbieter: Klinische Abteilung f\u00fcr Allgemeine Psychiatrie, Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie, Wien<\/em>[\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Patienten mit deliranter Symptomatik, insbesondere jene fortgeschrittenen Alters, stellen oftmals sowohl auf somatischen wie auch psychiatrischen Stationen eine gro\u00dfe klinische Herausforderung dar. Nach wie vor bleiben Delirien oft unerkannt, und konsekutiv erhalten Betroffene nicht die entsprechende hilfreiche Pharmakotherapie. 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(CliniCum neuropsy 5\/18) <\/strong>\r\n\r\nDas Delir oder Delirium ist eine akute organisch verursachte Psychose und bezeichnet ein \u00e4tiologisch unspezifisches Syndrom, charakterisiert durch St\u00f6rungen des Bewusstseins mit akutem Beginn und undulierendem Verlauf, mit speziellem Augenmerk auf die qualitative Bewusstseinsst\u00f6rung im Sinne von Aufmerksamkeitsst\u00f6rung und Verwirrtheit. Ver\u00e4nderungen der kognitiven Funktionen, der Wahrnehmung, der Psychomotorik sowie St\u00f6rungen des Schlaf-Wach-Rhythmus sind weitere Symptome. Die Infobox beschreibt die diagnostischen Kriterien des Delirs nach dem ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision).\r\n\r\nBei der Kodierung des Delirs unterscheidet man zwischen dem Delir ohne Demenz (ICD-10: F05.0) oder bei Demenz\u00a0(F05.1), dem Delir mit gemischter \u00c4tiologie (zum Beispiel das postoperative Delir, F05.8) sowie dem Delir \u201enicht n\u00e4her bezeichnet\u201c (F05.9). In der Fachliteratur geht man davon aus, dass gesch\u00e4tzte 30 bis 60 Prozent der Delirien im station\u00e4ren Setting unerkannt bleiben, vor allem das in weiterer Folge beschriebene hypomotorische Delir (hypokinetisches Delir, \u201estilles Delir\u201c, akute Verwirrung ohne Agitation) wird oft \u00fcbersehen. Fallweise wird statt dem Delir eine Depression oder eine Demenz diagnostiziert, wobei demente Patienten tats\u00e4chlich besonders anf\u00e4llig f\u00fcr ein Delir w\u00e4hrend der Krankenhausaufenthalte sind (Erkinjuntti et al., 1986). Ein Delirium vergr\u00f6\u00dfert die Mortalit\u00e4t bei und nach station\u00e4ren Aufenthalten signifikant (McCusker et al., 2002), die richtige und fr\u00fche Diagnosestellung sowie ad\u00e4quate Therapien verbessern die Prognose jedoch deutlich.\r\n\r\nDas Erkennen einer Komorbidit\u00e4t von Demenz und Delir ist somit auch von wesentlicher klinischer Bedeutung, wie im Konsensus-Statement der \u00d6sterreichischen Gesellschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (\u00d6GPB) erl\u00e4utert wird (Kasper et al., 2015). Ein Delir ist die h\u00e4ufigste Komplikation beim hospitalisierten, \u00fcber 65-j\u00e4hrigen Patienten und tritt in dieser Altersgruppe bei etwa 15 Prozent aller Patienten an internistischen Abteilungen (Erkinjuntti et al., 1986) und bei 30 bis 40 Prozent der Patienten an chirurgischen Abteilungen auf. Relativ viel Literatur gibt es zum postoperativen Delir im Kontext mit orthop\u00e4dischen und kardialen Eingriffen bei \u00e4lteren Menschen. Beinahe 40 Prozent aller Patienten nach einer Operation wegen H\u00fcftfraktur zeigen Symptome eines Delirs. Eine hohe Inzidenz zeigt sich auch bei Patienten nach herzchirurgischen Operationen. Im postoperativen, intensivmedizinischen Kontext wird oft der Begriff \u201eDurchgangssyndrom\u201c synonym f\u00fcr das Delir verwendet, weil ein Abklingen der postoperativen Verwirrtheit postuliert wird.\r\n<div class=\"alert alert-gray\">\r\n\r\n<strong>Infobox <\/strong>\r\n\r\nDas Delir im ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision):\r\n<ul>\r\n \t<li>Bewusstseinsst\u00f6rung mit verminderter Aufmerksamkeit oder Unf\u00e4higkeit, diese zuzuwenden, zu richten, zu halten<\/li>\r\n \t<li>Globale St\u00f6rung der Kognition, Verwirrtheit, Merkschw\u00e4che, Wahrnehmungsst\u00f6rungen (mit Verkennungen, optischen Halluzinationen), Wahnph\u00e4nomenen<\/li>\r\n \t<li>Psychomotorische St\u00f6rungen<\/li>\r\n \t<li>hypermotorische oder hypomotorische Delirien<\/li>\r\n \t<li>St\u00f6rung des Schlaf-Wach-Rhythmus<\/li>\r\n \t<li>Akuter Beginn und Schwankungen<\/li>\r\n<\/ul>\r\nEine kausale zerebrale oder systemische Erkrankung wird vermutet.\r\n\r\n<\/div>\r\n<h2>1. Die Behandlung des Delirs<\/h2>\r\nDas Delirium ist ein medizinischer Notfall, in dem die Feststellung und die Therapie der zugrunde liegenden Ursache(n) immer den basalen Schritt der Behandlungskette darstellen (Abbildung 1). Daher sollte sich die Pharmakotherapie in erster Linie auf die Ursache (falls diese bekannt ist) fokussieren. Die Psychopharmakatherapie ist indiziert, um die generellen Symptome des Deliriums (siehe Infobox) auch \u00c4tiologie-\u00fcbergreifend medikament\u00f6s therapieren zu k\u00f6nnen bzw. um die Dauer und Intensit\u00e4t der Verwirrung zu minimieren (Abbildung 1, Tabellen 1a und 1b). Bei gef\u00e4hrdender Agitation oder produktiv psychotischer Symptomatik ist Psychopharmakatherapie akut erforderlich, bei rascher und deutlicher Entwicklung einer\u00a0quantitativen Bewusstseinst\u00f6rung (Somnolenz-SoporKoma) ist hingegen Zur\u00fcckhaltung geboten.\r\n\r\nMan sollte auch an seltene Ursachen des Delirs wie die Autoimmun-Enzephalitis (z.B. Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis) oder einen nicht konvulsiven Status epilepticus denken, da diese besonderer Diagnostik und vital indizierter Therapie bed\u00fcrfen. Antipsychotika, deren Wirkmechanismus einen Dopamin-Rezeptor-Antagonismus beinhaltet, sind sowohl f\u00fcr die akute Therapie des Delirs als auch zur Pr\u00e4vention die klinisch relevanteste Substanzgruppe, in \u00dcbereinstimmung mit der Annahme, dass ein Dopamin\u00fcberschuss an der Pathogenese des Delirs beteiligt ist (Maldonado, 2017). Andere m\u00f6gliche pathogenetische Faktoren finden bis dato keinen Niederschlag in psychopharmakologischen Therapiestandards zum Delir. Delirante Patienten sind wegen ihrer Verwirrtheit (mit eingeschr\u00e4nkter Einsichtsund Urteilsf\u00e4higkeit) und wegen der vitalen Bedrohung aus medizinethischen Gr\u00fcnden kaum in prospektive wissenschaftliche Projekte einzuschlie\u00dfen; so gibt es zum Beispiel bis heute keine publizierte Studie, welche mittels Dopamintransporterszintigraphie (DAT-SPECT, klinisch etabliert zur Parkinson-Diagnostik) die zugrunde liegenden Mechanismen des Delirs erforscht.\r\n\r\n<a href=\"http:\/\/dizign-projekte.at\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/T1a.jpg\"><img class=\"alignnone wp-image-2926\" src=\"http:\/\/dizign-projekte.at\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/T1a-1024x517.jpg\" width=\"729\" height=\"368\" \/><\/a>\r\n\r\nDer Einsatz von Antipsychotika beim Delir wird in der\u00a0Regel mit niedrigeren Dosen als bei schizophrenen Erkrankungen empfohlen. Nach Finden der Zieldosis sollte die Therapie nach Symptomfreiheit noch sieben bis zehn Tage fortgef\u00fchrt werden. Nicht nur das hypermotorische Delir bedarf dieser antipsychotischen Therapie, auch das hypomotorische Delir, welches oftmals schwerer zu diagnostizieren ist, soll \u2013 neben der Behandlung der ausl\u00f6senden organischen Grunderkrankung \u2013 ad\u00e4quat antipsychotisch behandelt werden. Als diagnostisches Instrument etablierte sich die CAM (Confusion Assessment Method) zur standardisierten Bewertung und Dokumentation des Delirs, geeignet sowohl f\u00fcr die hyperals auch die hypomotorische Form. Abbildung 2 zeigt die CAM-Kurzform, welche im klinischen Routinealltag unkompliziert eingesetzt werden kann. Um die Diagnose Delir stellen zu k\u00f6nnen, m\u00fcssen die Items \u201eakuter Beginn und fluktuierender Verlauf \u201c und \u201eAufmerksamkeitsst\u00f6rung\u201c obligat erf\u00fcllt sein, zus\u00e4tzlich mindestens eines der beiden Items \u201eformale Denkst\u00f6rung\u201c und \u201ever\u00e4nderte Bewusstseinslage\u201c.\r\n\r\n<a href=\"http:\/\/dizign-projekte.at\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/T1b.jpg\"><img class=\"alignnone wp-image-2927\" src=\"http:\/\/dizign-projekte.at\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/T1b-1024x435.jpg\" width=\"731\" height=\"310\" \/><\/a>\r\n\r\nDie speziell f\u00fcr Intensivstationen entwickelte Version CAMICU (Confusion Assessment Method for the Intensiv Care Unit) beinhaltet Tests, deren Beantwortung vom Patienten kein Sprechen erfordert ; daher ist sie auch f\u00fcr noch Intubierte geeignet. An Intensivstationen (CAM-ICU) wird die ver\u00e4nderte Bewusstseinslage (Kriterium 4) durch die Richmond Agitation Scale (RASS) mit Scores von minus 5 bis minus 1 (=nicht weckbar bis schl\u00e4frig), null (=aufmerksam und ruhig) sowie 1 bis 4 (=unruhig bis agitiert, in extremis aggressiv) beschrieben. Dem digital affinen Mediziner stehen f\u00fcr f\u00fcr eine CAM-ICU-Anwendung bereits Smartphone-Apps zur Verf\u00fcgung. Wichtige nicht medikament\u00f6se Interventionen beinhalten Hilfestellungen bez\u00fcglich kognitiver Einschr\u00e4nkungen, Schlafdeprivation, Immobilit\u00e4t, visueller und auditiver Funktionseinschr\u00e4nkungen sowie Dehydratation (Abbildung 1): Orientierung unterst\u00fctzen, Schlafprotokolle und rhythmisierende Ma\u00dfnahmen, Gehhilfen, H\u00f6rund Sehhilfen, ausreichend Fl\u00fcssigkeit (Inouye et al., 1999). Vor einem geplanten operativen Eingriff geh\u00f6ren die Optimierung der internistischen Therapie (\u201einterne Freigabe\u201c) und die Pr\u00e4an\u00e4sthesie und die Vorbehandlung von Substanzabh\u00e4ngigkeiten zum vorbeugenden Standard.\r\n\r\n<img class=\"alignnone size-full wp-image-2923\" src=\"http:\/\/dizign-projekte.at\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/A1.jpg\" alt=\"\" width=\"684\" height=\"729\" \/>\r\n<h3>1.1. Medikament\u00f6se Therapie des akuten Delirs<\/h3>\r\n<strong>1.1.1<\/strong><strong>. Antipsychotika.<\/strong> Aufgrund des verbesserten Nebenwirkungsprofils kommen heute vermehrt Antipsychotika der zweiten Generation, wie Aripiprazol, Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon zur Behandlung von Delirien zum Einsatz; dies wird durch positive randomisierte, kontrollierte klinische Studien (Kishi et al., 2016: Metaanalyse zu Second Generation Antipsychotika (SGA) im Vergleich zu Haloperidol) unterst\u00fctzt. Eine alphabetische Auflistung, inkl. Dosisangaben, findet sich in der Tabelle 1a zur Antipsychotika-Therapie des Delirs. Risperidon 1\u20134mg\/Tag bietet in der Fachliteratur bessere oder gleichwertige Effizienz im Vergleich zu anderen Antipsychotika oder zum schlechter vertr\u00e4glichen Haloperidol (extrapyramidal motorische Symptome, EPMS bzw. Parkinsonoid). Innerhalb der SGA ist Risperidon relativ wenig sedierend und eine therapeutische Option sowohl beim hyperals auch beim hypomotorischem Delirium. Risperidon in einer Dosisempfehlung von 1\u20134mg\/Tag hat eine Zulassung zur Behandlung von Aggression bei Patienten mit Demenz.\r\n\r\nAggression bei Demenz kommt als Verhaltensst\u00f6rung oder im Zuge deliranter Entgleisungen vor, aber eine explizite Zulassung zur Behandlung der Diagnose Delir gibt es f\u00fcr Risperidon nicht. Haloperidol hat mit Dosierungsrichtlinien von 1\u201310mg pro Tag eine Zulassung (siehe Fachinformation) zur Behandlung des akuten Delirs. Andere Antipsychotika stehen in der Behandlung des Delirs au\u00dferhalb des durch die Arzneimittelbeh\u00f6rden zugelassenen Gebrauchs (\u201eoff label\u201c). Lonergan et al. (2007) publizierten in einer Cochrane-\u00dcbersichtsarbeit, dass es derzeit keine Evidenz g\u00e4be, dass low-dose Haloperidol (<3mg\/Tag), verglichen mit SGA wie Olanzapin und Risperidon, wirksamer bez\u00fcglich des Delir-Managements w\u00e4re, jedoch wurde unter Haloperidol h\u00e4ufiger ein Parkinsonoid festgestellt. Quetiapin stellt eine valide Option beim deliranten Patienten dar (Tahir et al., 2010, n=42). Die Substanz hat eine relativ kurze HWZ von etwa sieben Stunden und soll daher\u00a0zweibis dreimal t\u00e4glich dosiert werden. Bez\u00fcglich Sedierungsgrad und m\u00f6glicher Hypotonie ist vor allem bei \u00e4lteren Patienten Vorsicht geboten. Quetiapin ist ein nur schwacher D2-Rezeptor-Antagonist und darf daher sogar bei deliranten Parkinson-Patienten eingesetzt werden.\r\n\r\n<img class=\"alignnone size-full wp-image-2924\" src=\"http:\/\/dizign-projekte.at\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/A2.jpg\" alt=\"\" width=\"684\" height=\"855\" \/>\r\n\r\nDopaminergika wie Levodopa und Amantadin wirken potenziell delirogen. Olanzapin wird gem\u00e4\u00df der Fachinformation bei Verhaltensst\u00f6rungen oder Psychosen im Zusammenhang mit Demenzen nicht empfohlen, weil schwere zerebrovaskul\u00e4re Ereignisse in sechsbis zw\u00f6lfw\u00f6chigen Studien geh\u00e4uft auftraten. Zum Einsatz beim postoperativem Delir gibt es aber positive Ergebnisse (Lonergan et al., 2007; Kishi et al. 2016), obwohl anticholinerge Begleiteffekte zur Vorsicht mahnen. Olanzapin wirkt andererseits \u00fcber seine multiplen antagonistischen Wirkungen an dopaminergen, serotonergen (inkl. 5-HAT3) und histaminergen Rezeptoren antiemetisch und wird daher gerne bei Karzinompatienten eingesetzt, auch wenn sie bereits kognitiv eingeschr\u00e4nkt oder delirant sind. Aripiprazol ist in der antipsychotischen Behandlung von Delirien eine Alternative (Boettger und Breitbart, 2011, verwendeten im Mittel 18mg), die im Unterschied zu Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin noch wenig angewendet wird. Bei deliranten Patienten mit grenzwertigen oder verl\u00e4ngerten QTc-Zeiten stellt Aripiprazol eine wesentliche Option dar, da es nachweislich die QTc-Zeit im Vergleich zu anderen Antipsychotika kaum bis gar nicht beeinflussen d\u00fcrfte (Marder et al., 2003).\r\n\r\nAuch bei \u00e4lteren hypomotorischen Patienten, welche zu Somnolenz neigen, und bei \u00fcbergewichtigen Patientinnen ist Aripiprazol eine gute Option, weil die anthistaminerge Rezeptoraffinit\u00e4t, die sedierend und appetitanregend wirkt, nur sehr gering ist. Die Nebenwirkung einer Akathisie kann unter Aripiprazol aber zum klinischen Bild der erh\u00f6hten Agitation f\u00fchren. Ziprasidon zeichnet sich auch durch das geringe Ma\u00df an metabolischen Nebenwirkungen aus, aber das Risiko einer QTc-Verl\u00e4ngerung und die gro\u00dfe Bandbreite der antipsychotischen Dosierung tragen wohl dazu bei, dass das Pr\u00e4parat weder in der Studienlandschaft noch in der \u00fcblichen Off-label-Behandlung des Delirs besondere Ber\u00fccksichtigung findet. Amisulprid und Paliperidon (9-OH-Risperidon, aktiver Metabolit des Risperidon) stellen die Mittel der Wahl bei deliranten Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dar, da sie renal ausgeschieden werden; die Fachinformationen zu beiden Substanzen schreiben keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz vor.\r\n\r\nAmisulprid sollte zur antipsychotischen Behandlung des Delirs mit mindestens 100mg pro Tag dosiert werden (Lee et al., 2007), weil niedrige Dosen \u00fcber reine Aktivierung pr\u00e4synaptischer Autorezeptoren zu verst\u00e4rkter Dopaminaussch\u00fcttung f\u00fchren k\u00f6nnen. Amisulprid ist eher stimmungsaufhellend und aktivierend als d\u00e4mpfend und demnach bei stillen, hypomotorischen Delirien zu erw\u00e4gen, obwohl es zu dieser Differenzierung im Allgemeinen leider keine spezifischen psychopharmakologischen Daten gibt. Quetiapin und Aripiprazol werden rein hepatisch eliminiert und sind somit f\u00fcr Patienten mit Niereninsuffizienz geeignete Pharmaka; die Fachinformationen zu beiden Substanzen schreiben keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz vor.\r\n\r\n<strong>1.1.2<\/strong><strong>. Antikonvulsiva.<\/strong>\u00a0Pregabalin (Tagesdosen von\u00a0150mg vor dem Eingriff und bis f\u00fcnf Tage post OP) konnte die Beatmungsdauer, Opioid-Dosen und Delirien (erfasst mittels CAM-ICU-Scores) bei \u00c4lteren nach Herzoperationen reduzieren (Pesonen et al., 2011). Durch Drosselung des Kalziumeinstroms bzw. Stabilisierung der Zellmembran reduziert Pregabalin die Glutamin\/ Glutamat und auch die Noradrenalin-Freisetzung in Neuronen. Die Substanz kann aus klinischer Sicht beim Delir jedenfalls zur Ent\u00e4ngstigung und Sedierung beitragen. Ein \u00e4hnlicher Wirkmechanismus sowie eine antidelirogene Wirkung wurde f\u00fcr Gabapentin beschrieben (Leung et al., 2006), aber in einer gro\u00dfen, placebokontrollierten Studie (Leung et al., 2017) nicht best\u00e4tigt. Beide Substanzen werden fast ausschlie\u00dflich \u00fcber die Nieren ausgeschieden. Auch Lamotrigin w\u00e4re als \u201eglutamat release inhibitor\u201c zum Off-label-Einsatz beim Delir erw\u00e4genswert, aber die gro\u00dfe Bandbreite in der Dosierung und das anfangs vorgeschriebene Einschleichen der Dosis wegen des Risikos zum Steven-Johnson Syndrom stellen die Anwendung in der akuten Situation infrage.\r\n\r\n<strong>1.1.3<\/strong><strong>. Antidementiva.<\/strong> Cholinesterasehemmer, wie Donezepil (Liptzin et al., 2005; Sampson et al., 2007 \u2013 beide Studien in der H\u00fcftchirurgie) und Rivastigmin (Gamberini et al., 2009; van Eijk et al., 2010), wurden wiederholt zur Therapie des Deliriums in randomisierten klinischen Studien gepr\u00fcft (in der Delir-Prophylaxe auch Placebo-kontrolliert) und mit negativen Ergebnissen publiziert. Daher kann keine Empfehlung f\u00fcr den klinischen Einsatz gegeben werden, obwohl die Idee der St\u00fctzung der Kognition durch Antidementiva im Delir sehr plausibel und vieldiskutiert ist. Interessanterweise ist eine Studie zum Einsatz dieser Antidementiva beim Delir bei Demenz (ICD-10: F05.1) ausst\u00e4ndig. Der Einsatz des Antidementivums Memantin (5\u201310mg Tagesdosis), ein NMDA-Rezeptor-Antagonist (bei dem auch der Wirkmechanismus von Pregabalin, Gabapentin oder Ketamin ansetzt), ist beim Delir vielversprechend, aber Ergebnisse wurden noch nicht ver\u00f6ffentlicht.\r\n\r\n<strong>1.1.4<\/strong><strong>. Kortikosteroide.<\/strong> Delirien werden partiell auch durch neuroinflammatorische Prozesse erkl\u00e4rt, bei welchen proinflammatorische Zytokine eine synaptische Dysfunktion und neuronale Sch\u00e4digungen hervorrufen (Maldonado, 2017). Diese Entz\u00fcndungskaskade kann durch operative Eingriffe getriggert und daher durch Kortikosteroide gebessert werden. Eine randomisiert kontrollierte Studie an 93 Patienten mit einer Dosis von 8mg Dexamethason intraven\u00f6s vor und nach der Operationen zeigte, dass die Dexamethason-Gruppe am ersten postoperativen Tag weniger Delirien im Vergleich zur Placebogruppe (16,3% vs. 38%, p=0,03) und auch eine verk\u00fcrzte station\u00e4re Aufenthaltsdauer verzeichnete. Diesen Daten widerspricht jedoch eine wesentlich gr\u00f6\u00dfere Mulitcenter-Studie mit 7.507\u00a0Teilnehmern, welche Methylprednisolon versus Placebo w\u00e4hrend einer Bypass-OP erhielten, wobei dies keinen Effekt bez\u00fcglich der Delir-Inzidenz zeigte (Siddiqui et al., 2016).\r\n\r\n<strong>1.1.5<\/strong><strong>. Melatonin<\/strong> spielt eine Rolle bei der Regulation des zirkadianen Rhythmus bzw. der Schlaf-Wach-Phasen, welche bekanntlich beim Delir gest\u00f6rt sind. Patienten mit einem hyperaktiven Delir zeigen niedrigere Melatonin-Werte im Urin verglichen mit nicht deliranten Patienten. Studien konnten mit 5mg Melatonin abends perioperativ (Sultan et al., 2010) oder mit 0,5mg abends in gerontologischer Indikation (Al-Aama et al., 2011) positive Effekte hinsichtlich der Delirentwicklung zeigen, w\u00e4hrend de Jonghe et al. (2014) diesen Effekt bei H\u00fcftfrakturen nicht beobachten konnten. Die Datenlage ist also widerspr\u00fcchlich.\r\n<h3>1.2. M\u00f6glichkeiten zur Sedierung des agitiert deliranten Patienten<\/h3>\r\nEs ist wichtig zu erw\u00e4hnen, dass Delirien im klinischen Alltag trotz ad\u00e4quater pharmakologischer Therapie Zeit brauchen, um abzuklingen. Durchschnittlich dauert das postoperative Delir zwar nur einen bis vier Tage, aber nicht selten besteht die delirante Symptomatik auch \u00fcber mehrere Wochen hinweg, je nachdem wie gut sich die letztlich multiplen organischen Ursachen behandeln lassen, was bei alten Patienten besonders schwierig ist. Auch findet der Einsatz von Benzodiazepinen (oft mangels Wissen an Alternativen) zu h\u00e4ufig statt. Diese stellen zwar beim stark agitierten Patienten eine Option dar, jedoch auch immer im Wissen, dass Benzodiazepine per se ein delirogenes Potenzial beinhalten.\r\n\r\n<strong>1.2.1<\/strong><strong>. Antipsychotika zur Sedierung.<\/strong> Umfassende systematische Konsensus-Statements der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) (Garriga et al., 2016) und der \u00d6sterreichischen Gesellschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (\u00d6GPB, Kasper et al., 2013) zur Therapie der Agitation empfehlen neben der verbalen Deeskalation des agitierten Patienten den peroralen Einsatz von Second-Generation-Antipsychotika (SGA); in diesen Konsensus-Statements steht schon einleitend, dass bei psychomotorischer Agitation im ersten Schritt in einer medizinischen Untersuchung auf m\u00f6gliche somatische Ursachen geachtet werden muss (Abbildung 1), insbesondere wenn der Patient im fortgeschrittenen Alter ist. Bei klinischen Pr\u00fcfungen innerhalb der Psychiatrie werden zur Einstufung der psychomotorischen Agitation Rating Scales wie die Agitation Severity Scale (ASS, Strout 2014) oder die Positive and Negative Syndrome Scale \u2013 Excited Component (PANSS-EC, Kay et al., 1987) verwendet, die im Wesentlichen an schizophrenen Patienten validiert sind.\r\n\r\nIn dieser Indikation zeigten Olanzapin, Quetiapin und Risperidon im Vergleich zu Haloperidol eine gleichwertige Effektivit\u00e4t gegen Agitation (Kasper et al., 2015), aber in den Haloperidol-Gruppen fanden sich signifikant mehr extrapyramidal motorische Symptome (EPMS). Das deckt sich mit den oben genannten Studienergebnissen zur Antipsychotikatherapie des (hypermotorischen) Delirs. W\u00e4hrend bei Schizophrenie und auch bei Manie zur Sedierung die Kombination SGA plus Benzodiazepin (wesentliche Pr\u00fcfsubstanz: Lorazepam) der Monotherapie mit einer der beiden Substanzgruppen \u00fcberlegen ist, haben die Benzodiazepine in der Behandlung des Delirs kaum Evidenz und zweifellos Risiken. Oftmals w\u00e4re wegen der eingeschr\u00e4nkten Kooperationsf\u00e4higkeit bei deliranten Patienten eine akute intraven\u00f6se Sedierung vonn\u00f6ten. Haloperidol i.v. ist wegen des Risikos der QTc-Verl\u00e4ngerung nicht mehr zugelassen, und man sucht nach Alternativen der raschen Applikation. Hier ist an Haloperidol i.m. oder \u2013 besser vertr\u00e4glich \u2013 auch an Aripiprazol i.m. zu denken. Aripiprazol (9,75mg\/1,3ml Injektionsl\u00f6sung) intramuskul\u00e4r ist zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit bei Schizophrenie oder bei manischen Episoden zugelassen und war in kontrollierten Studien in dieser Indikation \u00e4quipotent gegen\u00fcber 10mg Haloperidol i.m..\r\n\r\nIn Anbetracht der oben erw\u00e4hnten positiven Studien zu Aripiprazol-Tabletten beim Delir erscheint der \u00dcbergang zur intramuskul\u00e4ren Off-label-Anwendung beim hypermotorischen Delir sinnvoll und verantwortbar. Die kurzfristige Gabe von Olanzapin i.m. (10mg\/2,1ml Injektionsl\u00f6sung) kann trotz bekannter anticholinerger Begleiteffekte zur Sedierung beim Delir auch erwogen werden; die Studien zum postoperativen Delir haben immerhin positive Ergebnisse gebracht, auch intramuskul\u00e4r (Kishi et al., 2016). In der Fachinformation wird Olanzapin bei Demenz nicht empfohlen (siehe oben), des Weiteren wird die Kombination von Olanzapin i.m. und Benzodiazepinen i.v. f\u00fcr unsicher erachtet.\r\n\r\n<strong>1.2.2. Benzodiazepine<\/strong> werden in der Praxis immer wieder auch beim nicht alkoholentzugsbedingten hypermotorischen Delir eingesetzt und in der Literatur kontrovers diskutiert. Zusammenfassend sind Benzodiazepine bei nicht substanzinduzierten Delirien ohne Evidenz (Lonergan et al., 2009: Cochrane Review). Tats\u00e4chlich sind Benzodiapezine potenziell delirogen. Verwirrtheitszust\u00e4nde k\u00f6nnen aggravieren, weil die Vigilanz bzw. die Aufmerksamkeit getr\u00fcbt wird; daher sind paradoxe Wirkungen, d.h. Agitation wegen des abnehmenden Realit\u00e4tsbezuges, m\u00f6glich. Dar\u00fcber hinaus stellen erh\u00f6hte Sturzgefahr und Aspirationsgefahr oder \u00dcbersedierung weitere m\u00f6gliche Komplikationen dar, weshalb man die Gabe von Benzodiazepinen nur bei mangelnden Alternativen in Erw\u00e4gung ziehen sollte. Mit Pregabalin (siehe oben) k\u00f6nnen wohl auch Benzodiazepine eingespart werden.\r\n\r\n<strong>1.2.3. Trazodon<\/strong> ist auch anxiolytisch und sedierend und steht sowohl zur oralen als auch intraven\u00f6sen Applikation (50mg Ampullen, bis zu dreimal t\u00e4glich) zur Verf\u00fcgung. Eine k\u00fcrzlich publizierte Arbeit (Wada et al., 2018) zeigte \u00e4hnlich wirksame Effekte f\u00fcr Trazodon wie f\u00fcr Quetiapin in der Delirbehandlung.\r\n\r\n<strong>1.2.4. Dexmedetomidin<\/strong> wurde w\u00e4hrend der vergangenen zehn Jahren in doppelblinden randomisiert kontrollierten Studien im Zusammenhang mit Beatmung, schweren somatischen Erkrankungen und Delirien untersucht (Pandharipande et al., 2010), sodass die Substanz mittlerweile zur intraven\u00f6sen Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten zugelassen ist. Dexmedetomidin ist ein Alpha-2-Agonist. Der Einsatz von Dexmedetomidin in Perfusoren in kontinuierlicher Verabreichung (Dosierung\u00a0in Mikrogramm pro kg KG laut Tabelle 1b) ist an Allgemeinstationen jedoch kaum m\u00f6glich, da das Setting ein Monitoring der Vitalparameter erfordert, weil arterielle Hypotonie und Bradykardie als Begleiteffekte auftreten und die Durchflussrate sowohl danach als auch nach der Sedierungstiefe titriert werden muss. Als Alternative zu Dexmedetomidin ist der zurzeit noch kosteng\u00fcnstigere, \u00e4ltere Alpha-2-Agonist Clonidin zu erw\u00e4gen, welcher auch in peroraler Applikationsform (zweibis dreimal t\u00e4glich 0,075 oder 0,15mg) verabreicht werden kann. AVBlock, schwere Bradykardie und Hypotonie sind Kontraindikationen f\u00fcr den Einsatz von Alpha-2-Agonisten.\r\n\r\n<strong>1.2.5<\/strong><strong>. Opioide.<\/strong> In Hinblick auf die medikament\u00f6se Pr\u00e4vention des Delirs an Intensivstationen wird unten noch auf Opioide eingegangen. An der Psychiatrischen IMC der Universit\u00e4tsklinik in Wien (UKPP) wird bei schwerer Agitation und Schlaflosigkeit off label Nalbuphin 10 bis 20 mg s.c. zur Sedierung mit einer Wirklatenz von 15 Minuten und einer Wirkdauer von drei bis sechs Stunden erfolgreich angewendet, in der Regel ohne Atemdeprivation.\r\n<h2>2. Medikament\u00f6se Pr\u00e4vention des postoperativen Delirs<\/h2>\r\nMedikament\u00f6se prophylaktische Ma\u00dfnahmen f\u00fcr Patienten mit hohem Delir-Risiko (hohes Alter; Intensive Care Unit, ICU) sollten die Inzidenz, die L\u00e4nge und den Schweregrad der deliranten Episoden reduzieren und dadurch die Aufenthaltsdauer im station\u00e4ren Bereich verk\u00fcrzen. Um klare klinische Empfehlungen f\u00fcr die medikament\u00f6se Pr\u00e4vention des Delirs durch Antipsychotika abgeben zu k\u00f6nnen, ist die Datenlage immer noch zu sp\u00e4rlich (NICE, 2010), obwohl es positive Befunde in randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien gibt (G\u00f6ttel und Steiner, 2013), beispielsweise zur pr\u00e4operativen Gabe von Haloperidol 1,5mg, das den Schweregrad und die Dauer von Delirien reduzierte (Kalisvaart et al., 2005, n=430), oder zu Olanzapin 5mg, welches die Inzidenz reduzierte (Larsen et al., 2010, n=495); beide wurden kurzzeitig perioperativ p.o. in der H\u00fcftchirurgie gegeben.\r\n\r\nRisperidon 1mg in der Herzchirurgie postoperativ unmittelbar beim Aufwachen reduzierte die Delirinzidenz im randomisierten doppelblinden Placebokontrollierten Design signifikant (Prakanrattana et al., 2007, n=126). Ebenso haben die intraund postoperativ verwendeten An\u00e4sthetika und Sedativa einen Einfluss auf die Entwicklung eines Delirs. Die Tiefe der Sedierung d\u00fcrfte eine bedeutende Rolle bei der Delirentwicklung spielen, weshalb Studien nahelegen, so wenig tief wie nur m\u00f6glich zu sedieren. Die Literatur beschreibt des Weiteren den Terminus des ABCDE-Bundle (Awakening and Breathing Coordination, Delirium Monitoring and Early Mobility Bundle), welches die Pr\u00e4valenz von Delirien senken sollte (Girard et al., 2008). Es wird ein Zusammenhang zwischen Sedierungsgrad und Delir gesehen; bei Midazolam kommt es zu einer prolongierten Aufwachphase, welche einen negativen Pr\u00e4diktor f\u00fcr die Entwicklung eines Deliriums darstellt.\r\n\r\nPropofol f\u00fchrte im Vergleich zu Benzodiazepinen zu einer verk\u00fcrzten Aufenthaltsdauer auf Intensivstationen (Ho und Ng, 2008). Bei genauerer Durchsicht der Literatur ist die Datenlage f\u00fcr Propofol jedoch noch widerspr\u00fcchlich. Peri und postoperativ bew\u00e4hrte sich der Einsatz von Opioiden gegen\u00fcber dem schlechteren Outcome mit Midazolam. Radtke et al. (2010) zeigten diesbez\u00fcglich eine verminderte postoperative Delirinzidenz bei Remifentanyl i.v. (HWZ nur drei Minuten) verglichen mit Fentanyl i.v. (HWZ 47 Minuten). Aus der vergleichenden Studie mit intraven\u00f6ser Applikationsform in Allgemeinan\u00e4sthesie l\u00e4sst sich aber nicht schlie\u00dfen, dass eine analgetische Behandlung mit transdermalem Fentanyl delirogen w\u00e4re. Bez\u00fcglich des Einsatzes von Opioiden als postoperative Schmerztherapie soll auf die Substanz Phetidin (\u00e4ltestes vollsynthetisches Opioid, Atropin-Abk\u00f6mmling) verzichtet werden.\r\n\r\nDie prolongierte mechanische Beatmung ist ein Risikofaktor f\u00fcr Delirien. Bei der Beatmung unter Dexmedetomidin i.v. Perfusor (siehe oben) konnte die Zeitspanne am Respirator, verglichen mit Midazolam und Propofol, reduziert werden, die Patienten konnten eher Schmerzen \u00e4u\u00dfern, es traten jedoch auch h\u00e4ufiger kardiovaskul\u00e4re Nebenwirkungen (Bradykardie, Hypotonie) auf (Venn et al., 1999, Maldonado et al., 2009). Exzitatorische Aminos\u00e4uren, wie die Transmitter Glutamins\u00e4ure und Asparagins\u00e4ure (bzw. deren ionisierte Form Glutamat und Aspartat), fungieren als Agonisten an den ionotropen NMDA(N-Methyl-D-Aspartate)-Rezeptoren, und gerade im chirurgischen Setting bzw. bei Entz\u00fcndungsreaktionen kann \u00fcber die NMDA-Rezeptorvermittelte \u00d6ffnung von Kationen-Kan\u00e4len eine exzitatorische Apoptose getriggert werden.\r\n\r\nKetamin, ein Antagonist am NMDA-Rezeptor, hat somit das wissenschaftlich begr\u00fcndete Potenzial gegen eine solche Zellsch\u00e4digung im ZNS (die postsynaptischen NMDA-Rezeptoren finden sich insbesondere im Hippocampus und im Gro\u00dfhirn) zu sch\u00fctzen. Daher erscheint Ketamin als plausibles pr\u00e4ventives Agens beim intensivmedizinischen Management des postoperativen Delirs. Es konnte gezeigt werden, dass die einmalige Verabreichung von Ketamin oder S-Ketamin 0,5mg\/kg K\u00f6rpergewicht zur Einleitung der An\u00e4sthesie bei Herzoperationen zu einer verminderten Entz\u00fcndungsreaktion und einer sehr geringen Delirinzidenz von drei Prozent f\u00fchrte (Hudetz et al., 2009). Ketamin hemmt auch HCN1-Kan\u00e4le (hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated channel), die im ZNS wichtig f\u00fcr die Regulation des Bewusstseinsgrades (\u201eSchrittmacherkan\u00e4le\u201c) sind. Daher scheint auch diese Wirkung in Bezug auf das Delir relevant zu sein.\r\n\r\nEine rezent erschienene \u201eLancet\u201c-Publikation einer randomisierten klinischen Multicenter-Studie mit 672 Patienten konnte jedoch keine pr\u00e4ventiven Effekte von nach\u00a0der Narkoseeinleitung applizierten Ketamin 0,5\u20131mg\/ kg KG Einzeldosen bez\u00fcglich postoperativem Delir aufzeigen (Avidan et al., 2017). Zur konsekutiven Anwendung als Dauerinfusion zur Analgesie bei k\u00fcnstlicher Beatmung gibt es in der Fachinformation eine Zulassung, aber noch keine Daten bez\u00fcglich des Einflusses auf Delirien. Magnesium ist ein kompetitiver Blocker am ionotropen NMDA-Rezeptor, und es gibt Studien, die zeigen, dass kontinuierlich im Perfusor verabreichte intraven\u00f6se Magnesiumsulfat-Dosen (woraus Magnesium-Plasmaspiegel um 2mmol\/l resultieren) sedieren k\u00f6nnen (NaderiHeiden et al., 2005).\r\n\r\nBez\u00fcglich der Einnahme von Beta-Blockern vor einer Operation und dem Auftreten eines postoperativen Delirs zeigt sich die Datenlage widerspr\u00fcchlich. W\u00e4hrend Katznelson et al. (2009) im Rahmen von gef\u00e4\u00dfchirurgischen Eingriffen eine erh\u00f6hte Delirinzidenz unter BetaBlocker-Therapie zeigten, gab es in einer rezenten herzchirurgischen Kohorte von O\u00b4Neal et al. (2017) keinen signifikanten Hinweis auf einen derartigen negativen Effekt. Propranolol, ein nicht selektiver beta-adrenerger Antagonist, welcher die Blut-Hirn-Schranke sehr leicht passiert, kann eine signifikante Reduktion der Dosis von Sedativa und Analgetika herbeif\u00fchren und ist daher m\u00f6glicherweise eine sinnvolle Add-on-Therapie beim Delirium. Bisher gibt es jedoch nur Fallbeobachtungen und noch keine kontrollierten Studien (Shiotshuka et al., 2017).\r\n\r\nAuch Statine finden vermehrt Einzug in die Delir-Forschung, da diese aufgrund ihrer pleiotropen Effekte auf molekulare Stoffwechselwege von Entz\u00fcndungsreaktionen und endothelialen Funktionen positiv wirken k\u00f6nnten. Mather et al. (2017) konnten in ihrer Arbeit erheben, dass der Einsatz von Statinen w\u00e4hrend der intensivmedizinischen Behandlung das Risiko eines Delirs senken konnte. Atorvastatin, Pravastatin und Simvastatin konnten diese Effekte vorweisen. Weitere randomisiert kontrollierte Studien w\u00e4ren hierf\u00fcr noch notwendig. In einigen Studien bedingt das Design mit der perioperativen Gabe der Pharmaka, wom\u00f6glich \u00fcber die Beatmung hinaus, dass eine Vermengung von pr\u00e4ventiven und akuten antidelirogenen Effekten gegeben ist.\r\n<h2>3. Behandlung des Delirium tremens im Alkoholentzugssyndrom<\/h2>\r\nBenzodiazepine in hohen Dosen, wie Diazepam (oral 10\u201320mg bis zu viermal t\u00e4glich, i.v. bis 10mg\/Stunde) oder Lorazepam (oral 2,5\u20135mg bis zu viermal t\u00e4glich, i.v. 2\u20134mg\/Stunde), stellen die Therapie der Wahl bei substanzgebundenen Entzugsdelirien dar (Kasper et al., 2013). Die extrem hohen Dosisempfehlungen sind beim alkoholischen Delirium tremens publiziert (Mayo-Smith et al., 2004; Soyka et al., 2008: WFSBP Guidelines). Die Kumulation der Benzodiazepine stellt ein Risiko dar, weshalb Lorazepam als Mittel der Wahl vorgeschlagen wird, weil Lorazepam eine HWZ von <20 Stunden hat, keine aktiven Metaboliten aufweist und in seiner intraven\u00f6sen Darreichungsform beim Delirium tremens explizit zugelassen ist. Falls eine perorale BenzodiazepinTherapie f\u00fcr ausreichend erachtet wird, ist Oxazepam (hat keinen aktiven Metaboliten) in Tagesdosen bis etwa 400mg eine Alternative.\r\n\r\nBenzodiazepine wirken entspannend und antikonvulsiv und bessern die profusen vegetativen Begleiterscheinungen (Zittern, Schwitzen, Tachykardie) (Amato et al., 2010). Des Weiteren ist auf eine ausreichende Fl\u00fcssigkeitszu fuhr und einen ausgeglichenen Elektrolytund Vitaminhaushalt mit regelm\u00e4\u00dfigen Blutkontrollen zu achten; bei Verdacht auf Wernicke-Enzephalopathie m\u00fcssen Vitamin B1 (=Thiamin) Infusionen hochdosiert (100\u2013500mg i.v.\/Tag) t\u00e4glich \u00fcber drei Wochen erfolgen. In Deutschland und der Schweiz wird auch Clomethiazol (ein Thiazolderivat chemisch mit dem Vit B1\/Thiamin verwandt, kurze HWZ) in Tagesdosierungen von vierbis achtmal zwei Kapseln a\u0300 192mg erfolgreich zur Behandlung des Entzugsdelirs bzw. zur Sedierung eingesetzt.\r\n\r\nDie Alpha-2-Agonisten Clonidin und Dexmedetomidin haben sedative Eigenschaften und sind besonders bei arterieller Hypertonie und Tachykardie und Benzodiazepinrefrakt\u00e4rer Agitation im Alkoholentzugsdelir sinnvoll. Haloperidol oder atypische Antipsychotika sind beim Entzugsdelir nicht angeraten, da es keine Evidenz f\u00fcr Wirkung gibt, aber bekannterma\u00dfen Nebenwirkungen bestehen (EPS, arrhythmogen, epileptogen). Carbamazepin, Valproins\u00e4ure und Topiramat erbrachten Wirknachweise bei der Alkoholentzugstherapie, jedoch nicht beim Alkoholentzugsdelir. Nach klinischem Ermessen besteht auch f\u00fcr Pregabalin eine off label Indikation.\r\n<h2>4. Zusammenfassende Empfehlungen<\/h2>\r\nDie gebotenen Daten zur Pharmakotherapie des Delirs basieren vor allem auf Erkenntnissen zum h\u00e4ufigen postoperativen Delir bei \u00e4lteren Menschen an Intensivstationen oder in F\u00e4chern mit chirurgischen Interventionen. Selbstverst\u00e4ndlich sind gleichzeitig auch die Psychiatrie und die Geriatrie besonders gefordert. \u00c4ltere Menschen mit inzipienten oder manifesten Demenzen sind vulnerabel und besonders h\u00e4ufig von Delirien in Krankenh\u00e4usern betroffen. Man kann annehmen, dass die vorgestellten psychopharmakologischen Empfehlungen im Wesentlichen auch f\u00fcr die Behandlung des Delirs bei Demenz gelten. Unter den Antipsychotika sind prim\u00e4r Risperidon und Quetiapin per oral zu empfehlen. Wenn eine parenterale Applikation kurzfristig indiziert ist, ist die intramuskul\u00e4re Injektion von Aripiprazol off label eine therapeutische Option.\r\n\r\nPregabalin wird aufgrund seiner Pharmakodynamik in der klinischen Routine bereits fallweise erfolgreich beim Delir eingesetzt, aber dies schl\u00e4gt sich erstaunlicherweise noch kaum in Publikationen nieder (Pesonen et al., 2011). An Intensivstationen und Intermediate-Care-Stationen (auch an der Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie der Medizinischen Universit\u00e4t Wien) ist der Einsatz von Dexmedetomidin in Perfusoren zur Sedierung bei deliranten Zustandsbildern bereits gut etabliert ; gleichzeitige Pulsoxymetrie und (nicht invasive) Blutdruckmessungen sind daf\u00fcr Bedingungen. Als Alternative bietet sich bei normotonen oder gar hypertonen Patienten die perorale Verabreichung von Clonidin-Tabletten zur Beruhigung an. Bei Demenz ist zus\u00e4tzlich zu all dem ein Antidementivum indiziert, wobei die Cholinesterasehemmer in der Behandlung des postoperativen Delirs leider keinen Stellenwert erlangt haben, aber der Einsatz von Memantin (10mg Tagesdosis) erwogen werden sollte.\r\n\r\n<em>Literatur bei den Verfassern<\/em>\r\n\r\nVon Dr. Michaela-Elena Friedrich MSc, O.Univ.-Prof. Dr.hc.mult. Dr. Siegfried Kasper und Univ.-Prof. Dr. Richard Frey\r\n\r\n<em>Lecture Board: Prim. Dr. Christa Rado\u0161, Prof. Dr. Michael Rainer <\/em>\r\n\r\n<em>\u00c4rztlicher Fortbildungsanbieter: Klinische Abteilung f\u00fcr Allgemeine Psychiatrie, Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie, Wien<\/em>","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[235,13],"tags":[],"class_list":["post-2921","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-235","category-neuropsy"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2921","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=2921"}],"version-history":[{"count":4,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2921\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6902,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/2921\/revisions\/6902"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/6893"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=2921"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=2921"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=2921"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}