{"id":866,"date":"2014-12-15T15:52:03","date_gmt":"2014-12-15T13:52:03","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=866"},"modified":"2014-12-15T15:52:03","modified_gmt":"2014-12-15T13:52:03","slug":"behandelbare-erbliche-stoffwechselerkrankungen-mit-neuropsychiatrischen-symptomen","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=866","title":{"rendered":"Behandelbare erbliche Stoffwechselerkrankungen mit neuropsychiatrischen Symptomen"},"content":{"rendered":"

Die Anzahl bekannter erblicher neurometabolischer Erkrankungen ist hoch, allerdings sind jene, die behandelbar sind, durchaus \u00fcberschaubar. Aus diesem Grund sollte, sowohl im neurologischen wie auch im psychiatrischen Setting, ein besonderes Augenmerk auf jene Erkrankungen geworfen werden, dessen fr\u00fchzeitige Diagnose tats\u00e4chlich eine therapeutische Konsequenz hat.<\/strong> <\/p>\n

Dank neuer laborchemischer Erkenntnisse ist es nun m\u00f6glich, einige genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen durch einfache Blut oder Harnuntersuchungen zu diagnostizieren. Die Ergebnisse sollten innerhalb kurzer Zeit zur Verf\u00fcgung stehen. Dies er\u00f6ffnet nun neue Wege zur Entwicklung von Diagnostikalgorithmen zur fr\u00fchzeitigen Erkennung behandelbarer genetischer Stoffwechselerkrankungen mit neuropsychiatrischen Symptomen. Einfache Screening-Methoden k\u00f6nnen das diagnostische Outcome deutlich verbessern und idealerweise zu einer optimalen therapeutischen Behandlung f\u00fchren.
\nIm psychiatrischen Setting ist die Diagnosestellung bis dato besonders schwierig, da psychopathologische Auff\u00e4lligkeiten jahrelang isoliert im Vordergrund stehen k\u00f6nnen, ohne jegliche andere Auff\u00e4lligkeiten. Somit kann es unter Umst\u00e4nden Jahre dauern, bis zus\u00e4tzliche neurologische oder viszerale Symptome idealerweise zum Anzweifeln der Ursprungsdiagnose f\u00fchren. Im Stationsalltag ist es aber in Wahrheit schwierig, neue Beschwerden abzugrenzen von z.B Nebenwirkungen bereits etablierter Medikamentenkombinationen (insbesondere Bewegungsst\u00f6rungen unter der Gabe von Neuroleptika). Somit bleiben genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen leider h\u00e4ufig unerkannt.
\nIn der angf\u00fchrten Tabelle sind sechs behandelbare genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen mit neuropsychiatrischen Symptomen zusammengefasst. <\/p>\n

Morbus Wilson <\/h2>\n

Morbus Wilson (MW) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die zur Gruppe der vererbbaren Lebererkrankungen z\u00e4hlt. Die Inzidenz betr\u00e4gt etwa 1:30:000. Typischerweise kommt die Leberbeteiligung in der zweiten Dekade zum Ausdruck, w\u00e4hrend die neuropsychiatrischen Symptome in der dritten Lebensdekade zum Vorschein kommen.
\nGenetik und Pathogenese:<\/strong> Verursacht wird die Erkrankung durch eine Mutation im Gen ATP7B, das sich auf Chromosom 13 befindet. Dieses codiert ein kupferbindendes Protein. Durch die Mutation kann Kupfer nicht aus der Leber in die Galle transportiert werden. Beim Morbus Wilson wird das Kupfer nicht mit der Galle und somit \u00fcber den Stuhl ausgeschieden, sondern im Organismus eingelagert und entfaltet in verschiedenen Organen seine toxische Wirkung.
\nKlinik: <\/strong>Klinisch zeigen sich neben der klassischen Augen- (Kayser-Fleischer-Ring) und Leberbeteiligung (Hepatomegalie, Leberfibrose Leberzirrhose) neurologische Symptome wie Tremor (oft asymmetrisch), Ataxie, Dystonie, Hypomimie, Rigor und epileptische Anf\u00e4lle. Zehn bis 20 Prozent der Patienten zeigen vorwiegend psychiatrische Symptome. Diese werden in die vier Untergruppen affektive St\u00f6rungen, Verhaltensst\u00f6rungen, Schizophrenie-\u00e4hnliche St\u00f6rungen und kognitiver Abbau unterteilt. Die kognitiven Einbu\u00dfen sind generell mild ausgepr\u00e4gt. Insgesamt erkranken MW-Patienten mit einer prim\u00e4ren psychiatrischen Klinik im Vergleich etwas sp\u00e4ter, die Zeitspanne zwischen beginnender Klinik und richtiger Diagnose ist deutlich verz\u00f6gert, und die Prognose ist insgesamt schlechter.
\nDiagnose: <\/strong>Diagnostisch kann neben einer einfachen Augenuntersuchung im Serum Ceruloplasmin bestimmt werden, bevor weitere Untersuchungen wie etwa eine genetische Untersuchung oder eine Leberbiopsie umgesetzt werden.
\nTherapie: <\/strong>Die Therapie beruht auf der Elimination des \u00fcbersch\u00fcssigen Kupfers. Dazu werden Chelatbinder wie Penicillamine oder Trientine verwendet. Zink wird zur Blockierung der Aufnahme von Kupfer \u00fcber den Intestinaltrakt verwendet. Patienten mit einer schweren Hepatitis, oder einem Leberversagen ben\u00f6tigen als Ultima Ratio eine Lebertransplantation. \u00dcber die Behandlung von psychiatrischen Symptomen bei Morbus Wilson ist wenig bekannt. <\/p>\n

Cerebrotendin\u00f6se Xanthomathose <\/h2>\n

Cerebrotendin\u00f6se Xanthomathose (CTX) ist eine autosomal rezessive Lipidspeichererkrankung, die charakterisiert ist durch bereits in der Kindheit bestehende Durchf\u00e4lle und Augenkatarakte, im jugendlichen Alter auftretende Xanthome und im Erwachsenenalter vorliegende neurologische und psychiatrische Symptome.
\nGenetik und Pathogenese: <\/strong>CTX wird durch einen Defekt in einem mitochondrialen Enzym, Sterol-27-hydroxylase, verursacht. Dieser Defekt f\u00fchrt zu einer Akkumulation von Cholestanol und Cholesterol in beinahe jedem Gewebe.
\nKlinik: <\/strong>Die neurologischen Symptome umfassen Pyramiden und\/oder Kleinhirnzeichen. Die intellektuellen F\u00e4higkeiten k\u00f6nnen deutlich beeintr\u00e4chtigt sein und erst im fr\u00fchen Erwachsenenalter auftreten. Psychiatrische Symptome wie Verhaltensst\u00f6rung, Halluzinationen, Agitation, Aggressivit\u00e4t, Depression und suizidale Tendenzen k\u00f6nnen im Vordergrund stehen, vor allem bei Patienten, die j\u00fcnger als 26 Jahre sind. Bei etwa 50 Prozent der Patienten treten intellektuelle Einbu\u00dfen auf. Bei Patienten \u00fcber 26 Jahren entsprechen die psychopathologischen Auff\u00e4lligkeiten einem demenziellen Erkrankungsbild. Die bereits erw\u00e4hnten Xanthome treten vor allem im Bereich der Achillessehne, der Ellbogen, der H\u00e4nde und im Nacken auf.
\nDiagnostik: <\/strong>Die Diagnose kann durch die Bestimmung von Cholestanol im Plasma oder Gewebe best\u00e4tigt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es in \u00d6sterreich leider nur sehr wenige Anlaufstellen, die diese g\u00fcnstige Untersuchungsmethode anbieten.
\nTherapie: <\/strong>Eine Langzeittherapie mit Chenodeoxycholics\u00e4ure f\u00fchrt zu einer Verbesserung und Stabilisierung der Symptome. Eine Kataraktextraktion ist notwendig. Epilepsie, Spastik, Extrapyramidalst\u00f6rungen und psychiatrische Symptome werden zus\u00e4tzlich symptomatisch behandelt. <\/p>\n

\"Tabelle\"<\/a><\/p>\n

Porphyrien <\/h2>\n

Porphyrien sind eine Gruppe von autosomal dominanten Stoffwechselerkrankungen, die mit einer St\u00f6rung des Aufbaus des Blutfarbstoffs H\u00e4m einhergehen. Je nachdem welches Enzym der H\u00e4mbiosynthese betroffen ist, zeigen sich unterschiedliche Verlaufsformen. Abh\u00e4ngig von dem prim\u00e4ren Organ, wo Porphyrien und ihre Vorl\u00e4ufer \u00fcberm\u00e4\u00dfig produziert werden, unterteilt man die Erkrankung in eine erythropoetische und eine hepatische Form.
\nGenetik und Pathogenese: <\/strong>Porphyrien werden bis auf zwei Unterformen (kongenitale erythropoetische Porphyrie und Delta-Aminol\u00e4vulins\u00e4ure-Dehydratase-Defekt) autosomal dominant vererbt. Nicht jeder, der den genetischen Defekt in sich tr\u00e4gt, wird zwangsl\u00e4ufig symptomatisch, sodass eine multifaktorielle Genese diskutiert wird (z.B. Medikamente, Leberschaden, Hormonver\u00e4nderungen, Kachexie). Die Abbaustoffe der H\u00e4mbiosynthese sind potenziell toxisch. Eine \u00dcberproduktion f\u00fchrt zu den charakteristischen neuroviszeralen wie auch photosensitiven Symptomen.
\nKlinik:<\/strong> Das Auftreten von psychiatrischen Symptomen bei Porphyrien wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Eine weite Palette an unterschiedlichen Symptomen wurde beschrieben. Generell teilt man die psychiatrischen Symptome in zwei Gruppen ein. Die erste Gruppe ist mit der chronischen Porphyrie assoziiert und zeigt vor allem milde Angstsymptome und Depressivit\u00e4t. Die zweite Gruppe steht im Zusammenhang mit der akuten Attacke, wo sich vor allem Agitation, Vigilanzver\u00e4nderungen und auch delirante Symptome zeigen. Die Ursache der psychiatrischen Symptome ist wahrscheinlich multifaktoriell und wird auch teilweise durch die in der akuten Attacke verabreichten Medikamente verursacht. Beispielsweise f\u00fchrt die Anwendung von Morphinen zur Sedierung und Verwirrtheit. Unabh\u00e4ngig davon kann es w\u00e4hrend der Attacke zu einer Hypernatri\u00e4mie kommen und dadurch sekund\u00e4r neuropsychiatrische Symptome verursachen.
\nDiagnostik: <\/strong>Die Diagnose kann w\u00e4hrend einer akuten Attacke durch den Nachweis des H\u00e4mvorl\u00e4ufers Porphobilinogen im Harn gestellt werden, bevor eine genetische Untersuchung durchgef\u00fchrt wird.
\nTherapie: <\/strong>Der Schl\u00fcssel einer erfolgreichen Therapie ist das Erkennen von triggernden Faktoren wie Drogen, \u00fcberm\u00e4\u00dfiger Alkoholkonsum und Rauchen. Eine ausgewogene, regelm\u00e4\u00dfige Ern\u00e4hrung sowie Vermeidung von Stress k\u00f6nnen akute Attacken verhindern. Akute Attacken einer hepatischen Porphyrie sollten mit einer Kohlenhydratreichen Infusion (Glucose) behandelt werden. Zus\u00e4tzlich sollte intraven\u00f6s Hematin gegeben werden. Bei erythropoetischen Porphyrien kann es aufgrund einer h\u00e4molytischen An\u00e4mie notwendig sein, Bluttransfusionen durchzuf\u00fchren. <\/p>\n

Homocystein\u00e4mie <\/h2>\n

Homocystein\u00e4mie wird assoziiert mit zerebrovaskul\u00e4ren Erkrankungen und einem niedgrigen Spiegel von Monoamin- Neurotransmitter.
\nGenetik und Pathogenese:<\/strong> L-Homocystein (Hcy) ist eine Aminos\u00e4ure. Sie ist im Stoffwechsel ein Zwischenprodukt des Kohlenstofftransfers. Erh\u00f6hte Blutwerte f\u00fcr Homocystein haben einen direkten toxischen Effekt auf Neurone und Blutgef\u00e4\u00dfe. Zur Regulierung des Homocysteinspiegels im Blut ist eine ausreichende Versorgung mit Betain und den Vitaminen B12 und B6 sowie Fols\u00e4ure erforderlich. Die Bausteine des Homocystein-Methionin-Abbauzyklus k\u00f6nnen durch genetische Variationen (kodierend f\u00fcr bestimmte Enzyme wie Methyltetrahydrofolatreductase \u2013 MTHFR und -beta-synthase \u2013 CBS), Di\u00e4t, Nieren und gastrointestinale Erkrankungen sowie durch gewisse Medikamente beeinflusst werden. Erkrankungsbeginn und Verlaufsform k\u00f6nnen individuell sehr unterschiedlich sein.
\nKlinik: <\/strong>Klinisch zeigt sich ein erh\u00f6htes Risiko f\u00fcr Schlaganf\u00e4lle Myokardinfarkt und ven\u00f6se Thromboembolien. Eine Augenbeteiligung besteht in Form einer ektopischen Linse. Neuropsychiatrisch kann sich eine Demenz entwickeln. Au\u00dferdem besteht ein deutlicher Hang zur Depressivit\u00e4t.
\nDiagnostik:<\/strong> Die Diagnose kann durch die Bestimmung von erh\u00f6htem Homocystein im Blut und Serum gestellt werden, bevor eine genetische Testung durchgef\u00fchrt wird. Im Rahmen eines neonatalen Screenings kann im sogenannten Guthrie-Test die Diagnose bereits fr\u00fchzeitig gestellt werden.
\nBei gestellter Diagnose sollten auch Fols\u00e4ure, Vitamin B12 und 6 bestimmt werden.
\nTherapie: <\/strong>Eine Therapieform ist die direkte Verabreichung von Vitaminen, vor allem Fols\u00e4ure. Dies kann zu einer Reduktion des Schlaganfallrisikos f\u00fchren. Enzyminduktoren CYP450 wie Carbamazepin oder Phenytoin sollten vermieden werden, da diese zu einer Spiegelerh\u00f6hung von Homocystein f\u00fchren. Bei Gebrauch von Antiepileptika sollte Levetiracetam und Lamotrigin der Vorrang gegeben werden. <\/p>\n

\"Tabelle\"<\/a><\/p>\n

Niemann-Pick Typ C <\/h2>\n

Niemann-Pick Typ C (NPC) ist eine neuroviszerale Lipidspeicherkrankheit mit verschiedenen klinischen Verlaufsformen. Dabei kommt es aufgrund eines Enzymdefektes zu einer St\u00f6rung des intrazellularen Lipidtransportes und einer daraus resultierenden Funktionsst\u00f6rung.
\nBetroffen sind vor allem die viszeralen Organe Leber und Milz, aber auch das zentrale Nervensystem. Genetik und
\nPathogenese: <\/strong>Der zentrale biochemische Defekt bei der NPC besteht in einer schweren St\u00f6rung des intrazellul\u00e4ren Lipidtransports und unterscheidet sich deutlich von dem fu\u0308r NP Typ A und B charakteristischen Mangel an lysosomaler saurer Sphingomyelinase. Auf zellul\u00e4rer Ebene wird der NPC-typische Defekt des Cholesterintransports deutlich, wenn das per Endozytose aufgenommene LDL-Cholesterin in Lysosomen in der Umgebung des Zellkerns abgelagert wird. Der Transport dieser perinukle\u00e4ren Lysosomen zur Zellmembran und zum endoplasmatischen Retikulum wird auf bislang unbekannte Weise verz\u00f6gert. Infolgedessen wird unverestertes Cholesterin in exzessivem Ma\u00df akkumuliert. Man nimmt an, dass dies zu einem Mangel an Cholesterin in der Zellmembran fu\u0308hren k\u00f6nnte, der seinerseits Funktionsst\u00f6rungen der Membran verursachen und\/ oder als Trigger des Zelltodes (Apoptose) fungieren k\u00f6nnte.
\nEtwa 95 Prozent aller NPC-Erkrankungen beruhen auf einer Mutation im Gen NPC1, das ein sp\u00e4tendosomales Membranglykoprotein codiert, und zu etwa f\u00fcnf Prozent auf einer NPC2-Mutation (codiertes lysosomales Protein mit hoher Cholesterinaffinit\u00e4t).
\nKlinik: <\/strong>Der Symptomkomplex der Erkrankung setzt sich aus internistisch-viszeralen Auff\u00e4lligkeiten wie auch neurologischen und psychiatrischen Symptomen zusammen, die jeweils zu unterschiedlichen Zeitpunkten erstmalig auftreten k\u00f6nnen. Die neurologischen Symptome zeigen eine breite Variabilit\u00e4t. Sie beinhalten eine Ataxie (zerebellare Beteiligung), einen progredienten kognitiven Abbau, eine vertikale Blickparese, Dysarthrie und Dysphagie (Hirnstammbeteiligung). Ebenfalls k\u00f6nnen Dystonie und Bradykinese (subkortikale Beteiligung) auftreten wie auch eine Kataplexie und Epilepsie.
\nBei den sp\u00e4teren Verlaufsformen k\u00f6nnen f\u00fcr mehrere Jahre isoliert psychiatrische Symptome auftreten, bevor neurologische Beschwerden auffallen. Die psychiatrische Symptomgruppe kann einer Psychose mit inhaltlichen Denkst\u00f6rungen und Wahrnehmungsst\u00f6rungen gleichen und als Schizophrenie fehlgedeutet werden. H\u00e4ufig kommt es aber auch zu depressiven Symptomen mit Antriebs- und Motivationslosigkeit wie auch sozialem R\u00fcckzug. Schlafst\u00f6rungen im Sinne einer Tag-Nacht-Umkehr werden ebenfalls beschrieben. Zu einem sp\u00e4teren Zeitpunkt tritt der demenzielle Abbau in den Vordergrund. Neurologische Symptome treten verz\u00f6gert auf. Am h\u00e4ufigsten dabei sind Ataxie, vertikale Blickparese und Bewegungsst\u00f6rungen. Die Dunkelziffer der adulten Form von Niemann-Pick Typ C scheint wesentlich h\u00f6her zu sein als bisher bekannt.
\nDiagnostik: <\/strong>Der Diagnoseverdacht kann durch die Bestimmung von Oxysterolen im Serum erh\u00e4rtet werden, bevor eine genetische Untersuchung angeschlossen wird. Die sogenannte Filipin-F\u00e4rbung wird zum Nachweis von Fluoreszenzerh\u00f6hungen in der Umgebung des Zellkerns angewendet, die auf eine Akkumulation von unverestertem Cholesterin in perinukle\u00e4ren Lysosomen hinweist. In den vergangenen Jahren hat die genetische Diagnostik an Bedeutung gewonnen.
\nTherapie: <\/strong>Seit Anfang 2009 ist die sogenannte Substratreduktionstherapie mit Miglustat zur Behandlung von NPC in Europa zugelassen. Dies f\u00fchrt vor allem bei der adulten Verlaufsform zu einer Stabilisierung und tendenziellen Verbesserung der Klinik. <\/p>\n

Diagnosealgorithmus <\/h2>\n

Bei psychiatrischen Patienten mit atypischen Verlaufsformen und\/oder einer anhaltenden Therapieresistenz sollte vor allem bei zus\u00e4tzlichen neurologischen Symptomen an eine Reevaluierung der bereits gestellten Diagnose gedacht werden. Eine verbesserte Awareness bez\u00fcglich neuropsychiatrischer Erkrankungen aus dem metabolischen Formenkreis, wie auch konsteng\u00fcnstige Biomarker k\u00f6nnen zu einer Verbesserung der Patientenversorgung f\u00fchren. Der vorgeschlagene Diagnosealgorithmus soll zu einer Vereinfachung der Vorgehensweise f\u00fchren. <\/p>\n

Autorin: Dr. Saba Nia
\nKarl-Landsteiner-Institut f\u00fcr Epilepsieforschung und kognitive Neurologie, Krankenhaus Hietzing mit neurologischem Zentrum Rosenh\u00fcgel, 2. Neurologische Abteilung, Wien <\/p>\n

Nia S: Psychiatric signs and symptoms in treatable inborn errors of metabolism; J Neurol 2014; 261 (Suppl 2):559\u2013568 www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC4141145\/<\/a> <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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