{"id":541,"date":"2014-09-03T10:17:01","date_gmt":"2014-09-03T08:17:01","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=541"},"modified":"2014-09-03T10:17:01","modified_gmt":"2014-09-03T08:17:01","slug":"dfp-literatur-lithiumtherapie-bei-bipolarer-stoerung","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=541","title":{"rendered":"DFP-Literatur: Lithiumtherapie bei bipolarer St\u00f6rung"},"content":{"rendered":"

Lithium war jahrelang der klassische Stimmungsstabilisierer. In den letzten Jahren kam eine F\u00fclle an neuen Medikamenten mit potenziell stimmungsstabilisierenden Effekten auf den Markt und verdr\u00e4ngte sukzessive Lithium von seinem angestammten Platz. Dies ist umso bedauerlicher, da die Evidenz der Wirksamkeit von Lithium aufgrund der Verwendung als Referenzsubstanz in neuen, gut designten, randomisierten kontrollierten Studien immer besser wird.
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Lithium ist ein wasserl\u00f6sliches Ion, das nicht an Plasmaproteine bindet. Nach oraler Einnahme wird es rasch durch den oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Absorptionszeit betr\u00e4gt ein bis sechs Stunden und h\u00e4ngt von der Pr\u00e4senz von Nahrung im Magen ab. Lithium ist durch eine lineare Pharmakokinetik gekennzeichnet, es besteht eine lineare Korrelation zwischen der eingenommenen Dosis und der H\u00f6he der Plasmaspiegel.
\nLithium wird fast ausschlie\u00dflich renal eliminiert, es findet keine hepatische Biotransformation statt. Die Lithium-Clearance betr\u00e4gt 20 bis 30 Prozent der glomerul\u00e4ren Filtrationsrate (GFR) und variiert je nach GFR. Lithium wird durch die Glomeruli der Niere als freies Ion gefiltert, und 80 Prozent werden an den proximalen Tubuli reabsorbiert. Wenn im Rahmen einer Hyponatri\u00e4mie (beispielsweise durch Schwitzen) die Natriumkonzentration im proximalen Tubulus reduziert und somit die Lithium-Reabsorption erh\u00f6ht ist, wird demensprechend weniger Lithium ausgeschieden, und es kann rasch zu toxischen Plasmakonzentrationen kommen. Ein kleiner Teil wird allerdings auch am distalen Tubulus durch epitheliale Natriumkan\u00e4le reabsorbiert, diese Kan\u00e4le sind viel permeabler f\u00fcr Lithium als f\u00fcr Natrium. Die Elimination von Lithium aus den Tubuluszellen ist abh\u00e4ngig von der Natrium-Kalium-Adenosin-Triphosphatase-Pumpe. Allerdings ist Lithium ein schlechtes Substrat f\u00fcr diese Pumpe, und dementsprechend schnell kann es zu einer intrazellularen Akkumulation mit Sch\u00e4digung der Tubuluszellen und konsekutiver Nierenfunktionseinschr\u00e4nkung f\u00fchren. Amilorid ist ein kaliumsparendes Diuretikum, das den epithelialen Natriumkanal (ENaC) blockiert und so die Entwicklung eines Lithium-bedingten Diabetes insipidus verhindern kann, indem es im distalen Nephron die Aufnahme von Lithium verringert.
\nLithium wird als Salz, z.B. als Lithiumkarbonat, -citrat, -chlorid oder -sulfat, verabreicht. Die Pr\u00e4parate \u00e4hneln sich bez\u00fcglich Volumsverteilung, biologischer Verf\u00fcgbarkeit und Halbwertszeit. Allerdings differieren einige wichtige andere Aspekte der Pharmakokinetik. Es sind Lithiumpr\u00e4parate verf\u00fcgbar, welche schnell bzw. \u2013 durch retardierte Formulierungen \u2013 langsam absorbiert werden. Spitzenplasmakonzentrationen von nicht retardierten Pr\u00e4paraten werden eine bis vier Stunden nach Ingestion erreicht. Lithiumsulfat und Lithiumchlorid erreichen Spitzenplasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde im Vergleich zu vier Stunden bei Lithiumkarbonat. Zus\u00e4tzlich ist Lithiumkarbonat weniger wasserl\u00f6slich und wird daher durch den oberen Gastrointestinaltrakt weniger schnell absorbiert als die anderen Salze. Bez\u00fcglich der Verwendung nicht retardierter Pr\u00e4parate konnte gezeigt werden, dass diese gr\u00f6\u00dfere Plasma-Peaks erreichen, die akuten Nebenwirkungen aber nicht gravierender sind. Die retardierten Formen produzieren best\u00e4ndigere Plasma-Lithiumkonzentrationen als die nicht retardierten, mit denen gr\u00f6\u00dfere Schwankungen des Plasmaspiegels zu erwarten sind. Retardierte Pr\u00e4parate erreichen Spitzenwerte nach vier bis zw\u00f6lf Stunden je nach Salz. Einige Studien haben gezeigt, dass die Spitzenplasmakonzentrationen bei retardierten Pr\u00e4paraten eher zeitlich dilatiert auftreten, als dass es zu erniedrigten Plasmaspiegeln kommt. Andere Evidenz zeigt, dass die Spitzenplasmakonzentrationen von retardierten Pr\u00e4paraten niedriger ausfallen als die von nicht retardierten. Die Interpretation dieser widerspr\u00fcchlichen Daten ist komplex, insbesondere auch deswegen weil es gro\u00dfe intraindividuelle Unterschiede gibt. Hinzu kommen pharmakodynamische Fragen zur Ein- oder Zweimalgabe.<\/p>\n

Einmal oder zweimal t\u00e4glich verabreichen?<\/h3>\n

Die Frage nach fraktionierter oder Einmalgabe m\u00fcndet in der Frage, wie Lithium-bedingten Nebenwirkungen am besten zu begegnen ist. Die h\u00e4ufigsten Nebenwirkungen sind die Polydipsie, Polyurie sowie die Entwicklung von Nephropathien, die mit reduzierter Harnkonzentrationsf\u00e4higkeit und strukturellen Ver\u00e4nderungen der Tubuli einhergehen und die im Extremfall zu einem Nierenversagen f\u00fchren k\u00f6nnen.
\nAufgrund dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen wurde dieser Frage schon sehr fr\u00fch nachgegangen. Paul Grof best\u00e4tigte Mogen Schous Angabe, dass eine Einmalgabe eines nicht retardierten Pr\u00e4parats am Abend ein reduziertes Ausscheidungsvolumen zur Folge hat. Andere Autoren folgten dieser Ansicht. Nur wenige andere fanden keine Verbesserung der Polyurie. Eine rezente \u00dcbersichtsarbeit (McKnight RF et al., 2012) konnte eine schmale Reduktion der GFR (0\u20135ml\/min \u00fcber ein Jahr bei Lithiumpatienten entdecken. Die von den gleichen Autoren auf Basis der vorliegenden Fallkontrollstudien durchgef\u00fchrte Metaanalyse mit 372 F\u00e4llen und 307 Kontrollen erbrachte eine bei Lithiumpatienten zwar nominal, aber statistisch nicht signifikante Reduktion der GFR. Weiters konnte auch eine um 15 Prozent erniedrigte maximale Harnkonzentrationsf\u00e4higkeit im Vergleich zu den Kontrollen gezeigt werden. Allerdings sind alle diese Arbeiten mit derartig massiven Limitationen behaftet, dass zurzeit eine endg\u00fcltige Antwort auf diese Frage nicht gegeben und ein positiver Einfluss auf die Polyurie nur vermutet werden kann. Insgesamt kam man \u00fcberein, dass in jedem Fall die niedrigste wirksame Lithiumdosis zu w\u00e4hlen ist, um das Harnvolumen zu reduzieren (Carter L et al., 2013).
\nDie Frage nach der chronischen Nephrotoxizit\u00e4t von Lithium wurde zum ersten Mal in den Siebzigern des letzten Jahrtausends nach einem Bericht \u00fcber bioptische Abnormalit\u00e4ten bei Patienten mit Lithium gestellt. Sp\u00e4ter wurden weitere histologische Abnormit\u00e4ten \u2013 wie tubulointerstitielle Nephritis oder globale Glomerulosklerose \u2013 berichtet.
\nIn den letzten 20 Jahren erschienen immer mehr Publikationen, welche von sogenanntem \u201ekreeping kreatinin\u201c und renaler Insuffizienz bei Langzeiteinnahme von Lithium berichteten. Diese chronischen Nephropathien entwickeln sich im Schnitt nach 15\u201320 Jahren, sind aber fast immer mild und oft klinisch nicht relevant. In einer Kohortenstudie mit 3.369 Patienten unter Lithiumtherapie wurden 18 Patienten mit Lithium-bedingtem Endstadium einer Niereninsuffizienz identifiziert (0,5 vs. 0,2 Prozent im Vergleich zur Allgemeinbev\u00f6lkerung).
\nNierenversagen, die eine Nierenersatztherapie (Dialyse, Transplantation) notwendig machen, sind rar, kommen aber in Einzelf\u00e4llen vor. Ob eine Einmalgabe renal protektiv wirkt, versucht eine rezente \u00dcbersichtsarbeit zu kl\u00e4ren. Von den zwanzig eingeschlossenen Studien zeigten einige eine Harnvolumsreduktion unter Einmaldosierung, insgesamt waren die Studien jedoch nicht konkludent. Aufgrund der Tatsache, dass einige renale Biopsie-Studien gr\u00f6\u00dfere pathologische Ver\u00e4nderungen unter t\u00e4glichen Mehrmalsdosen zeigten, empfehlen die Autoren, nach Einschleichen der Dosis unter optimalen Plasmaspiegeln, die Gabe von zweimal auf einmal t\u00e4glich umzustellen (Bendz H., 1983).
\nAuch die Frage nach dem Einfluss auf die affektive Psychopathologie unter Einmalgabe muss in diesem Kontext beleuchtet werden. Einmalgaben k\u00f6nnen n\u00e4mlich erniedrigte Plasmaspiegel zur Folge haben und somit eine affektive Destabilisierung induzieren. Computergenerierte \u201eSteady-state\u201c-Messungen unter Gabe von Einzeldosen ergaben sich um die \u201eSteady-state\u201c-Mittelwerte bewegende gr\u00f6\u00dfere Fluktuationen sowohl nach oben wie nach unten, im Vergleich zu t\u00e4glich geteilten Dosen. Daher sind die 12-Stunden-Spitzen-Plasmakonzentrationswerte nach Einmalgabe h\u00f6her und die 24-Stunden-Werte niedriger als bei geteilter Dosis. Im Gegensatz zu den Computermodellen ergaben \u201eIn vivo\u201c-Messungen, dass die \u201eSteady state\u201c-Mittelwerte \u2013 bei gleichbleibender t\u00e4glicher Gesamtdosis \u2013 nach Umstellung auf Einmaldosis sich nicht von aufgeteilten Dosen unterscheiden.
\nIn diesem Kontext ist es auch wichtig, nicht nur die peripheren Plasmakonzentrationen mit ins Kalk\u00fcl zu ziehen. Die Halbwertszeit von Lithium in neuronalem Gewebe ist l\u00e4nger als im Plasma. W\u00e4hrend Plasma-Lithiumkonzentrationen Konzentrationsspitzen vier bis zw\u00f6lf Stunden nach Einnahme erreichen, erreichen die Lithiumkonzentrationen im ZNS wegen der Blut-Hirn-Schranke erst nach 24 Stunden den Peak. Der Peak f\u00e4llt im Gehirn auch weniger ausgepr\u00e4gt aus wie im Plasma (Ratio 0,5). Auch wird Lithium im neuronalen Gewebe im Vergleich zum Plasma wegen einer l\u00e4ngeren Halbwertszeit von 30 Stunden sp\u00e4ter eliminiert. Die t\u00e4gliche Einmalgabe wird also ausreichen, um wirksame Spiegel im zentralen Nervensys\u00adtem aufrechtzuerhalten und so die stimmungsstabilisierende Wirkung von Lithium zu gew\u00e4hrleisten. Diese Praxis erlaubt \u00fcberdies, Nebenwirkungen zu reduzieren.
\nIn der Praxis ergaben sich je nach Dosierungsschema keine Unterschiede in der Lithium-bedingten stimmungsstabilisierenden Wirksamkeit mit Verhinderung beispielsweise manischer Rezidive. Zur gleichen Schlussfolgerung kommt auch eine rezente \u00dcbersichtsarbeit (Carter et al., 2013). In Anbetracht einer n\u00e4chtlichen um 10\u201330 Prozent reduzierten Lithium-Clearance gibt es Empfehlungen, die n\u00e4chtliche Einmaldosis um 25 Prozent zu reduzieren. Einmaldosen haben \u00fcberdies den Vorteil einer gesteigerten Adh\u00e4renz.
\nRetardierte Pr\u00e4parate k\u00f6nnen in einer Einmaldosis am bes\u00adten zur Nacht gegeben werden. Nicht retardierte Pr\u00e4parate werden auch als Einmalgabe empfohlen (weitere Lithium-bedingte NW: Tabellen 1, 2a, 2b).
\nIm Gegensatz dazu empfehlen die g\u00e4ngigen Guidelines, die t\u00e4glichen Lithiumdosen aufzuteilen. Die Ursache hierf\u00fcr ist, dass mit dieser Praxis zumindest theoretisch weniger hohe Peaks mit dementsprechend weniger akuten Nebenwirkungen wie Tremor, Fatigue und Tagesm\u00fcdigkeit einhergehen (Ljubicic D et al., 2008; Shammi C, 2005). Keine der anderen Studien (Donovan et al., Acta Psychiatr Scand 1993; Abraham et al., Acta Psychiatr Scand 1995; Muir et al., Acta Psychiatr Scand 1989), insbesondere auch nicht die Cross-over-Studie, bei der die Patienten im Verlauf von einem Regime auf das andere geswitcht wurden (Abraham G et al., 1992), konnte einen Unterschied im Auftreten von Nebenwirkungen feststellen.
\nDosierungsschemata, die sich mit einer Dosis nur jeden zweiten Tag begn\u00fcgen, bewirken h\u00f6here Rezidivraten (48 vs. 20 Prozent) und k\u00fcrzere Zeitr\u00e4ume bis zum n\u00e4chsten Rezidiv (48 vs. 65 Wochen) im Vergleich zu Dosierungen, die t\u00e4glich vorgenommen werden. Auch ist in diesem Fall die Anzahl der euthymen Patienten nach drei Monaten im Vergleich zur Gruppe mit t\u00e4glicher Gabe deutlich geringer (48 vs. 87 Prozent) (Jensen HV et al., 1995).
\nKlinische Empfehlung: Zusammenfassend hat die Einmalgabe am Abend den Vorteil einer erh\u00f6hten Adh\u00e4renz sowie einer m\u00f6glichen Dosisreduktion. Die unter Lithium am h\u00e4ufigsten auftretende Nebenwirkung der Polyurie respektive der Polydipsie kann potenziell reduziert werden. Die Aussicht auf eine potenzielle Reduktion eines progressiven strukturellen Schadens am Nierentubulus sollte ebenfalls zur Umstellung ermutigen. Die Reduktion der Nebenwirkungen wird nicht durch eine eventuelle affektive Destabilisierung teuer erkauft. Affektive Nebenwirkungen sollten nach Umstellung aber klinisch n\u00e4her \u00fcberwacht werden.
\n\"lithiumdos\"<\/p>\n

Welches ist der optimale Lithium-Plasmaspiegel?<\/h3>\n

Historisch gesehen waren Schou und vor allem Baastrup, der die Lithiumprophylaxe in der bipolaren St\u00f6rung entwickelte, die Ersten, die Plasmaspiegel von mindestens 0,6mmol\/l empfohlen. Schou schloss sich sp\u00e4ter dem von Jules Angst propagierten therapeutischen Plasmaspiegel von 0,5\u20130,8mmol\/l an. Eine Arbeit war f\u00fcr die langj\u00e4hrig g\u00fcltige Dosierungspraxis von entscheidender Bedeutung (Gelenberg AJ et al., 1989). Die Anzahl der Patienten ohne Rezidiv mit dem h\u00f6heren Plasmaspiegel 0,8\u20131,0mmol\/l war nach 183 Wochen signifikant gr\u00f6\u00dfer als die Anzahl der Patienten mit dem niedrigeren Spiegel (0,4\u20130,6mmol\/l). Die Frage nach dem optimal wirksamen Plasmaspiegelbereich wird in der Literatur derzeit allerdings noch kontrovers abgehandelt. Eine \u00dcbersichtsarbeit \u00fcber die unterschiedlichen Dosierungen kam zu dem Schluss, dass niedrige Konzentrationen (0,6\u20130,8mmol\/l) auch phasenprophylaktisch protektiv sind (Hopkins HS et al., 2000). Andere Studien mit unterschiedlichen Dosierungen konnten dies nicht best\u00e4tigen. Diese Kontroverse kann sicherlich teilweise dadurch erkl\u00e4rt werden, dass Patientengruppen mit hohen Dosen aufgrund von Nebenwirkungen h\u00f6heren Drop-out-Raten unterliegen.
\n\"lithium_tab\"
\nHeutige g\u00fcltige Empfehlungen finden sich bei den klinischen Empfehlungen der APA-, CANMAT- und NICE-Guide\u00adlines, allerdings sind auch diese nicht einheitlich (siehe Abbildung). Wurde ein \u201esteady state\u201c erreicht, empfehlen die CANMAT-Guidelines, die Lithium-Plasmaspiegel auf 0,6\u20130,8mmol\/l einzustellen. Die APA-Guidelines empfehlen f\u00fcr die Prophylaxe niedrigere Spiegel (0,4\u20130,6mmol\/l), wobei h\u00f6here Plasmaspiegel (0,8\u20131,0mmol\/l) f\u00fcr die aktive Beherrschung von interkurrenten Manien bef\u00fcrwortet werden.
\nViele Psychiater benutzen aber Spiegel zwischen 0,6\u20130,8mmol\/l, die formal nie untersucht wurden. Gegenstand von Diskussionen ist weiters noch das Statement, dass niedrigere Plasmaspiegel (\u22646mmol\/l) besser depressive als manische Phasen verhindern. Dies schloss die Gruppe um Kleindienst und Severus aus Daten unterschiedlicher Qualit\u00e4t. Eine prospektive Arbeit mit 64 Bipolar-I-Patienten stellt die wissenschaftlich fundierteste Publikation in dieser Richtung dar (Severus WE et al., 2009). Diesen Daten steht die Arbeit von Nolen und Weisler (1999) entgegen. Die Autoren dieser Studie untersuchten Post-hoc-Daten einer doppelblind randomisierten Studie, in der in einem offenen Setting mittels Quetiapin stabilisierte Patienten entweder auf Lithium, Quetiapin oder Plazebo umgestellt und \u00fcber einen Zeitraum von 104 Wochen beobachtet wurden (Weisler RH et al., 2011). Die Autoren schlussfolgerten, dass Lithium mit Plasmaspiegeln \u22650,6mmol\/l dosiert werden sollte, um einen ad\u00e4quaten prophylaktischen Schutz sowohl gegen manische als auch gegen depressive Episoden zu gew\u00e4hrleisten. Erst weitere hochwertige Publikationen werden endg\u00fcltige Evidenz bieten k\u00f6nnen.
\nKonsens besteht in jedem Fall \u00fcber die niedrigste phasenprophylaktisch wirksame Dosierung von 0,4mmol\/l. Die Dosierung nach Polarit\u00e4t auszurichten bietet jedenfalls den Aspekt eines individuellen Vorgehens mit dem Vorteil der Minimierung von Nebenwirkungen. Aufgrund der engen therapeutischen Breite von Lithium ist eine regelm\u00e4\u00dfige \u00dcberwachung des Plasmaspiegels von gro\u00dfer Bedeutung.
\n\"lithium_tab2\"<\/p>\n

Wirksamkeit bei bipolaren St\u00f6rungen<\/h3>\n

Die Daten zur Wirksamkeit von Lithiumpr\u00e4paraten in der Therapie der bipolaren St\u00f6rung streuen \u00fcber einen Zeitraum von mehreren Jahrzehnten. Dies hat zur Folge, dass aufgrund des Wechsels der operationalisierten diagnostischen Kriterien sowie der unterschiedlichen wissenschaftlichen Qualit\u00e4t der eingeschlossenen Studien die vorliegenden Daten schwer vergleichbar sind.
\nErste doppelblind kontrollierte Studien zur antimanischen Wirksamkeit von Lithium verglichen mit Chlorpromazin wurden bereits in den 60ern und 70ern des letzten Jahrhunderts publiziert. Auch die Evidenz in neueren randomisierten, kontrollierten Studien belegt eine antimanische Wirksamkeit von Lithium, aber diese tritt erst relativ langsam nach sechs bis zehn Tagen ein (Geddes JR et al., 2004; Gershon S et al., 2009). Aus diesem Grund haben die Autoren der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) eine Lithium-Monotherapie als Therapie zweiter Wahl eingestuft, au\u00dfer f\u00fcr den Fall, dass Lithium f\u00fcr die Phasenprophylaxe vorgesehen ist. Andere praktisch-klinische Leitlinien empfehlen Lithium als erste Wahl in der Behandlung der akuten Manie (CANMAT, NICE). Die APA-Leitlinien empfehlen bei schwergradigen Manien auch Lithium, aber nur in Kombination mit einem Antipsychotikum oder Valproat. Nur bei leichtgradigen Formen der Manie k\u00f6nnte Lithium als Monotherapie ausreichend sein.<\/p>\n

Bez\u00fcglich der Wirksamkeit von Lithium als Monotherapie in der bipolaren Depression steht keine gute Evidenz zur Verf\u00fcgung. Derzeit gibt es insgesamt neun doppelblinde Studien, welche Lithium versus Plazebo untersuchten. Diese suggerieren, dass Lithium Plazebo \u00fcberlegen ist. Allerdings sind diese Arbeiten methodologisch angreifbar, da acht dieser neun Studien auf einem Cross-over-Design beruhen. Zus\u00e4tzlich wurde Lithium rasch abgesetzt und dies k\u00f6nnte dementsprechend f\u00fcr einen fr\u00fcheren R\u00fcckfall in die Manie oder Depression verantwortlich sein. So hat Lithium eine schw\u00e4chere antidepressive Wirkung als Monotherapie in der bipolaren Depression, als die fr\u00fcheren Studien suggeriert haben. Die Wirksamkeit von Lithium konnte in neueren Studien wie EMBOLDEN I (Young AH et al., 2010) nicht von Plazebo separiert werden. Die antidepressive Wirksamkeit von Lithium ist daher schlechter einzusch\u00e4tzen als die akute antimanische, auch nicht zuletzt dadurch, dass der Wirkungseintritt erst nach sechs bis acht Wochen beobachtet werden kann.
\nUm endg\u00fcltige Aussagen \u00fcber die antidepressive Wirksamkeit von Lithium treffen zu k\u00f6nnen, br\u00e4uchte es Direktvergleiche zwischen Lithium und den verschiedenen neueren Antidepressiva, diese Vergleiche sind derzeit nicht vorhanden. Trotzdem empfehlen z.B. die APA-Leitlinien Lithium als antidepressives Monotherapeutikum, au\u00dfer es handelt sich um eine schwergradige Episode, bei der eine Kombination mit einem Antidepressivum empfohlen wird. Lithium hat trotzdem in der Kombination mit anderen Therapeutika wie Antidepressiva einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung der bipolaren Depression, auch wenn die Evidenz sehr beschr\u00e4nkt ist und sich meistens auf offene Studien gr\u00fcndet. Auf Lithium sprechen klassisch-euphorische Zustandsbilder besser an als beispielsweise gemischte Episoden oder manische Dysphorie. Valproat ist Lithium bei gemischter Manie \u00fcberlegen.
\nPsychotische Symptome sind bei zirka 50 Prozent aller manischen Episoden fassbar. Ob bei Lithium auch eine antipsychotische Wirksamkeit besteht, ist eine der miss\u00adverst\u00e4ndlichsten und am wenigsten studierten Themen der Literatur. Vielleicht beruht dies auf der g\u00e4ngigen klinischen Praxis, bei Vorhandensein psychotischer Symptome gleich ein Antipsychotikum zu implementieren. John Cade berichtete bereits \u00fcber antipsychotische Effekte von Lithium. Er nannte seine erste Arbeit zu diesem Thema dann auch \u201eDie Therapie psychotischer Zust\u00e4nde\u201c. In den 80ern folgten einige Arbeiten, die diese ersten Beobachtungen best\u00e4tigten, allerdings nur an wenigen Patienten untersucht. Nur wenige Studien haben die Wirksamkeit von Lithium in der Therapie der psychotischen Manie sys\u00adtematisch untersucht, auch diese kommen durchwegs zu positiven Ergebnissen.
\nIm Kontrast zu seiner Rolle in den akuten Phasen spielt Lithium eine wichtige phasenprophylaktische Rolle. Zwischen 1970 und 1973 wurden acht Plazebo-kontrollierte Studien in der Phasenprophylaxe mit insgesamt 798 Patienten (Lithium oder Plazebo) durchgef\u00fchrt. Allerdings wurden sechs dieser Studien mit einem Absatz-Design durchgef\u00fchrt. Die Rezidivrate bei Patienten mit Lithium betrug 30 Prozent (0\u201357%) im Vergleich zu derjenigen mit Plazebo, die mit 70 Prozent (33\u201395%) doch deutlich h\u00f6her ausfiel. Die phasenprophylaktische Rolle wurde bisher in einem Cochrane Review (Burgess S et al., 2001) sowie in zwei Metaanalysen (Davis JM et al., 1999; Geddes JR et al., 2004) best\u00e4tigt.
\nIm Unterschied zu den phasenprophylaktischen Daten manischer Rezidive wird die Rolle von Lithium bei der Verhinderung depressiver Episoden kontroversiell diskutiert. Einige Studien konnten einen signifikanten Unterschied zu Plazebo in der Prophylaxe depressiver Rezidive dokumentieren, w\u00e4hrend andere Studien dies nicht best\u00e4tigen konnten. Die maximale Wirksamkeit der Lithium-Erhaltungstherapie tritt vielleicht nicht sofort ein. Bei fortlaufender Therapie nehmen aber die Zahl, Schwere und Frequenz der R\u00fcckf\u00e4lle ab. Wichtig ist, in dieser Zeit nicht in pharmakologischen Aktionismus zu verfallen und mit einem raschen Wechsel der Medikation die affektive Stabilit\u00e4t zu gef\u00e4hrden.
\nLange besch\u00e4ftigt sich die Literatur zum Teil sehr kontrovers mit der Frage, ob Lithium auch in der phasenprophylaktischen Therapie von Bipolar-II-Patienten (BP II) wirksam ist. Nach Koukopoulos und Maj (1999) sind depressive BP-II-Patienten sogar therapieresistent auf Lithium.
\nEinige Arbeiten legen nahe, dass Lithium auch bei dieser Subgruppe bipolarer Patienten phasenprophylaktische Wirksamkeit zeigt, auch wenn die Resultate aufgrund der sehr unterschiedlichen Methoden nicht hinreichend vergleichbar sind.
\nDunner und Fieve (1974) fanden, dass Patienten mit vier oder mehr Episoden pro Jahr, also Patienten mit Rapid-cycling-Verl\u00e4ufen, weniger responsiv auf Lithium waren als jene mit weniger Episoden. Seither ist umstritten, ob Valproat im Vergleich zu Lithium eine bessere phasenprophylaktische Wirksamkeit in dieser Population zeigt. Eine neuere kontrollierte Studie versucht, diese Unklarheit zu erhellen (Calabrese JR et al., 2005). Die Rezidivraten unter Therapie mit Lithium vs. Valproat zeigten keinen Gruppenunterschied und betrugen 56 vs. 50 Prozent. Bemerkenswerterweise waren 76 Prozent der Patienten (n=254) Drop-outs in der offenen Stabilisierungsphase. Der verbleibende Rest von 24 Prozent (n=60) wurde randomisiert. Von diesen verbliebenen erlitten 53 Prozent ein Rezidiv (59 Prozent in die Depression und 41 Prozent in eine hypomane, manische oder gemischte Episode). Da nach der akuten Phase nur ein Bruchteil in den kontrollierten Teil der Studie aufgenommen wurden, und sich nach 80 Wochen in der Lithium-Gruppe nur mehr drei und in der Valproat-Gruppe nur mehr f\u00fcnf Patienten wiederfanden, kann man keine allgemeinen Schl\u00fcsse aus dieser Studie ziehen. So bleibt diese Frage weiterhin offen.
\nKlinische Empfehlung: Der Behandler kann Lithium bei der akuten Manie einsetzen, auch wenn Antipsychotika klinisch einfacher zu handhaben sind und hier der Wirkungseintritt deutlich fr\u00fcher zu erwarten ist. Wenn Lithium in die phasenprophylaktische Therapie \u00fcberf\u00fchrt werden soll, stellt dieses (oder Valproat) ein Erste-Wahl-Medikament dar. Wenn eine schwere manische Episode vorliegt, kann Lithium im Sinne einer Augmentation einem neueren Antipsychotikum hinzugef\u00fcgt werden. Dysphorische oder gemischte manische Zustande sprechen weniger gut auf Lithium an als klassisch euphorische Manien. Psychotische Symptome sind kein Hindernis, Lithium mit Erfolg einzusetzen, auch wenn die g\u00e4ngige Praxis hier ein Antipsychotikum bevorzugt.
\nBei der akuten bipolaren Depression sollte Lithium als Monotherapie nicht eingesetzt werden, obwohl eine Augmentation zu einem Antidepressivum klinisch hilfreich sein kann.
\nDie phasenprophylaktischen Daten zur Verhinderung manischer Episoden sind gut, die zur Prophylaxe depressiver Rezidive inkonkludent. Die Prophylaxe bei Bipolar-II-Patienten scheint erfolgreich zu sein, auch wenn hier ein Widerspruch zu bestehen scheint. Eine Empfehlung zum prophylaktischen Einsatz bei Rapid-cycling-Verl\u00e4ufen kann derzeit in Ermangelung von guter Evidenz nicht gegeben werden.<\/p>\n

Gibt es exzellente Lithium-Responder?<\/h3>\n

Exzellente Lithium-Responder sind Patienten, deren Leben durch eine Lithium-Prophylaxe vollkommen ver\u00e4ndert wurde, da vollst\u00e4ndige Reduktionen der Symptome \u00fcber einen Zeitraum von 30 Jahren berichtet wurden. Dies betrifft ungef\u00e4hr ein Drittel der mit Lithium Behandelten. Exzellente Lithium-Responder werden als Endoph\u00e4notypen der bipolaren Erkrankung angesehen. Man hat gesehen, dass das Ansprechen auf Lithium innerhalb von Familien clustert. Zugrunde liegende genetische Studien sind derzeit in Vorbereitung.
\nKlinische Empfehlung: Eine ausf\u00fchrliche Familienanam\u00adnese \u00fcber eine eventuelle Wirksamkeit von Lithium sollte die allgemeine Anamnese erg\u00e4nzen, damit man exzellente Lithium-Responder identifizieren kann und diesen nicht ein potenziell besonders wirksames Medikament vorenth\u00e4lt.
\nIst Lithium antisuizidal wirksam?
\nDie antisuizidale Wirksamkeit von Lithium wurde in mehreren Studien eindrucksvoll belegt.
\nKlinische Empfehlung: Lithium besitzt eine gut dokumentierte antisuizidale Wirksamkeit und sollte bei gef\u00e4hrdeten Patienten eingesetzt werden.<\/p>\n

Welche Folgen hat ein Absetzen?
\nBipolare St\u00f6rungen sind hochgradig rezidivierende Erkrankungen. Das \u201eSystematic Treatment Optimization Program for Early Mania\u201c (STOP-EM) beobachtete 53 Patienten mit einer ersten manischen Episode \u00fcber ein Jahr und fand, dass \u00fcber die H\u00e4lfte dieser Patienten, trotz laufender Therapie, in diesem Zeitraum nach einer medianen Dauer von 7,9 Monaten ein Rezidiv entwickelten (Yatham LN et al., 2009). Die mittlere Dauer einer manischen Episode bei 219 Bipolar-I-Patienten in einem 25 Jahre dauernden Beobachtungszeitraum betrug 13 Wochen (Solomon DA et al., 2010). Schon 1991 konnten Suppes und Kollegen in einem Review mit 14 eingeschlossenen Studien zeigen, dass Patienten mit Bipolar-I-Erkrankung (n=257) nach einer stabilen Erhaltungstherapie (30 Monate) mittels Lithium nach Absetzen dieser Therapie eine deutlich gesteigerte Rate von vor allem manischen Rezidiven zeigten. Mehr als 50 Prozent der Rezidive fanden innerhalb der ersten zehn Wochen nach Absetzen statt. Kontrollierte Studien (Baldessarini RJ et al., 1999; Yazici O et al., 2004) kamen auch zu dem Ergebnis, dass im Vergleich zu einer Fortsetzung das Absetzen von Lithium bei einer erfolgreich durchgef\u00fchrten Therapie von im Mittel f\u00fcnf Jahren mit deutlich erh\u00f6hten Rezidivraten verbunden ist. Zusammenfassend kommt Guy Goodwin (1994) in einem Editorial zu dem Schluss, dass das Absetzen einer Lithiumtherapie mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden ist.
\nKlinische Empfehlung: Das Absetzen der Lithiumtherapie ist mit einer drastischen affektiven Destabilisierung verbunden.<\/p>\n

Rasch absetzen oder langsam ausschleichen?<\/h3>\n

Faedda und Kollegen untersuchten im Jahr 1993 die klinischen Auswirkungen eines raschen Absetzens innerhalb von 1\u201314 Tagen versus eines langsamen Ausschleichens \u00fcber 15 Tage von Lithium bei 64 BP-I- und -II-Patienten. Rasches Absetzen war im Vergleich zu langsamem Ausschleichen mit einer f\u00fcnfmal k\u00fcrzeren Zeit, bis zu einem 50-prozentigen Risiko, eine Manie oder eine Depression zu entwickeln, verbunden. Diese Annahme wurde auch in einer sp\u00e4teren Arbeit best\u00e4tigt (Baldessarini RJ et al., 1996). Ebenfalls steigt die Suizidalit\u00e4t nach abruptem Absetzen stark an (Baldessarini RJ, 1999). Perlis et al. (2002) mutma\u00dften, dass ein abruptes Absetzen bez\u00fcglich des Risikos eines Rezidivs mehr Gewicht haben k\u00f6nnte als absolute Lithium-Plasmaspiegel. Abrupte Reduktionen von Lithium-Plasmaspiegeln von \u22650,2mmol\/l beinhalten ein h\u00f6heres Rezidivrisiko (Severus WE et al, 2009).
\nKlinische Empfehlung: Bei Absetzen der Therapie sollte Lithium ausgeschlichen werden.<\/p>\n

Entwickelt sich eine Toleranz?<\/h3>\n

Nur eine prospektive Studie widmete sich bisher der Fragestellung, ob sich unter chronischer Lithiumeinnahme eine Toleranz entwickeln kann (Coryell W et al., 1997). Die wichtigste bisher publizierte Zusammenfassung der Literatur berichtet \u00fcber rare F\u00e4lle, in denen es nach jahrelanger erfolgreicher Lithiumtherapie zu geh\u00e4uften Rezidiven kommt (Kleindienst N et al., 1999). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass trotz einzelner Fallberichte \u00fcber eine Zunahme von Episoden unter Lithiumtherapie die Literatur die Einsch\u00e4tzung einer generellen Toleranzentwicklung nicht zul\u00e4sst.
\nKlinische Empfehlung: Der Behandler kann sich auf eine kontinuierlich gute Wirksamkeit von Lithium in der Langzeittherapie einstellen.<\/p>\n

Therapieresistenz durch Wiederaufnahme?<\/h3>\n

Zum ersten Mal berichtete Post und Kollegen (1992) bei vier bipolaren Patienten \u00fcber eine Therapieresistenz auf Lithium bei vorhergehendem Absetzen der Substanz. Mindes\u00adtens f\u00fcnf publizierte prospektive Kohortenstudien untersuchten daraufhin eine Therapieresistenz auf Lithium nach Absetzen. Zwei Arbeiten konnten die Annahme best\u00e4tigen, und drei Publikationen widerlegten diesen ersten Befund. Eine rezente Arbeit inkludiert einen Review der Literatur sowie eine Metaanalyse der vorhandenen Daten. Die Autoren verglichen die Rezidivraten von Patienten mit Therapieunterbrechung mit jenen von Patienten mit kontinuierlicher Lithiumtherapie und fanden keinen schl\u00fcssigen Beweis f\u00fcr die von Post aufgestellte Hypothese. DeVries und Kollegen (2013) schlussfolgerten, dass es Subgruppen von Patienten gibt, bei denen es nach neuerlicher Implementierung von Lithium zu einem schlechteren Ansprechen kommen k\u00f6nnte.
\nKlinische Empfehlung: Eine einmal unterbrochene Lithiumtherapie kann ohne Wirkverlust wieder aufgenommen werden.<\/p>\n

Dosierung bei \u00e4lteren Patienten reduzieren?<\/h3>\n

Die Behandlung psychiatrischer Erkrankungen mit Lithium bei \u00e4lteren Patienten ist so wirksam wie in der Allgemeinbev\u00f6lkerung (Wilkinson et al., 2002). Lithium hat eine schmale therapeutische Breite, und eine Studie berichtet von Mortalit\u00e4tsraten von Lithiumtoxizit\u00e4t bei \u00dcberdosierung von ca. 25 Prozent. Die Mortalit\u00e4tsrate von intoxikierten Patienten w\u00e4hrend einer Erhaltungstherapie betr\u00e4gt neun Prozent, zehn Prozent dieser Intoxikierten tragen einen permanenten neurologischen Schaden davon. Die Lithium-Neurotoxizit\u00e4t kommt bei \u00c4lteren schon bei Plasmakonzentrationen zum Tragen, die in der Allgemeinbev\u00f6lkerung als therapeutisch betrachtet werden. Hierf\u00fcr gibt es mehrere Ursachen. Eine der Ursachen besteht in einem R\u00fcckgang der K\u00f6rperfl\u00fcssigkeit mit zunehmendem Alter, mit dementsprechender Erh\u00f6hung der Lithiumkonzentration. Eine zweite Ursache besteht in der Tatsache, dass Lithium \u00fcber die Nieren ausgeschieden wird und die glomerul\u00e4re Filtrationsrate mit dem Alter abnimmt. Auch durch diesen Mechanismus entstehen h\u00f6here Lithium-Plasmakonzentrationen mit h\u00f6herer Wahrscheinlichkeit von Lithiumtoxizit\u00e4t. Eine andere Ursache eines erh\u00f6hten Risikos einer Lithiumintoxikation besteht in Medikamenteninteraktionen. Dies ist von klinischer Bedeutung, da es zu pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Lithium und Thiaziddiuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und nicht steroidalen Antiphlogistika kommt, allesamt Medikamente, die bei \u00c4lteren h\u00e4ufig in Verwendung sind (Tabelle 3).
\nKlinische Empfehlung: Bei \u00e4lteren Patienten oder bei Kombinationen mit anderen Medikamenten sollten nied\u00adrigere Spiegel verwendet werden.
\n\"tab3lithium\"<\/p>\n

Klinisches Management bei Lithiumtherapie<\/h3>\n
    \n
  • Vor Beginn der Therapie: Erhebung der eigenen und familienanamnestischen Belastung mit Schilddr\u00fcsendysfunktionen, Herzerkrankungen sowie der Komedikation. An Laborwerten sollen erhoben werden: renale Kreatinin-Clearance, eGFR, TSH sowie T3 und T4, Kalzium, Phosphat, Parathormon, Glukose und Elektrolyte. Bei potenziell geb\u00e4rf\u00e4higen Frauen sollte ein Schwangerschaftstest durchgef\u00fchrt werden. Bei Implementierung von Lithium sollte eine effektive Kontrazeption durchgef\u00fchrt werden. Ein EKG bei \u00fcber Vierzigj\u00e4hrigen und ein EEG bei Patienten mit epileptischen Anf\u00e4llen oder einer Epilepsie in der Anamnese sollten ebenfalls veranlasst werden.<\/li>\n
  • Beginn der Therapie: Diverse Strategien wurden in der Literatur berichtet. Die allgemeinen Empfehlungen bei nicht akuter Symptomatik bestehen darin, mit kleinen geteilten t\u00e4glichen Dosen bis zu 450mg zu beginnen, um dann die Dosis nach Plasmaspiegelkontrolle zu adjustieren. Bei Lithium-naiven Patienten sollten niedrigere Plasmaspiegel von 0,8\u20131,0mmol\/l angestrebt werden, um interindividuelle Unterschiede auszugleichen. Das \u201eNational Institute of Health and Clinical Excellence\u201c (NICE\/UK) empfiehlt niedrigere Plasmaspiegel (0,6\u20130,8mmol\/l), die bei Auftreten eines Rezidivs auf 0,8\u20131,0mmol\/l erh\u00f6ht werden k\u00f6nnen. Diese vorsichtigere Dosierung wurde auch in den fr\u00fchen Tagen der Lithiumtherapie empfohlen. Bei akuten manischen Episoden empfiehlt es sich, mit einer Anfangsdosis von mindestens 900mg Lithium pro Tag zu beginnen. Dieses Regimen wird im angloamerikanischen Sprachraum als \u201eloading dose\u201c bezeichnet. In der Akutbehandlung der Manie werden Lithium-Plasmakonzentrationen von 1,0\u20131,2mmol\/l angestrebt. Bei einem Spiegel oberhalb von 1,2mmol\/l kann es zu Intoxikationserscheinungen kommen. W\u00e4hrend der Initiierung von Lithium oder nach Steigerung der Dosis sollte ein Lithium-Plasmaspiegel nach Erreichen eines \u201esteady state\u201c nach fr\u00fchestens f\u00fcnf Tagen erhoben werden, manche Autoren empfehlen erst nach einer Woche. Im weiteren Verlauf sollte eine Kontrolle einmal pro Woche \u00fcber sechs Wochen erfolgen. Die Blutabnahme sollte idealerweise zw\u00f6lf Stunden (10\u201314 Stunden) nach letzter Lithiumeinnahme erfolgen. Die ISBD (International Society for Bipolar Disorders) empfiehlt, zwei konsekutive Werte bei gleichbleibender Dosis zu erheben. Eine Umstellung einer Zweimalgabe auf eine Einmaldosis zur Nacht hilft, die Dosis um 25 Prozent zu reduzieren und dementsprechende Nebenwirkungen hintanzuhalten. \u00dcberdies kann man dadurch potenziell die Adh\u00e4renz steigern.<\/li>\n
  • Therapeutisches Monitoring in der Phasenprophylaxe: Die Kontrolle der Plasmaspiegel in der Phasenprophylaxe sollte bei gesunden Patienten viertelj\u00e4hrlich erfolgen,bei \u00e4lteren oder multimorbiden Patienten alle sechs bis acht Wochen. Bei zus\u00e4tzlicher Gabe von Medikamenten, die den Natriumhaushalt beeinflussen (z.B. Diuretika, ACE-Hemmer und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)) ist Vorsicht geboten, da Natrium und Lithium als jeweils einfach geladene Kationen um die tubul\u00e4ren R\u00fcckresorptionsmechanismen konkurrieren. Diuretika, insbesondere Thiaziddiuretika, erh\u00f6hen die Lithium-Plasmaspiegel um 20\u201340 Prozent. Vorsicht vor \u00dcberdosierung ist ebenfalls geboten bei Fl\u00fcssigkeitsverlust (Schwitzen, Diarrh\u00f6, Fieber, Erbrechen etc.), bei salzarmer Di\u00e4t sowie Narkosen und operativen Eingriffen. Die Kontrolle der Schilddr\u00fcsenparameter (TSH ggf. T3\/T4) sollte halbj\u00e4hrlich erfolgen, die Parameter der Nebenschilddr\u00fcse (Kalzium, Parathormon, Phosphat) sollten einmal pro Jahr kontrolliert werden (Tabelle 4a und 4b).<\/li>\n<\/ul>\n

    \"tab4_lithium\"<\/p>\n

    Literatur beim Autor
    \nUniv.-Prof. Dr. Armand Hausmann
    \nDepartment f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Universit\u00e4t Innsbruck
    \nE-Mail: armand.hausmann@i-med.ac.at<\/em><\/p>\n

    Lecture Board:
    \nO. Univ.-Prof. Dr. h.c. mult Dr. Siegfried Kasper,
    \nUniv.-Prof. DDr. Gabriele Sachs<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Lithium war jahrelang der klassische Stimmungsstabilisierer. In den letzten Jahren kam eine F\u00fclle an neuen Medikamenten mit potenziell stimmungsstabilisierenden Effekten auf den Markt und verdr\u00e4ngte sukzessive Lithium von diesem angestammten Platz. Dies ist umso bedauerlicher, da die Evidenz der Wirksamkeit von Lithium immer besser wird. (CC neuropsy 3\/14, Univ.-Prof. Dr. Armand Hausmann)<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":564,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[24,13],"tags":[29,30,31],"class_list":["post-541","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-24","category-neuropsy","tag-bipolare-stoerung","tag-dfp","tag-lithium"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/541","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=541"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/541\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=541"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=541"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=541"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}