Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

Neurobiologie der Angsterkrankungen

Neurobiologie der Angsterkrankungen

Aktuell sind gerade auch im deutschsprachigen Raum zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen zu den neurobiologischen Grundlagen von Angsterkrankungen im Gange. Diese decken den gesamten Rahmen von Grundlagenuntersuchungen im Tiermodell über mechanistische Untersuchungen an Gesunden bis hin zu ersten klinischen Untersuchungen bei Patienten ab. Sie stimmen optimistisch, dass sich als Ergebnis dieser Forschung die Behandlung von Patienten mit Angsterkrankungen und möglicherweise auch die Prävention von Angsterkrankungen in Zukunft entscheidend verbessern werden.

Mehr als 60 Millionen Menschen sind in Europa innerhalb eines Jahres an einer Angsterkrankung erkrankt (Wittchen et al., 2011). Angsterkrankungen sind damit die häufigsten psychischen Erkrankungen in Europa. Sie sind jedoch nicht nur häufig, sondern verursachen neben dem Leid der Betroffenen auch erhebliche Kosten und stehen hier hinter Depressionen, Demenzen und Psychosen an vierte Stelle (Olsen et al., 2012). Angsterkrankungen treten zudem typischerweise erstmals im Kindes-, Jugend – und jungen Erwachsenenalter auf und sind Risikofaktoren für andere psychische Erkrankungen wie Depressionen, aber auch Abhängigkeitserkrankungen. Aus diesem Grund war, ist und sollte die Therapie und perspektivisch auch die Prävention von Angsterkrankungen ein wichtiges Ziel der Psychiatrie sein.
Die Therapie der Angsterkrankungen besteht seit der Erstbeschreibung der Angstneurose durch Sigmund Freud 1895 und der Definition der Panikstörung durch Kleinman 1964 aus psycho- und pharmakotherapeutischen Ansätzen. Aktuelle Leitlinien, z.B. die S3-Leitlinien der AWMF unter Mitarbeit der DGPPN und anderer wissenschaftlicher Fachgesellschaften, empfehlen als Therapien der Wahl Kognitive Verhaltenstherapie und serotonerge Antidepressiva, wenn nötig in Kombination (AWMF). Auch mit den Therapien der Wahl remittieren jedoch bis zu 30 Prozent der Patienten nicht und/oder erkranken später im Leben erneut.
Die Entwicklung neuer Therapien ist daher der Fokus zahlreicher Forschungsbemühungen. Eine besondere Bedeutung kommt dabei auch einem besseren Verständnis der neurobiologischen Grundlagen der Angsterkrankungen zu. So hat Freud bereits in seiner Erstbeschreibung der Angstneurose 1895 neben psychosozialen Entstehungsfaktoren wie frühen Lebensereignissen die Bedeutung von genetischen Faktoren bei der Entstehung von Angsterkrankungen hervorgehoben und große Erwartungen an bildgebende Untersuchungen, aus seiner Sicht als Neuropathologe primär neuropathologische Untersuchungen, geknüpft.

Definition genetischer Faktoren

Auch nach heutigem Verständnis ist die Entstehung von Angsterkrankungen komplex. Das heißt, zahlreiche genetische und psychosoziale Faktoren interagieren miteinander und tragen zur Entstehung der Angsterkrankungen bei. Auf neurobiologischer Ebene lag somit seit Anfang der 90er Jahre ein wesentlicher Fokus auf der Definition der genetischen Faktoren, die zur Entstehung von Angsterkrankungen beitragen. Entsprechend der komplexen Entstehung von Angsterkrankungen wurden in erster Linie sogenannte Assoziationsuntersuchungen durchgeführt, deren Stärke in der Beschreibung von genetischen Varianten mit kleiner Effektstärke liegt. Für einige sogenannte Kandidaten- Gene abgeleitet aus Therapiemechanismen und Challenge-Untersuchungen konnten auf diese Weise von mehreren Gruppen positive Assoziationsbefunde erhoben werden. Hierzu gehören z.B. die Gene für MAO-A, COMT, Adenosin Rezeptor A2A, Cholezystokinin- Rezeptor B und andere. Seit Anfang der 2000er Jahre wird diese Forschungsrichtung entsprechend den Erwartungen von Freud ergänzt durch bildgebende Untersuchungen, allerdings nicht neuropathologische Untersuchungen, sondern mittels u.a. der Positronenemissionstomographie und vor allem der funktionellen Kernspintomographie, die über den Bold-Effekt die Bestimmung der Aktivität von Hirnregionen des Furcht-Kreislaufes erlaubt. Auf diese Weise konnte die Aktivität der Amygdala als wesentlicher Parameter für das subjektive Angsterleben identifiziert werden, aber auch die Bedeutung anderer Regionen des Cortex und der Inselregion als Teil des sogenannten Furcht-Kreislaufes genauer beschrieben werden. Schließlich werden seit einigen Jahren der genetische und der bildgebende Ansatz auch miteinander verknüpft unter der Vorstellung, dass die Aktivität einzelner Hirnregionen das Krankheitsgeschehen besser erfasst als psychometrische oder kategoriale klinische Phänotypen. Da Furcht in der Evolution die wahrscheinlich älteste Emotion und auch in Tieren gut zu untersuchen ist, werden diese humanen Untersuchungsansätze schließlich auch durch Untersuchungen von Tiermodellen ergänzt. Neben sogenannten Quantitativen Traits dienen hier vor allem auch genetisch veränderte Mäuse, wie z.B. die Knock-out- Maus für den Serotonin-Transporter, als Modell.

Forschungsverbünde

Auch in Deutschland und Österreich bemühen sich mehrere Forschungsverbünde mit diesen Ansätzen, die molekularen und systemischen Grundlagen von Angsterkrankungen als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien besser zu verstehen. Hierzu gehören in Deutschland von der DFG gefördert der Sonderforschungsbereich SFB TR 58 „Furcht, Angst und Angsterkrankungen“, das Graduiertenkolleg 1253 „Emotionen“, die Forschergruppe 1581 „Extinktionslernen: Neurale Mechanismen, Verhalten und Klinische Implikationen“ und vom BMB gefördert das „Panik- Netz“ und sein Nachfolgenetz „Protect- AD“. In Österreich ist der Sonderforschungsbereich F-44 „Cell Signalling“ besonders hervorzuheben. Im Folgenden sollen einzelne Ergebnisse aus diesen Verbünden exemplarisch vorgestellt werden, insbesondere auch unter dem Aspekt der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.
Eine erste genomweite und damit im Unterschied zu den klassischen Kandidatengenuntersuchungen hypothesenfreie Assoziationsuntersuchung in über 1.000 Patienten mit Panikstörung unter Leitung von Wissenschaftlern des Max-Planck-Institutes für Psychiatrie in München fand 2011 eine genomweite Assoziation genetischer Varianten in TMEM132D mit der Erkrankung (Erhardt et al., 2011). TMEM132D ist ein membrangebundenes Rezeptorprotein, dessen funktionelle Bedeutung im Augenblick noch unklar ist. Tierexperimentelle Untersuchungen konnten allerdings belegen, dass es in Abhängigkeit von Furcht differenziell reguliert wird. Eine Hochregulation in Regionen des präfrontalen Kortex wurde als kompensatorischer Mechanismus interpretiert. Aktivierung dieses neuen Rezeptorsystems könnte somit ein neuer medikamentöser Ansatz in der Behandlung von Angsterkrankungen darstellen

Neuropeptid S

Von der Arbeitsgruppe um Remscheid wurde vor wenigen Jahren das Neuropeptid S erstmals beschrieben. Neuropeptid S ist ein klassisches Neuropeptid, dessen Wirkung über membrangebundene Rezeptoren, hier vor allem den Neuropeptid-SRezeptor 1, vermittelt wird. Je nach Dosis und Situation wurden anxiolytische und antriebssteigernde Wirkungen beschrieben. Untersuchungen zu Neuropeptid S waren ein Schwerpunkt tier- und humanexperimenteller Untersuchungen der ersten Antragsperiode des SFB TR58 zwischen 2008 und 2012. Eine funktionelle genetische Variante im Gen des Neuropeptid-S-Rezeptors 1 wurden mit Angsterkrankungen und ängstlichen Persönlichkeitsmerkmalen assoziiert gefunden (Domschke et al., 2011). Untersuchungen mit intermediären Phänotypen wie Startle Response, sympathotoner Reaktivität und Aktivierung von individuellen Hirnregionen geben Hinweise auf funktionelle Zusammenhänge und haben zur Interpretation geführt, dass Träger des Risikoallels zu katastrophisierenden Betrachtungsweisen neigen, die ihre Vulnerabilität für Angsterkrankungen erklären könnte. Applikation von Neuropeptid S unterstützt Extinktionslernen, die Applikation von Rezeptorantagonisten verzögert diese. Neuropeptid S könnte somit analog zu D-Cycloserin als addon- medikamentöser Ansatz den Behandlungserfolg kognitiver Verhaltenstherapie unterstützen. Die Entwicklung entsprechender Substanzen wird im Augenblick aktiv verfolgt.

Magnetstimulation

Neben neuen molekularen Ansätzen wurden im SFBTR 58, aber auch im Paniknetz die Möglichkeiten hirnstimulierender Verfahren, hier vor allem der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation, untersucht. Ausgehend von einer Einzelfalluntersuchung, die parallel zur klinischen Besserung eine Normalisierung der Aktivität des präfrontalen Kortex zeigte, wurde analog zur Behandlung von Depressionen, rTMS- Serienbehandlungen bei Patienten mit Panikstörung untersucht. Die entsprechenden Untersuchungen werden zurzeit ausgewertet. Ein alternativer Ansatz ist die Add-on- Aktivierung des präfrontalen Kortex im Rahmen von Expositionsbehandlungen. Hier konnte eine erste Untersuchung bei Probanden analog zu Neuropeptid S zeigen, dass eine Add-on-Stimulation des präfrontalen Kortex das Extinktionslernen beschleunigt (Guhn et al., 2014). Aktuell wird anhand einer Gruppe von Patienten mit Höhenangst die Übertragbarkeit dieses Ansatzes auf Patienten überprüft.

Sicherheits- vs. Furchtlernen

Untersuchungen bei Drosophila melanogaster konnten zeigen, dass Sicherheitslernen im Vergleich zu Furchtlernen unterschiedliche molekulare Mechanismen zugrunde liegen. In Untersuchungen des Graduiertenkollegs 1253 „Emotion“ ist es gelungen, durch entsprechende Konditionierungsdesigns Sicherheitslernen und Furchtlernen differenziell bei Probanden zu etablieren. Bildgebende Untersuchungen weisen auf unterschiedliche neurale Substrate der beiden Lernvorgänge hin, Untersuchungen zu unterschiedlichen molekularen Grundlagen sind im Gange (Andreatta et al., 2012). Sicherheitslernen ist bereits heute z.B. in der Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung ein wesentlicher Teil der Therapie. Eine differenzielle Optimierung desselben in Ergänzung der Optimierung von Extinktionslernen erscheint in Anbetracht der differenziellen molekularen und neuralen Substrate daher ein vielversprechender ergänzender Ansatz und wird daher ebenfalls aktiv weiterverfolgt.

Individuell angepasste Therapie

Während die oben beschriebenen Ansätze vor allem die Entwicklung neuer innovativer Therapieverfahren zum Ziel haben, ist ein weiteres wichtiges Anliegen der aktuellen Forschung, Patienten mit unterschiedlichem Behandlungsbedarf zu definieren, um in Zukunft individuell angepasste Therapien unterschiedlicher Intensität anbieten zu können.
Zur Beantwortung dieser Frage wurden in einer großen kontrollierten und randomisierten Therapiestudie mit über 300 Patienten des Panik- Netzes Patienten nicht nur psychometrisch, sondern auch genetisch charakterisiert. Als wesentlicher Befund bisher fand sich, dass Patienten mit der höher aktiven Promotorvariante des MAO-A Gens eine schlechtere Therapieresponse zeigten (Reif et al., 2014). Dieser Befund ist konsistent mit Befunden, die diese höher aktive Variante als Risikovariante für Panikstörung definieren konnten und auch mit Befunden, dass Hypomethylierung und damit größere Aktivität der Promotorregion nicht nur mit der Erkrankung, sondern auch mit negativen Lebensereignissen korreliert (Domschke et al., 2012). Befunde wie diese könnten in Ergänzung klinischer Parameter dazu beitragen, unterschiedlichen Behandlungsbedarf bei Patienten a priori zu definieren. Eine entsprechende genomweite Assoziationsuntersuchung wird aktuell gerade ausgewertet.
Ergänzt wurde dieser genetische Ansatz im Rahmen der beschriebenen Therapiestudie durch funktionelle kernspintomographische Untersuchungen. Neben dem Ziel der Beschreibung der für den Therapierfolg relevanten neuralen Aktivierungsveränderungen wurde auch dabei die Frage nach unterschiedlichen Aktivierungsmustern zwischen Respondern und Nichtrespondern verfolgt. In einem Konditionierungsparadigma zeigte sich, dass sich Responder und Nonresponder vor allem in der Aktivierung des anterioren cingulären Kortex auf neutrale Reize unterschieden. Dieser Befund kann als Hinweis auf erweiterte Generalisierungsprozesse oder unzureichende Diskriminierungsprozesse bei Patienten mit schlechterer Therapieresponse interpretiert werden (Lüken et al., 2013). Entsprechende Befunde bei Patienten mit Panikstörung wurden vor allem von der Gruppe um Lissek als wesentlicher Pathomechanismus beschrieben.

Generalisierungslernen

Generalisierung als spezifischer Lernmechanismus entwickelt sich nach Untersuchungen von Glenn et al. wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Reifung des präfrontalen Kortex erst um die Pubertät. Diese entwicklungsabhängige Reifung von Lernvorgängen wird als Erklärung dafür diskutiert, dass im Gegensatz zu spezifischen Phobien, die sich oft bereits in der Kindheit manifestieren, die mehr generalisierten Angsterkrankungen wie Panikstörung und generalisierte Angsterkrankung erst im Erwachsenenalter manifestieren. Ein besseres Verständnis von normalem versus pathologischem Generalisierungslernen kann damit nicht nur einen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Entstehung von Angsterkrankungen leisten, sondern möglicherweise auch über die Entwicklung und Optimierung von Degeneralisierungs- oder Diskriminierungslernen einen wesentlichen Beitrag zu einer besseren Behandlung leisten. Entsprechend werden in der zweiten Antragsphase des SFB TR 58 neben Erwachsenen auch Kinder auf Faktoren untersucht, die die Varianz von Generalisierungslernen erklären können. Diese Untersuchungen sollen in einer dritten Antragsperiode dann durch Untersuchungen zu Diskriminierungslernen ergänzt werden.

Präventionsmaßnahmen

In Anbetracht des frühen Erkrankungsbeginnes von Angsterkrankungen bekommen Präventionsmaßnahmen eine besondere Bedeutung. Je nach Auswahl der Adressaten unterscheidet man universelle, selektive und gezielte Präventionen. Auch unter dieser Indikation kann die Optimierung von Diskriminierungslernen in Zukunft möglicherweise eine wichtige Rolle spielen. Dabei können Interventionen nicht nur bei Risikogruppen von Kindern und Jugendlichen, sondern zusätzlich auch bei betroffenen Eltern stattfinden. Ihre Durchführung kann durch Psychiater und Psychologen, aber auch im Rahmen von Kurzinterventionen durch Allgemeinärzte oder Lehrer erfolgen.

Literatur beim Autor

Autor: Prof. Dr. Jürgen Deckert
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, Zentrum für Psychische Gesundheit, Universitätsklinikum Würzburg

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