{"id":930,"date":"2014-12-23T17:51:14","date_gmt":"2014-12-23T15:51:14","guid":{"rendered":"http:\/\/dizign-projekte.at\/?p=930"},"modified":"2014-12-23T17:51:14","modified_gmt":"2014-12-23T15:51:14","slug":"die-isoenzyme-cyp3a4-cyp2c9-und-cyp2c19","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/oegpb.at\/?p=930","title":{"rendered":"Die Isoenzyme CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19"},"content":{"rendered":"

\"Grapefruitsaft\"Das CYP-450-Enzymsystem hat eine zentrale Bedeutung in der Verarbeitung der meisten Medikamente und besonders der Psychopharmaka. In der letzten Ausgabe wurden m\u00f6gliche CYP1A2- und CYP2D6-Interaktionen besprochen. In diesem Beitrag werden die CYP3A4-, CYP2C9- sowie CYP2C19-Isoenzyme vorgestellt und anhand von Fallbeispielen wichtige Interaktionen dieser Isoenzymformen n\u00e4hergebracht. <\/strong> <\/p>\n

Isoenzym CYP3A4 <\/h2>\n

Das Isoenzym 3A4 kommt au\u00dfer in der Leber, wo es 30 Prozent der Leberenzymaktivit\u00e4t ausmacht, zum gro\u00dfem Anteil auch im Darm vor (Greiner, 2010; Sandson, 2003). Es ist haupts\u00e4chlich in der Metabolisierung von gro\u00dfen und lipophilen Molek\u00fclen, wie zum Beispiel von endogenen Steroiden, beteiligt. Das CYP3A4-Isoenzym hat eine hohe Kapazit\u00e4t, aber niedrige Affinit\u00e4t (Greiner, 2010). Dies bedeutet, dass, falls dieses System blockiert w\u00e4re, andere Isoenzymformen mit h\u00f6herer Spezifit\u00e4t die Metabolisierung des jeweiligen Medikamentes \u00fcbernehmen w\u00fcrden. Aufgrund der niedrigen Kapazit\u00e4t der anderen Isoenzymformen kommt es aber rasch zu einer Konzentrationserh\u00f6hung des jeweiligen CYP3A4-Substrates im Blut. Dies kann bis zu toxischen Nebenwirkungen der jeweiligen eingereichten Substanz f\u00fchren (Greiner, 2010). Bis heute ist \u00fcber die Polymorphismen von CYP3A4 wenig bekannt, und dies d\u00fcrfte an der Komplexit\u00e4t der Genetik dieser Isoenzymform liegen (Greiner, 2010, Sandson, 2003). Ketter et al. (1995) berichteten \u00fcber eine gro\u00dfe Variabilit\u00e4t in der Aktivit\u00e4t des CYP3A4 beim Menschen, welche unabh\u00e4ngig von der gleichzeitigen Verabreichung eines Induktors oder Inhibitors die Verarbeitung der jeweiligen CYP3A4-Substrate beeinflusst.
\nEs gibt eine gro\u00dfe Anzahl von Substraten, Induktoren und Inhibitoren f\u00fcr dieses Isoenzym. Unter den m\u00f6glichen Substraten findet man au\u00dfer Psychopharmaka auch mehrere internistische und sonstige Medikamente, wie z.B. Kalzium-Kanal-Blocker, Protease-Inhibitoren, Steroide und Antibiotika. Von den Psychopharmaka sind als CYP3A4-Substrate mehrere trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin), Benzodiazepine\/Hypnotika (z.B. Alprazolam, Diazepam, Zolpidem), Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI, z.B. Fluoxetin, Sertralin), Antipsychotika (z.B. Clozapin, Haloperidol, Ziprasidon) und Phasenprophylaktika (z.B. Carbamazepin, Quetiapin) bekannt (Benkert, 2013).
\nDurch die Einnahme eines CYP3A4-Inhibitors steigt die Plasmakonzentration des jeweiligen CYP3A4-Substrates und die Wahrscheinlichkeit f\u00fcr das Vorkommen unerw\u00fcnschter Wirkungen an. Zu den potentesten Inhibitoren dieses Isoenzyms geh\u00f6ren das Azolantimykotikum Ketoconazol und der Proteaseinhibitor Ritonavir (Greiner, 2010). Weitere bekannte Inhibitoren sind Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin sowie Simvastatin (Anditsch et al., 2009). Bei der Verschreibung von Psychopharmaka sollte man auf die Inhibitionswirkung von Fluoxetin und Fluvoxamin achten. Au\u00dfer der Einnahme von Medikamenten kann auch die Einnahme von Grapefruitsaft zu einer klinisch relevanten Inhibition des CYP3A4 f\u00fchren. Mehrere Studien bewiesen den inhibitorischen Effekt von Grapefruitsaft durch die Messung von erh\u00f6hten Plasmaspiegeln von Statinen, Antiarrhythmika, Immunsuppressiva und Kalziumkanalblocker (Greiner, 2010). Bei diesen Ph\u00e4nomen spielt aber die Inhibition der CYP3A4-Isoenzymform im Darmbereich die wesentlichere Rolle, und deswegen ist die Verabreichung von CYP3A4-Substraten in intraven\u00f6ser Form kaum betroffen. Der Inhibitionseffekt tritt bereits beim Verzehr von kleinen Mengen von Grapefruitsaft auf und kann bis zu 72 Stunden anhalten (Girennavar et al., 2007; Greiner, 2010).
\nCYP3A4-Induktoren f\u00fchren zu einer Reduktion des Plasmaspiegels von CYP3A4-Substraten. Zu den relevantesten Induktoren dieses Isoenzyms geh\u00f6ren Carbamazepin, welches gleichzeitig ein CYP3A4-Substrat darstellt, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Rifampicin (Benkert, 2010). Besonders sollte man auf eine m\u00f6gliche Einnahme von Johanniskraut, aufgrund der potenten Induktion dieser Isoenzymform, achten. Da dieses Phytopharmakon auch ohne \u00e4rztliches Rezept bezogen werden kann und viele Patienten mit depressiven Symptomen dieses selbstst\u00e4ndig kaufen, sollte bei Verordnung von CYP3A4-Substraten eine m\u00f6gliche Einnahme dieses Phytopharmakons erfragt werden. Greiner (2010) berichtet \u00fcber bekannte F\u00e4lle, wo es zu Organabsto\u00dfung bei Patienten nach Transplantation und Behandlung mit dem CYP3A4-Substrat Ciclosporin kam, da durch den CYP3A4-Induktor kein effizienter Spiegel von Ciclosporin erreicht werden konnte. Bei Patienten, die auf orale Kontrazeptiva eingestellt sind, sollte man die Verschreibung von CYP3A4-Induktoren vermeiden, denn diese w\u00fcrden zu einer deutlichen Einschr\u00e4nkung der verh\u00fctenden Funktion des jeweiligen Kontrazeptivums f\u00fchren (Greiner, 2010; Sandson, 2003). <\/p>\n

Kasuistik <\/h2>\n

Eine 20-j\u00e4hrige Studentin verh\u00fctete gegen eine m\u00f6gliche Schwangerschaft mit einem oralen Kontrazeptivum, welches Ethinylestradiol enthielt. Zu diesem Zeitpunkt hatte sie einen Freund, mit dem sie einen regelm\u00e4\u00dfigen sexuellen Verkehr, in einem Ausma\u00df von ungef\u00e4hr zweimal in der Woche, hatte. Das orale Kontrazeptivum stellte f\u00fcr sie beide die einzige verh\u00fctende Ma\u00dfnahme dar. W\u00e4hrend eines Zeitraumes in ihrem Studium mit erh\u00f6htem Stress und Dysphorie besorgte sich die Studentin in einer lokalen Apotheke Johanniskraut-Kapseln. Sie nahm das Pr\u00e4parat, wie in dem Beipackzettel beschrieben, ein. Drei Monate sp\u00e4ter stellte sie eine Schwangerschaft bei ihr fest. Ethinylestradiol wurde aber regelm\u00e4\u00dfig von der Studentin eingenommen (Sandson, 2003). <\/p>\n

Erkl\u00e4rung der CYP3A4-Interaktion <\/h2>\n

Bei diesem Fall handelt es sich um das Zuf\u00fchren eines Induktors bei einem vorhandenen Substrat. Ethinylestradiol ist ein CYP3A4-Substrat, w\u00e4hrend Johanniskraut ein CYP3A4-Induktor ist. In den Wochen, welche nach Beginn der Johanniskraut-Medikation folgten, kam es sukzessiv zu einer erh\u00f6hten Produktion von 3A4. Dies f\u00fchrte sukzessiv zu einer Verminderung des Plasmaspiegels von Ethinylestradiol und dadurch zum Verlust seiner Effizienz als Kontrazeptivum. Bei einer regelm\u00e4\u00dfigen sexuellen Aktivit\u00e4t f\u00fchrte dies zu der oben berichteten Schwangerschaft der Studentin (Sandson, 2003). <\/p>\n

\"cyp\"<\/a><\/p>\n

CYP2C9 und CYP2C19 <\/h2>\n

Die CYP2C9- und CYP2C19-Isoenzymformen haben ebenso wie CYP2B6 und CYP2E1 eine geringere klinische Bedeutung, da bei diesen Isoenzymformen deutlich weniger pharmakologische Interaktionen, im Vergleich zu CYP2D6, CYP3A4 und CYP1A2, vorkommen (Sandson, 2003). Beide Isoenzymformen (2C9 und 2C19) stellen ungef\u00e4hr 20 Prozent der CYP-Aktivit\u00e4t in der Leber dar (Greiner, 2010). Obwohl CYP2C9 in mehreren Organen und Geweben vorkommt (Leber, Niere, Ovarien, Duodenum), spielt es in der Verarbeitung der meisten Psychopharmaka kaum eine Rolle (Greiner, 2010). Andererseits ist CYP2C9 in der Metabolisierung von nicht steroidalen Antiphlogistika, oralen Antidiabetika oder dem Vitamin- K-Antagonisten Warfarin sehr relevant. Wie f\u00fcr andere CYP450-Isoenzyme existieren auch f\u00fcr CYP2C9 mehrere Polymorphismen. Klinisch relevant ist das Vorkommen eines Poor-Metabolizer-(PM)-Status bei notwendiger Warfarin-Therapie, da dadurch die Blutungsgefahr unter dieser Behandlung deutlich h\u00f6her liege (Greiner, 2010). Relevante CYP2C9-Substrate sind bei den Psychophamaka folgende: Amitriptylin, Cannabinol, Fluoxetin, Phenytoin und Sertralin (Benkert, 2013). Relevante Inhibitoren dieses Isoenzymsystems sind Fluconazol, Fluvoxamin und Ritonavir (Greiner, 2010). Bekannte Induktoren sind Carbamazepin, Rifampicin und Johanniskraut (Benkert, 2013). F\u00fcr CYP2C19 sind auch mehrere Polymorphismen bekannt. Greiner (2010) berichtet \u00fcber das Vorkommen von PM bei zwei bis sechs Prozent der Europ\u00e4er, 15 bis 20 Prozent der Japanern und zehn bis 20 Prozent der Afrikaner, wobei auch auf eine hohe Variabilit\u00e4t in den unterschiedlichen Bev\u00f6lkerungsgruppen hingewiesen wird. Einige Psychopharmaka stellen Substrate f\u00fcr dieses Isoenzym, z.B. Amitriptylin, Citalopram, Clozapin, Diazepam, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin oder Venlafaxin, dar. Laut Greiner (2010) ist Fluvoxamin der st\u00e4rkste Inhibitor von CP2C19. Weitere sind Fluoxetin, Paroxetin, Topiramat oder Omeprazol (Anditsch, 2009; Benkert, 2013). Als Induktoren f\u00fcr CYP2C19 sind Rifampicin, Carbamazepin, aber auch Johanniskraut bekannt (Anditsch, 2009; Benkert, 2013). <\/p>\n

Kasuistik <\/h2>\n

Eine 21-j\u00e4hrige Frau wurde wegen \u201efrei flottierender Angst\u201c von ihrem Allgemeinmediziner auf Diazepam 10mg\/Tag, eingestellt. W\u00e4hrend des Beginns ihrer ersten ernstzunehmenden Partnerschaft entwickelte sie Ordnungs- und \u00dcberpr\u00fcfungszw\u00e4nge. Sie konsultierte diesbez\u00fcglich einen niedergelassenen Facharzt f\u00fcr Psychiatrie, welcher bei ihr eine Zwangserkrankung feststellte. Er begann mit einer Einstellung der Patientin auf Fluvoxamin 100mg t\u00e4glich und erh\u00f6hte anschlie\u00dfend die Tagesdosis auf 200mg. Eine Woche nach Einstellung der Patientin auf 200mg\/Tag, klagte sie \u00fcber eine Schlafdauer von mehr als elf Stunden am Tag und allgemeine Schl\u00e4frigkeit \u00fcber den Rest des Tages. Obwohl sie das Gef\u00fchl hatte, in ihrem Fahrverhalten nicht eingeschr\u00e4nkt zu sein, beschwerte sie sich \u00fcber Konzentrationsverminderung beim Besuch der Vorlesungen ihres Studiums. Aufgrund dieses Berichtes der Patientin reduzierte der Psychiater die Dosierung von Diazepam auf 4mg t\u00e4glich. Nach dieser Reduktion kam es zu einer raschen Remission der Sedierung, w\u00e4hrend sich auch ihre Zwangssymptomatik in den folgenden Wochen sukzessiv besserte (Sandson, 2003). <\/p>\n

Erkl\u00e4rung der CYP2C19-Interaktion <\/h2>\n

Bei diesem Fall handelt es sich um das Zuf\u00fchren eines Inhibitors bei einem vorhandenen Substrat. Diazepam ist haupts\u00e4chlich ein Substrat von CYP2C19 wird aber auch \u00fcber CYP3A4 metabolisiert. Fluvoxamin ist ein starker Inhibitor f\u00fcr 1A2 und 2C19 sowie ein mittelm\u00e4\u00dfiger Inhibitor f\u00fcr 2C9 und 3A4. Deswegen f\u00fchrte die Einnahme von Fluvoxamin zu einer Inhibition des Abbaus von Diazepam und hiermit zu einem erh\u00f6hten Diazepam-Plasmaspiegel mit begleitender erh\u00f6hter Sedierung der Patientin als Folgeeffekt. Durch Adaptierung der Diazepam-Dosierung von 10mg auf 4mg \/Tag kam es zu einer Verminderung des erh\u00f6hten Spiegels und Remission der unerw\u00fcnschten Sedierung (Sandson, 2003). <\/p>\n

Empfehlungen f\u00fcr die Praxis <\/h2>\n

Obwohl mehrere Medikamente, wie z.B. Erythromycin oder Norfluoxetin, Inhibitoren f\u00fcr CYP3A4 darstellen, sollte man besonders auf die inhibitorische Wirkung von Grapefruitsaft achten. Diese beruhe jedoch haupts\u00e4chlich auf der Inhibition des intestinalen Anteils von CYP3A4. Induktoren f\u00fcr das Isoenzym 3A4 k\u00f6nnen zu einer Ineffizienz der gleichzeitig oral eingenommenen Kontrazeptiva f\u00fchren. CYP2C19 weist gro\u00dfe ethnische Variabilit\u00e4t hinsichtlich seiner Effizienz auf, wobei unter asiatischen bzw. afrikanischen Personen mit einem erh\u00f6hten Anteil an PM zu rechnen ist. Fluvoxamin stellt den st\u00e4rksten Inhibitor f\u00fcr 2C19 dar. Bereits die Einnahme von f\u00fcnf Medikamenten kann zu 20 m\u00f6glichen Interaktionen zwischen den einzelnen Substanzen f\u00fchren, wobei Interaktionen im CYP450-System h\u00e4ufig und klinisch relevant sein k\u00f6nnen. Deswegen sollten bei der Verschreibung von neuen Medikamenten bei einem Patienten m\u00f6gliche CYP450-Interaktionen \u00fcberpr\u00fcft werden. <\/p>\n

Anmerkung: Die geschilderten F\u00e4lle wurden aus dem Buch \u201eDrug Interactions Casebook. The Cytochrome P450 System and Beyond\u201c von Sandson NB. (American Psychiatric Publishing, Inc. 2003, Arlington, United States of America) entnommen. <\/p>\n

Literatur beim Autor <\/p>\n

Autor: Dr. Anastasios Konstantinidis, MSc
\nKlinische Abteilung f\u00fcr Biologische Psychiatrie, Universit\u00e4tsklinik f\u00fcr Psychiatrie und Psychotherapie, Wien
\n\u00c4rztlicher Leiter des Zentrums f\u00fcr seelische Gesundheit MULDEnstra\u00dfe, BBRZMed, Linz
\nE-Mail: anastasios.konstantinidis@meduniwien. ac.at <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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