{"id":925,"date":"2014-12-23T17:48:52","date_gmt":"2014-12-23T15:48:52","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=925"},"modified":"2014-12-23T17:48:52","modified_gmt":"2014-12-23T15:48:52","slug":"depression-personalisierte-therapie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=925","title":{"rendered":"Depression: personalisierte Therapie"},"content":{"rendered":"

\"Abb.:<\/a>Zuk\u00fcnftige Verbesserungen in der Depressionsbehandlung erfordern die Abkehr vom \u201eEinheitsantidepressivum\u201c und die Etablierung der personalisierten Therapie, gest\u00fctzt auf die individuelle Biosignatur des Patienten: Diese besteht aus Labordaten und umfasst Befunde aus der Genetik sowie zustandsabh\u00e4ngige Biomarker, wie Messungen der Genaktivit\u00e4t, der quantitativen Proteomik und Metabolomik, sowie komplexe Daten aus EEG-Messungen, der Neuroendokrinologie und der Bildgebung. Hierdurch k\u00f6nnen der klinischen Diagnose die krankheitsverursachenden Mechanismen zugeordnet und mit spezifisch wirkenden Medikamenten kann gezielt interveniert werden. Dieses Zukunftskonzept wird am Beispiel der CRHR1-Antagonisten und dem ABCB1-Gehirnschrankentest demonstriert. Von diesen Projekten sind die ersten Erfolge in der personalisierten Depressionstherapie zu erwarten.<\/strong> <\/p>\n

Forschung und Entwicklung von Antidepressiva vom Triumph zum Stillstand:<\/strong> Fachkunde und Intuition der Schweizer Psychiater Roland Kuhn und Jules Angst verdanken wir die Entdeckung der Antidepressiva in den 1950er Jahren. Tats\u00e4chlich war das trizyklische Imipramin der Basler Firma Geigy als Nachahmung des in Frankreich entdeckten Antipsychotikums Chlorpromazin konzipiert. Sorgf\u00e4ltige klinische Beobachtungen der psychotropen Effekte des Imipramins f\u00fchrten schlie\u00dflich zu der Erkenntnis, Imipramin wirke gegen depressive Zust\u00e4nde besser als gegen Psychosen.
\nErst als Imipramin in den Markt eingef\u00fchrt war und klinisch angewandt wurde, schickte sich die Grundlagenforschung an, genauer zu verstehen, welchem pharmakologischen Mechanismus die klinische Wirkung der Antidepressiva zu verdanken sei. Es fanden sich die heute gel\u00e4ufigen Zusammenh\u00e4nge: Aus pr\u00e4synaptischen Vesikeln werden biogene Amine, vor allem Serotonin und Noradrenalin freigesetzt, die an eine Vielzahl pr\u00e4und postsynaptischer Rezeptoren binden. Durch spezifische Transportmolek\u00fcle erfolgt die Wiederaufnahme freigesetzter Amine in die pr\u00e4synaptische Nervenendigung. Dieser Mechanismus wird durch Imipramin und fast alle heute gebr\u00e4uchlichen Antidepressiva blockiert und damit die Signalweitergabe von Nervenzelle zu Nervenzelle verst\u00e4rkt.
\nWeil Antidepressiva diesen pharmakologischen Effekt haben und klinisch gegen Depression wirksam sind, wurde die Hypothese aufgestellt, die Depression sei eine Erkrankung, die durch einen Mangel an Neurotransmission mittels biogener Amine entsteht. Diese \u201eAminmangel-Hypothese\u201c hat bis zum heutigen Tag die Antidepressivaforschung bestimmt, und das mit beachtlichem Ergebnis. Tats\u00e4chlich steht die Entdeckung der Antidepressiva f\u00fcr einen der gro\u00dfen Erfolge des medizinischen Fortschritts. Erstmals konnte Patienten mit Depression gezielt ein Medikament mit guter Aussicht auf Therapieerfolg angeboten werden. Seither sanken auch die Suizidraten dramatisch.
\nDie typischen trizyklischen Antidepressiva der ersten Generation besitzen allerdings zahlreiche Nebenwirkungen, die ihre Anwendung einschr\u00e4nken. Als die gravierendste ist die Wirkung auf das Herz zu nennen, denn die \u00dcberdosis eines trizyklischen Antidepressivums kann zu Herzversagen f\u00fchren. Konkret bedeutet dies: Ein Patient kann sich mit dem Medikament, das seine Depression bek\u00e4mpfen soll, das Leben nehmen. Bei einer Suizidrate von 15 Prozent der von mit dieser Erkrankung Betroffenen ist dies ein schwerwiegendes Risiko.
\nDies und andere Nachteile haben zur Entwicklung neuer Molek\u00fcle gef\u00fchrt, die besser waren, allerdings nur auf der Ebene der Nebenwirkungen. Die klinische Wirksamkeit der ersten Generation der Antidepressiva steht der jetzt im Einsatz befindlichen in nichts nach. Weil die neuen Antidepressiva nach heutiger Lehrmeinung alle genauso wie die der ersten Generation, die Neurotransmission von Noradrenalin und Serotonin verst\u00e4rken, ist dies auch nicht erstaunlich. Die Antidepressiva sind gut wirksam, und wie in einer Metaanalyse gezeigt werden konnte, keineswegs schlechter als Medikamente anderer Fachrichtungen. Antidepressiva waren auch wirtschaftlich erfolgreich. J\u00e4hrliche Ums\u00e4tze bewegten sich im zweifachen Milliarden-Euro-Bereich. Dies hat nicht zu gro\u00dfen Innovationen angespornt. Wer will einem Erfolgsmodell Konkurrenz machen?
\nF\u00fcr den behandelnden Arzt und seinen Patienten ist diese Situation dagegen weniger befriedigend: Antidepressiva brauchen zu lange, bis sie wirken, oft muss acht bis zw\u00f6lf Wochen gewartet werden, bis ein befriedigendes Ergebnis erzielt wird. Zu wenige Patienten erreichen volle Beschwerdefreiheit, und etwa jeder f\u00fcnfte Patient spricht nur m\u00e4\u00dfig oder gar nicht an. Die Nebenwirkungen sind heute zwar nicht mehr so bedrohlich wie bei der ersten Generation der Antidepressiva, aber f\u00fcr viele Patienten doch sehr belastend. Hier sind vor allem innere Unruhe, schlechter Schlaf, Sexualst\u00f6rungen und Gewichtszunahme zu nennen.
\nEin rascher Wirkungseintritt, mehr Patienten, die auf die Medikamente ansprechen, und weniger Nebenwirkungen sind sehr konkrete Anforderungen, die Patienten und \u00c4rzte zu Recht an die Medikamentenforschung stellen. Gel\u00e4nge einem Pharmaunternehmen eine gro\u00dfe Innovation, die diese W\u00fcnsche erf\u00fcllt, w\u00e4re ihm enormer wirtschaftlicher Erfolg beschieden. Tats\u00e4chlich herrscht in der Industrie aber die Meinung, die heute noch m\u00f6glichen Verbesserungen seien zu geringf\u00fcgig, als dass sich der Investitionsaufwand wirtschaftlich lohnen w\u00fcrde. Das Ergebnis dieser Haltung ist, trotz des Marktwachstums wegen zunehmender Akzeptanz psychischer Erkrankungen, ein Absinken der Umsatzerl\u00f6se, weil der Markt sich mit Generika s\u00e4ttigt. Den Erfolg pflegen und sich bei R\u00fcckschl\u00e4gen entmutigt vom Streben nach Innovation zu distanzieren ist aber f\u00fcr die Industrie ebenso gef\u00e4hrlich wie f\u00fcr die Gesundheits\u00f6konomie und Volksgesundheit.
\nWelchen Weg m\u00fcssen akademische und industrielle Forschung gehen, um Innovationen hervorzubringen, die zu grundlegenden Verbesserungen der Pharmakotherapie von Depressionen f\u00fchren? <\/p>\n

Diagnostik <\/h2>\n

Heutige Diagnosen sind gut f\u00fcr die Kommunikation, aber schlecht f\u00fcr die Forschung:<\/strong> Im Gegensatz zu allen anderen medizinischen Fachrichtungen werden in der Psychiatrie \u00e4rztliche Entscheidungen nicht auf objektive Laboruntersuchungen gest\u00fctzt. Lediglich verbal kommunizierte Informationen und subjektive Einsch\u00e4tzung des Befindens, etwa durch Ver\u00e4nderungen der Psychomotorik oder Physiognomie, f\u00fchren zur Diagnose. Diese bietet dann auch weder Hinweise auf den Mechanismus, der zur Krankheit f\u00fchrt, noch hilft sie bei der Wahl des Medikaments oder Einsch\u00e4tzung der Prognose. Somit verfehlen psychiatrische Diagnosen ihren Hauptzweck. Sie helfen der Administration zur Kategorisierung, schaffen Ordnung und geben den \u00c4rzten die M\u00f6glichkeit einer groben Orientierung, die f\u00fcr den Informationsaustausch n\u00fctzlich ist.
\nBeim Betrachten epidemiologischer Forschungsergebnisse, k\u00f6nnen wir die Beliebigkeit einer nicht auf objektiven Daten beruhenden Erhebung erkennen: Gro\u00dfe Studien in Europa beispielsweise fanden f\u00fcr die Lebenszeitpr\u00e4valenz der \u201emajor depression\u201c bei einem Mittelwert von 13,2 Prozent eine Schwankungsbreite von 7,8 bis 21 Prozent. In Japan dagegen war der Mittelwert 4,2 Prozent mit einer Schwankungsbreite von 2,9 bis 6,6 Prozent. Bedenkt man, dass die Suizidrate in Japan fast doppelt so hoch ist wie zum Beispiel in Deutschland, kann man sich nicht vorstellen, in Deutschland k\u00e4me die Depression tats\u00e4chlich dreimal so h\u00e4ufig vor als in Japan.
\nIn den 1980er Jahren gab es den Versuch, vorgegebene Diagnosen mit Labortests zu sichern. Prominentestes Beispiel war die Assoziation der damals noch diagnostizierten endogenen Depression mit der Fehlregulation der Stresshormonachse. Diejenigen Patienten, denen die Unterdr\u00fcckung der erh\u00f6hten Cortisolsekretion durch das synthetische Corticosteroid Dexamethason nicht vollst\u00e4ndig gelang, erhielten die Diagnose endogene Depression und sollten vorzugsweise einer medikament\u00f6sen Therapie zugef\u00fchrt werden. Diejenigen Patienten, bei denen sich Cortisol im sogenannten Dexamethason-Suppressionstest unterdr\u00fccken lie\u00df, sollten eher aus einer Psychotherapie Nutzen ziehen.
\nLeider waren die ersten dieser klinischen Studien durch eine gewisse Voreingenommenheit der Untersucher methodisch belastet, so dass kontrollierte Studien diese diagnostische Spezifit\u00e4t widerlegen mussten. Nur, was widerlegten diese eigentlich? Doch lediglich, dass der Cortisolwert nach Dexamethason auch bei anderen psychiatrischen Diagnosen, v.a. den affektiven St\u00f6rungen, erh\u00f6ht war. Die richtige Schlussfolgerung w\u00e4re gewesen: Die fehlregulierte Stresshormonsekretion ist ein objektivierbares Laborergebnis, das bei vielen offiziellen Diagnosen zu finden ist. Daher m\u00fcssen diese Laborbefunde auf hierf\u00fcr zu erstellenden Achsen in den diagnostischen Prozess integriert werden. Von der Biologie des Erkrankten kann man nicht erwarten, sich an die gerade g\u00fcltigen Diagnoseschemata zu halten. In der Zwischenzeit wurde die Unterscheidung zwischen endogener und neurotischer Depression ohnehin fallengelassen.
\nAchtzig bis neunzig Prozent aller Wissenschaftler, die je gelebt haben, leben heute. Jedes Jahr fahren unz\u00e4hlige Forscher aus Klinik und Wissenschaft auf neurowissenschaftliche Kongresse, Hunderte Millionen Euro Forschungsmittel werden j\u00e4hrlich weltweit investiert, um krankheitsverursachende Mechanismen zu entdecken. Die Ergebnisse k\u00f6nnen sich sehen lassen: Patienten mit affektiven St\u00f6rungen und Angsterkrankungen haben Ver\u00e4nderungen in der Hormonregulation der Hirnstromt\u00e4tigkeit im Schlaf und in bildgebenden Verfahren wie der Kernmagnetresonanztomographie (MRI). Weshalb das neue Diagnostikmanual, DSM-5, die Integration neurobiologischer Befunde nicht gewagt hat, erschlie\u00dft sich dem klinischen Forscher nicht. Diese Halbherzigkeit bringt die Forschung nicht weiter. Man h\u00e4tte es ja versuchen und, wenn es sich nicht bew\u00e4hrt, in einer sp\u00e4teren Ausgabe korrigieren k\u00f6nnen. Fr\u00fcher wurden auch die Involutionsdepression, das pr\u00e4menstruelle Syndrom und die Homosexualit\u00e4t offiziell diagnostiziert. Sp\u00e4ter wurden diese Diagnosen vern\u00fcnftigerweise wieder abgeschafft.
\nDie f\u00fcr k\u00fcnftige Entscheidungen wichtige Erkenntnis ist: Depressionen und Angstst\u00f6rungen sind pathophysiologisch heterogene Erkrankungen. Zwei auf allen erdenkbaren Skalen mit identischen Resultaten charakterisierte Patienten k\u00f6nnen dennoch wegen vollkommen verschiedener pathologischer Mechanismen erkrankt sein und werden daher auch von unterschiedlichen Therapieinterventionen profitieren. <\/p>\n

Biomarker <\/h2>\n

Stratifizierung von Diagnosegruppen mit Biomarkern:<\/strong> Die genetische und systembiologische Forschung werden in Zukunft eine Biosignatur des einzelnen Patienten generieren, die \u2013 komplement\u00e4r zur Psychopathologie \u2013 dem Arzt wichtige Entscheidungshilfen an die Hand gibt. Dies betrifft zun\u00e4chst die optimierte Anwendung bestehender Antidepressiva und Antipsychotika. In Zukunft aber auch die klinische Entwicklung neuartiger, aber sehr viel spezifischer wirkender Medikamente, die in klinischen Studien zu vermeintlich negativen Ergebnissen gef\u00fchrt hatten, in Wirklichkeit aber wegen des Studienprotokolls missgl\u00fcckt waren.
\nAn einigen Beispielen wird im Folgenden das gro\u00dfe Potenzial einer auf Stratifizierung durch Biosignaturen basierenden personalisierten Depressionstherapie dargestellt. Dabei wird zwischen Gentestergebnissen, die ein konstantes Merkmal (trait) darstellen, und Biomarkern (state) unterschieden. Letztere sind zustandsabh\u00e4ngige, an die depressive Episode assoziierte Charakteristika, die m\u00f6glichst den krankheitsverursachenden Prozess abbilden, zumindest aber nicht weit davon entfernt sind. <\/p>\n

P-Glykoproteine <\/h2>\n

Ein \u201eW\u00e4chtermolek\u00fcl\u201c in der Blut- Hirn-Schranke bestimmt das Eindringen von Antidepressiva in das Gehirn:<\/strong> Das Gehirn ist \u2013 von unbedeutenden Ausnahmen abgesehen \u2013 ein postmitotisches Organ, das von Substanzen, die seine Zellen gef\u00e4hrden k\u00f6nnten, gesch\u00fctzt ist. Postmitotisch hei\u00dft, es k\u00f6nnen keine neuen Nervenzellen gebildet werden, was abgestorben ist, wird nicht ersetzt. In den Gef\u00e4\u00dfw\u00e4nden des umfassenden Netzes von \u00fcber 500 Kilometern Blutkapillaren, die unser Gehirn durchziehen, um ihm bedarfsgerecht Nahrung zuzuf\u00fchren, befinden sich W\u00e4chtermolek\u00fcle. Diese hei\u00dfen P- Glykoproteine (Abbildung).
\nDiese Molek\u00fcle erkennen etwa 70 Prozent aller Antidepressiva als Substrat, d.h. die Medikamente gehen mit diesen Proteinen Bindungen ein. Nach Erkennen und Binden des Medikaments an einer Molek\u00fcldom\u00e4ne, die sich in den Blutgef\u00e4\u00dfraum erstreckt, \u00e4ndert sich die Struktur des P-Glykoproteins. Hierdurch kann der in das Zellinnere ragende Teil des PGlykoproteins, ein energielieferndes Molek\u00fcl (ATP) binden. Diese Energiezufuhr n\u00fctzt das P-Glykoprotein, um seine Struktur so zu \u00e4ndern, dass die Antidepressivamolek\u00fcle wieder in die blutf\u00fchrenden Gef\u00e4\u00dfe abgegeben werden. Wird ein Antidepressivum am P-Glykoprotein gebunden, ist es ein Substrat.
\nDas P-Glykoprotein wird beim Menschen von einem Gen, abgek\u00fcrzt ABCB1, kodiert. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut f\u00fcr Psychiatrie fanden eine beachtliche Variabilit\u00e4t in der DNA-Sequenz dieses Gens und pr\u00fcften, ob unterschiedliche Varianten das Therapieergebnis beeinflussen k\u00f6nnen. Die \u00dcberraschung war gro\u00df: Tats\u00e4chlich gibt es DNA-Sequenzvarianten, die mit erheblich besserem Ansprechen auf g\u00e4ngige Antidepressiva verbunden sind. Mithilfe transgener M\u00e4use, bei denen die dem ABCB1 des Menschen entsprechenden DNA-Abschnitte auf der Erbsubstanz fehlen (\u201eKnock-out- M\u00e4use\u201c), kann durch Messung der Antidepressivakonzentration in Blut und Hirngewebe berechnet werden, ob ein Antidepressivum ein Substrat des P-Glykoproteins ist. Je nach Genotyp reagiert ein Patient sehr gut auf die medikament\u00f6se Standardbehandlung oder muss bez\u00fcglich Dosierung, Zusatzmedikation und Einsatz von Psychotherapie aufwendiger behandelt werden. Im letzteren Fall kann man auch auf eines der wenigen Antidepressiva zugreifen, die nicht Substrate des P-Glykoproteins sind. Dabei m\u00fcssen oft unerw\u00fcnschte Nebenwirkungen in Kauf genommen werden, was nicht selten zu verl\u00e4ngerter Krankheitsbehandlungsdauer f\u00fchrt.
\nMit dem ABCB1-Gentest steht dem Arzt ein auf Genomforschung basierter Labortest zur Verf\u00fcgung, der ihm eine wichtige Entscheidungshilfe bei der Auswahl und Dosierung des Antidepressivums bietet. Derzeit ist der ABCB1-Gentest auf dem Sprung in die komplexen Zulassungsverfahren. Wir hoffen, dies dauert nicht allzu lange. Gro\u00dfe Studien auch anderer klinischer Forscher haben die Befunde best\u00e4tigt, ferner untermauert eine Metaanalyse das Ergebnis. Abgesehen von dem gro\u00dfen Gewinn f\u00fcr Patient und Arzt sind die gesundheits\u00f6konomischen Vorteile offensichtlich. Wenn der behandelnde Arzt oder die \u00c4rztin den ABCB1-Gentest eingesetzt hatte, war der station\u00e4re Aufenthalt am Max- Planck-Institut f\u00fcr Psychiatrie k\u00fcrzer und das Therapieergebnis besser. Das Institut f\u00fcr Wirtschaftsforschung (IWF) hat errechnet, dass eine Verk\u00fcrzung der station\u00e4ren Behandlungszeit von Patienten mit schwerer Depression nur um zehn Prozent, d.h. vier Tage, dem deutschen Gesundheitssystem 300 Millionen Euro im Jahr einsparen w\u00fcrde. <\/p>\n

\"Quelle:<\/p>\n

Biomarker und Gentests <\/h2>\n

Biomarker und Gentests helfen bei der Repositionierung spezifisch wirkender Antidepressiva:<\/strong> Der Befund, erh\u00f6hte Stresshormonfreisetzung bei einer Untergruppe von Patienten mit affektiven St\u00f6rungen, wurde schon erw\u00e4hnt. Das wichtigste Stresshormon im peripheren Blutkreislauf ist Cortisol, im Gehirn spielt ein komplement\u00e4res Stresshormon das Corticotropin- freisetzende Hormon (CRH) eine zentrale Rolle. Leider geht die Komplementarit\u00e4t nicht so weit, dass man aus der Blutkonzentration von Cortisol auf diejenige von CRH in relevanten Hirnregionen schlie\u00dfen k\u00f6nnte. Dies w\u00e4re sehr hilfreich, denn man hat seit den 1980er Jahren viel Wissen erarbeitet, aus dem man schlie\u00dfen darf, dass CRH wichtige Verhaltenseffekte ausl\u00f6st, die uns helfen, Stresssituation zu bew\u00e4ltigen. So bewirkt erh\u00f6htes CRH im Gehirn bei Versuchstieren Wachheit, vermindertes Schlafbed\u00fcrfnis, vermehrte Aufmerksamkeit, \u00c4ngstlichkeit, Appetitlosigkeit und vermindertes sexuelles Interesse. Dies sind alles Verhaltensanpassungen, die in bedrohlichen Situationen sinnvoll sind. Von vielen depressiven Patienten wissen wir, dass ihre Erkrankung im Zusammenhang mit erh\u00f6hter Stressbelastung entstanden ist. Dabei scheint es nach Stressexposition nicht zur R\u00fcckkehr der Stresshormonaktivit\u00e4t auf Normalwerte gekommen zu sein, sondern CRH blieb dauerhaft erh\u00f6ht. Die Ursache hierf\u00fcr ist eine \u2013 genetisch bedingte oder erworbene \u2013 Fehlfunktion der negativen R\u00fcckkoppelungsreaktion via Corticosteroidrezeptoren. Der Corticosteroidrezeptorhypothese zufolge ist dieser R\u00fcckkopplungsmechanismus bei Patienten oft gest\u00f6rt und kann durch Antidepressiva verbessert werden. Dies dauert, wie wir wissen, lange und funktioniert nicht bei jedem. Daher scheint die unmittelbare Blockade von CRH an seinem Rezeptor eine wesentlich effizientere Intervention zu sein. Tierexperimentelle Untersuchungen, vor allem an M\u00e4usen, bei denen der f\u00fcr die Weiterleitung des CRH-Signals relevante CRHR1-Rezeptor fehlte, best\u00e4tigten diese Hypothese. Diese M\u00e4use hatten weder Angst noch Schlafst\u00f6rungen oder andere Effekte, die auf CRH zur\u00fcckgef\u00fchrt werden konnten.
\nIn der Folge haben viele gro\u00dfe Pharmaunternehmen CRHR1-Antagonisten entwickelt und klinisch erprobt. Allerdings wurden die Studien so konzipiert, als handele es sich bei CRHR1-Blockern um Nachfolgepr\u00e4parate der heutigen, auf der Grundlage biogener Amine basierenden Medikamente. Hier muss betont werden, dass die uns heute zur Verf\u00fcgung stehenden Antidepressiva zwar beispielsweise als selektive Serotonin-, Noradrenalin- oder Dopamin-Wiederaufnahmehemmer vermarktet werden. In Wirklichkeit aber haben sie noch eine Vielzahl anderer Mechanismen. Es ist gar nicht \u00fcberspitzt, wenn wir sagen: Wir wissen heute noch nicht, ob die uns bekannten pharmakologischen Effekte der Substanzklassen, beginnend mit Imipramin, Fluoxetin bis hin zu Venlafaxin, Citalopram oder Vortioxetin, auch diejenigen sind, denen wir die klinische Wirksamkeit verdanken. Schlie\u00dflich erfolgt die Wiederaufnahmehemmung biogener Amine in Minuten bis Stunden, die klinische Wirkung braucht Wochen bis Monate.
\nWenn man nun eine neue Substanz wie einen CRHR1-Blocker gegen Plazebo und ein etabliertes Antidepressivum pr\u00fcft, muss man also Folgendes bedenken: Auch die als selektiv wirksam vermarkteten Antidepressiva haben viele andere Effekte, die ihre Selektivit\u00e4t im strengen Sinne bezweifeln lassen. In Wirklichkeit sind es \u201eBreitbandantidepressiva\u201c. Ferner ist ein CRHR1-Blocker gegen einen Neuropeptidrezeptor gerichtet, und Neuropeptide, also in Nervenzellen synthetisierte Eiwei\u00dfmolek\u00fcle, sind nur unter besonderen Umst\u00e4nden erh\u00f6ht. Hierdurch unterscheiden sich Neuropeptide von biogenen Aminen. Letztere sind fortw\u00e4hrend in Aktion, Neuropeptide nur unter spezifischen Anforderungen, etwa bei hoher Stressbelastung oder einer speziellen Form der Depression. Wenn also eine Wirkung durch einen CRHR1-Blocker getestet werden soll, kann dies nur gelingen, wenn ein \u201eCRH-Problem\u201c, also eine Erh\u00f6hung von CRH, in den relevanten Hirnarealen vorliegt. Au\u00dfer der ersten CRHR1-Blockerstudie am Max-Planck-Institut f\u00fcr Psychiatrie wurden alle klinischen Pr\u00fcfungen bei ambulanten Patienten durchgef\u00fchrt. Wir sch\u00e4tzen, dass hier nur bei 20 Prozent der Patienten eine krankheitsverursachende CRH-\u00dcberproduktion vorlag. In einer Pr\u00fcfgruppe, in der bei 80 Prozent der Patienten schon wegen fehlender CRH-Erh\u00f6hung ein hochselektiver CRHR1-Antagonist gar nicht wirken kann, wird die neue Substanz gegen\u00fcber der Pr\u00fcfgruppe unter Plazebo kaum besser abschneiden. Die Pr\u00fcfgruppe mit einem pharmakologisch wesentlich weniger spezifischen Antidepressivum, etwa Citalopram oder Venlafaxin, hat dagegen bessere Chancen, eine h\u00f6here Responderrate zu erzielen. Was kann die Forschung hier leisten?
\nWissenschaftler am Max-Planck-Institut f\u00fcr Psychiatrie haben das Schlaf- EEG bei Patienten vor Therapie mit einem CRHR1-Blocker gemessen und gefunden, dass diejenigen Patienten, bei denen der Traumschlaf (REMSchlaf) besonders intensiv war, besser auf die Therapie ansprachen. Die Frage war, ob diese im EEG quantifizierbare Entz\u00fcgelung des REM-Schlafs etwas mit CRH-Aktivit\u00e4t im Gehirn zu tun hat. Klinische Untersuchungen an Menschen in den 1980er Jahren sprachen daf\u00fcr. An transgenen M\u00e4usen, bei denen die CRH-Aktivit\u00e4t in Nervenzellen des Gehirns durch einen gentechnischen Eingriff erh\u00f6ht war, konnte dies best\u00e4tigt werden. Diese M\u00e4use hatten ebenfalls eine Entz\u00fcgelung der dem REM-Schlaf analogen Hirnstromaktivit\u00e4t. Und \u2013 dies ist entscheidend \u2013 dieses Ph\u00e4nomen verschwand nach Gabe eines CRHR1- Antagonisten. Da diese Substanzen ausschlie\u00dflich am CRHR1-Rezeptor \u201eandocken\u201c, darf man schlie\u00dfen, CRH\u00dcberaktivit\u00e4t erzeugt eine Verst\u00e4rkung des REM-Schlafs. Somit steht mit der Quantifizierung des REM-Schlafs im EEG ein Biomarker zur Verf\u00fcgung, der anzeigt, ob CRH-\u00dcberaktivit\u00e4t vorliegt und somit gutes Ansprechen auf einen CRHR1-Blocker zu erwarten ist. Dies und die Einbeziehung der zahlreichen Varianten in denjenigen Genen, die Molek\u00fcle kodieren, die etwas mit der Stressadaption im Gehirn zu tun haben, werden eine Stratifizierung erlauben, mit deren Hilfe diejenigen Patienten identifiziert werden k\u00f6nnen, die auf einen CRHR1-Antagonisten ansprechen.
\nDiese Voraussagen weisen den Weg, wie bereits existierende Medikamente, die wegen missgl\u00fcckter Studien nicht weiter entwickelt wurden, doch noch zum Wohle der Patienten auf den Markt kommen. Man muss eben herausfinden, mit welchen diagnostischen Laboruntersuchungen das richtige Medikament f\u00fcr den richtigen Patienten identifiziert werden kann. <\/p>\n

Aus Fehlern lernen <\/h2>\n

Bef\u00f6rdert man eine Maus in ein halbgef\u00fclltes Becherglas, beginnt sie sofort mit Schwimmbewegungen, die Maus versucht, der misslichen Lage zu entrinnen. Nach einiger Zeit erkennt sie die Sinnlosigkeit und l\u00e4sst sich auf dem Wasser treiben. Dies ist \u00f6konomischer. Gibt man der Maus ein Antidepressivum, verl\u00e4ngert sich die Dauer der Schwimmbewegungen. Diesem Verhaltenstest liegt die Annahme zugrunde, der Wechsel vom aktiven Schwimmen zum \u201eSichtreibenlassen\u201c, charakterisiere den \u00dcbergang zur Depressivit\u00e4t, die durch das Antidepressivum vermieden oder deren Eintritt zumindest verz\u00f6gert wurde. Nach diesem Modell, dem \u201eforcierten Schwimmtest\u201c, wurden unz\u00e4hlige Antidepressiva- Kandidaten untersucht, f\u00fcr entwicklungsf\u00e4hig befunden oder verworfen. Tats\u00e4chlich war es mit diesem Test m\u00f6glich, Medikamente zu identifizieren, die dem gleichen Wirkmechanismus, n\u00e4mlich der Verst\u00e4rkung der Neurotransmission durch biogene Amine, folgen. Mit der Depression als Krankheitsmodell hat dies nichts zu tun. Pr\u00fcft man Medikamentenkandidaten, die neuartige Mechanismen haben, wird man vergeblich auf die von Standardantidepressiva bekannten Verhaltenseffekte warten. Die CRH-\u00fcberexprimierende Maus zum Beispiel, schwimmt l\u00e4nger als eine normale Maus, und gibt man ihr einen CRHR1-Blocker, schwimmt sie k\u00fcrzer. W\u00e4re also der vielge\u00fcbte Schwimmtest allgemein g\u00fcltig, m\u00fcsste ein CRHR1-Blocker eher als depressionsf\u00f6rdernd eingestuft werden.
\nExperimente mit Tieren sind in der biomedizinischen Forschung unverzichtbar. Aber wir k\u00f6nnen nicht damit rechnen, eines Tages Tiermodelle f\u00fcr etwas so komplexes wie psychiatrische Syndrome zu erhalten. Einige Symptome wie Angst- oder Schlafst\u00f6rungen lassen sich abbilden, die Depression als Ganzes wohl nie.
\nBei Depression ist nicht nur die Genregulation in speziellen Hirnarealen ver\u00e4ndert, sondern auch die Konnektivit\u00e4t von Nervenschaltkreisen. Gerade Letztere haben eine quantitative Dimension. Das Gehirn des Menschen enth\u00e4lt rund 90 Milliarden Nervenzellen und wiegt etwa 1.500g, die 70 Millionen Nervenzellen der Maus wiegen zusammen nur 0,4g. Allein dieser Zahlenvergleich l\u00e4sst ahnen, wie viel umfassender die M\u00f6glichkeiten des Menschen sind, komplexe Ver\u00e4nderungen von Befinden und Verhalten zu entwickeln. Aber auch auf genomischer Ebene sind die bei der Maus gemachten Beobachtungen nicht in dem Ma\u00df auf den Menschen \u00fcbertragbar, wie wir dies gehofft hatten. Dies betrifft nicht nur die Psychiatrie. So fanden sich bei Entz\u00fcndungen im menschlichen Gewebe im Vergleich zu dem der Maus recht unterschiedliche Genexpressionsmuster. Das hei\u00dft, der gleiche Entz\u00fcndungsreiz aktiviert im Menschen und in M\u00e4usen relevante Gene in unterschiedlicher Weise.
\nDie wichtigste Lehre hieraus ist: Tiermodelle d\u00fcrfen nicht \u00fcberstrapaziert werden. Das Signal f\u00fcr die Forschung muss aus der Klinik kommen, und die Hypothesen aus der Forschung sollen auf schnellstem Wege am Menschen gepr\u00fcft werden. Hierzu m\u00fcssen auf hochspezialisierten klinischen Forschungsstationen \u00c4rzte verschiedener Disziplinen zusammenarbeiten. Dazu braucht es \u00c4rzte, die im wissenschaftlichen Denken ge\u00fcbt sind, damit sie ihre am Humanmodell gemachten Beobachtungen so an die Grundlagenforschung weitergeben k\u00f6nnen, dass hieraus zielf\u00fchrende Versuchsanordnungen entstehen. Profunde Kenntnisse der k\u00fcnftigen \u00c4rztegeneration \u00fcber Arbeitsweisen und M\u00f6glichkeiten der biomedizinischen Forschung sind wesentliche Voraussetzung f\u00fcr Innovation der Depressionstherapie. Auch aus ethischen Gr\u00fcnden ist die solide Kenntnis der biomedizinischen Wissenschaftsmethodik wichtig, denn nur der hierin versierte Arzt kann seine Patienten am Forschungsfortschritt verantwortungsvoll teilhaben lassen. Der Patient muss wieder in den Mittelpunkt der Forschung r\u00fccken. <\/p>\n

Autor: Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. mult. Florian Holsboer
\nem. Direktor des Max-Planck- Instituts f\u00fcr Psychiatrie, CEO der HMNC GmbH, M\u00fcnchen <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Wie wird die Forschung die Zukunft gestalten?
\nVorspann: Zuk\u00fcnftige Verbesserungen in der Depressionsbehandlung erfordern die Abkehr vom \u201eEinheitsantidepressivum\u201c und die Etablierung der personalisierten Therapie, gest\u00fctzt auf die individuelle Biosignatur des Patienten. Ein Beitrag von Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. mult. Florian Holsboer<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":1006,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[68,13],"tags":[],"class_list":["post-925","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-68","category-neuropsy"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/925","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=925"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/925\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=925"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=925"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/oegpb.at\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=925"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}