Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

Eine Methode etabliert sich in der Praxis

Eine Methode etabliert sich in der Praxis

Nicht nur die genetische Disposition psychiatrischer Erkrankungen ist schon lange bekannt, auch für Unterschiede im Therapieansprechen bzw. im Auftreten von Nebenwirkungen spielen genetische Variationen eine Rolle. Einige Forschungsergebnisse werden inzwischen auch schon in die klinische Praxis umgesetzt.

Erste Hinweise für genetische Einflüsse auf medikamentöses Therapieansprechen wurden bereits in den 1950er Jahren gefunden (Hughes et al., 1954; Alving et al., 1956; Kalow, 1956). Das Forschungsgebiet der Pharmakogenetik untersucht nun diesen Einfluss von Genen auf Arzneimittelwirkungen und -nebenwirkungen. Neuere Studien fanden Hinweise, dass häufig vorkommende genetische Varianten ca. 42 Prozent der individuellen Unterschiede im Therapieansprechen erklären können (Tansey et al., 2013).

Dies stellt eine große Chance für die potenzielle Etablierung einer personalisierte medikamentöse Therapie dar, da in der klinischen Praxis genetische Polymorphismen die am leichtesten zu gewinnenden biologischen Marker (einmalige Blutabnahme) sind und, so zeigen viele aktuelle pharmakogenetische Befunde, auch die vielversprechendsten (z.B. für antidepressives Therapieansprechen).

Grundsätzlich kann man in der pharmakogenetische Forschung, ebenso wie generell in der genetischen Forschung, zwischen Hypothesen-geleiteten Kandidatengen-Studien und hypothesenfreien Genom-weiten Ansätzen unterscheiden. In weiterer Folge werden etablierte pharmakogenetische Kandidatengene sowie Genom-weite Befunde diskutiert, wobei die aktuelle Übersichtsarbeit keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt, sondern lediglich versucht, einen generellen Ein- und Überblick über die Thematik zu geben.

Kandidatengene – Antidepressiva

Kandidatengen-Studien untersuchen eine begrenzte Anzahl von zuvor ausgewählten Genen, welche basierend auf von molekularen, zellulären oder Tier-/Menschenstudien generierten Hypothesen ausgewählt wurden. Im Bereich der Pharmakogenetik sind dies prinzipiell Kandidatengene im Zusammenhang mit Hypothesen betreffend der Pharmakokinetik (d.h. der Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt, also betreffend Resorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion) und der Pharmakodynamik (der Wirkung von Arzneistoffen im Organismus).

Kandidatengene der Pharmakokinetik wären z.B. die Cytochrom- P450-Familie und P-Glykoprotein, zu den Kandidatengenen der Pharmakodynamik zählt man u.a. den Serotonin-Transporter-Polymorphismus, Serotonin-Rezeptoren oder neurotrophe Faktoren wie BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor). Neben den Kandidatengenen der Pharmakokinetik und -dynamik gibt es jedoch auch noch weitere, wie z.B. Kandidatengene betreffend die HPA-Achse oder in das zirkadiane System involvierte CLOCK-Gene (Schosser und Kasper, 2009). In weiterer Folge werden einige bereits in mehreren Studien replizierte Kandidatengene diskutiert.

Serotonerge Kandidatengene: Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind u.a. Therapie der Wahl bei Depressionen und Angsterkrankungen. Sie wurden basierend auf der Hypothese entwickelt, dass ein zentrales Defizit von Monoaminen, im Speziellen Serotonin, bei der Entstehung von Depressionen und Angsterkrankungen eine Schlüsselrolle spielt (Fabbri et al., 2013). Das Serotonintransporter-Gen (SERT, SLC6-A4) ist das in der Pharmakogenetik von (SSRI-)Antidepressiva am häufigsten untersuchte Gen, da dieser den Hauptangriffspunkt serotonerger Antidepressiva darstellt.

In diesem Zusammenhang wurde eine 44bp (base pairs, Basenpaare) Insertion/Deletion polymorphe Region (5-HTTLPR) sowie der „single-nucleotide polymorphism (SNP) rs25531 A/G untersucht, da diese beiden Polymorphismen einen funktionellen Effekt auf die Transkription haben. Das 16 Wiederholungen lange (L) Allel des 5-HTTLPR hat eine im Vergleich zum 14 Wiederholungen kurzen (S) Allel eine zweifach erhöhte basale SERTExpression. In Verbindung mit dem G-Allel des rs25531-Polymorphismus verhält sich das L-Allel (LG) jedoch in Bezug auf die Expression des SLC6A4 wie das SAllel (Fabbri et al., 2013).

In Kaukasiern wurde das L-Allel mit besserem Therapieansprechen auf SSRIs assoziiert, gegensätzliche Befunde (d.h. vermindertes Therapieansprechen) wurden jedoch in der asiatischen Bevölkerung gefunden (Fabbri et al., 2013; Porcelli et al., 2012). Diese Befunde untermauern die Notwendigkeit, den ethnischen Hintergrund in genetischen Studien zu berücksichtigen. In Kaukasiern wurde das S-Allel des 5-HTTLPR auch mit SSRI-induzierten Nebenwirkungen, ausgenommen sexueller Dysfunktion, assoziiert (Fabbri et al., 2013; Hu et al., 2007; Murphy et al., 2004; Perlis et al., 2003; Popp et al., 2006; Smits et al., 2007).

Weiters könnte das S-Allel auch einen Risikofaktor für Antidepressiva-induzierte Manie darstellen, wie eine Metaanalyse kürzlich herausgefunden hat (Biernacka et al., 2012). Die Beschreibung des 5-HTTLPR als tri-allelischer Locus (LG, LA und S) reicht jedoch noch immer nicht aus, sondern die Komplexität wird durch weitere zehn Sequenzvarianten nochmals gesteigert, d.h., das S- und L-Allel können in vier und sechs verschiedene Allelvarianten unterteilt werden, welche unterschiedliche Verteilungen in Kaukasiern und asiatischer Bevölkerung aufweisen (Nakamura et al., 2000). Eine weitere funktionelle Variante des Serotonintransporters ist STin2, ein 17bp langer Minisatellit (VNTR, Variable Number of Tandem Repeats), lokalisiert im Intron 2.

VNTRs sind Abschnitte der DNA, die aus tandemartigen Wiederholungen einer kurzen DNA-Sequenz bestehen (im Falle von STin2 sind es neun, zehn oder zwölf Kopien), welche die Gentranskription beeinflussen können. Insbesondere für die Variante mit zwölf Kopien wurde eine erhöhte Genexpression von 5-HTTLPR nachgewiesen (Fabbri et al., 2013). Bisher konnten jedoch keine eindeutigen Assoziationen dieses Polymorphismus mit Therapieansprechen bzw. Auftreten von Nebenwirkungen bei antidepressiver Behandlung mit SSRIs gefunden werden (z.B. Huezo-Diaz et al., 2009; Kato et al., 2010; Smits et al., 2008). Weitere Studien untersuchten Serotonin-Rezeptoren, v.a. HRT1A und HTR1B, mit unterschiedlichen Befunden ( Fabbri et al., 2014; Schosser und Kasper, 2009).

Weitere monoaminerge Kandidatengene: Entsprechend der „Monoaminhypothese“ der Depression soll ein verminderter Spiegel der Monoamine Serotonin, Noradrenalin und eventuell auch Dopamin an der Pathogenese der Depression beteiligt sein, welcher durch die antidepressive Therapie erhöht wird (Hindmarch, 2002). Der Monoaminspiegel im ZNS hängt stark von der Aktivität der Enzyme ab, die in deren Synthese und Abbau involviert sind. Untersucht wurden in diesem Zusammenhang unter anderem die Tryptophanhydroxylase (TPH), welche den Geschwindigkeit-limitierenden Schritt der Serotonin-Biosynthese katalysiert, und die in den Abbau von Monoaminen involvierte Catechol-O-Methyltransferase (COMT).

In Bezug auf COMT fokussierten die meisten Studien den funktionalen rs4680-Polymorphismus (Val108/158Met), wobei Val/Val-Homozygote das Dopamin viermal so schnell katabolisieren wie Met/Met-Homozygote, was möglicherweise Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Dopamin im frontalen Kortex und Therapieansprechen auf SSRI hat (Porcelli et al., 2011). Mehrere Studien berichteten über besseres Therapieansprechen auf SSRI bei Trägern des Met-Allels, v.a. bei Met/Met-Homozygoten (Benedetti et al., 2009 2010; Gudayol-Ferre et al., 2012, 2013; Tsai et al., 2009), wobei sämtliche Studien an relativ kleinen Stichproben durchgeführt wurden.

Neurotrophe Faktoren: Die therapeutische Latenz von zwei bis drei Wochen bei der Behandlung mit Antidepressiva, die den Monoaminspiegel im synaptischen Spalt erhöhen, legt die Vermutung nahe, dass ein verminderter Monoaminspiegel in der Erklärung depressiver Symptome nicht ausreichend sein kann. Die Neurotrophin-Hypothese postulierte, dass eine Verminderung neurotropher Faktoren wie BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie der Depression spielt. Bei depressiven Patienten wurden in mehreren Studien verminderte Serum-BDNF-Spiegel gefunden (Karege et al., 2002; Shimizu et al., 2003; Aydemir et al., 2005), wobei diese mit dem Schweregrad der Depression korrelierten und sich mit Abklingen der Depression wieder normalisierten.

Illustration: Patrick Kloepfer

Eine durch Stress induzierte Hippocampus- Atrophie kann durch Antidepressiva umgekehrt werden, was von einem Anstieg in der Expression von neurotrophen Faktoren, v.a. BDNF, begleitet wird (Stein et al., 2008). Generell konnte gezeigt werden, dass Antidepressiva die Serumspiegel von BDNF erhöhen (Karege et al., 2002; Aydemir et al., 2005), wobei im Tierversuch der Zeitverlauf des BDNF-Anstiegs der therapeutischen Latenz beim Menschen entsprochen hat (Nibuya et al., 1995; De Foubert et al., 2004). Auch konnte im Tierversuch ein Anstieg von BDNF-Proteinspiegel im frontalen Kortex unter Elektrokrampftherapie (EKT) und antidepressiver Therapie nachgewiesen werden (Balu et al., 2008). Neuronale Plastizität ist eines der wichtigsten Merkmale des ZNS, und Änderung in der Frequenz oder Stärke der synaptischen Aktivierung kann längerfristig in einem Anstieg oder einer Reduktion ihrer Stärke resultieren, was man als Langzeitpotenzierung (LTP) oder Langzeitdepression (LTD) bezeichnet (Citri und Malenka, 2008).

Eine rasche Stimulierung von Synapsen öffnet NMDA-(N-methyl- D-Aspartat)-Glutamat-Rezeptoren in der postsynaptischen Membran, was zu einem Kalziumeinstrom durch den NMDA-Kanal und zu einer Aktivierung von Signalkaskaden führt. In weiterer Folge kommt es zu einer Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren wie z.B. CREB (cAMP/calcium response-element binding protein) und zu deren Aktivierung, wodurch sie eine Transkription nachgeschalteter Gene wie z.B. BDNF induzieren (Kandel, 2001; Shaywitz und Greenberg, 1999), was vermutlich die Veränderungen in der Struktur und/oder Funktion der Synapsen bewirkt.

Illustration: Patrick Kloepfer

Die Transkription und Freisetzung von BDNF durch elektrisch aktivierte Neuronen erhöht die LTP (Hartmann et al., 2001), einen Basismechanismus von Lernen und Gedächtnis, wobei auch Psychotherapie als eine Spezialform der Biologie von Lernen verstanden werden kann, da Psychotherapie eine kontrollierte Form von Lernen im Rahmen einer therapeutischen Beziehung darstellt (Kandel, 1979). Eine Depletion (Entleerung) von Serotonin moduliert die Langzeitpotenzierung (LTP) negativ, woraus man schließen kann, dass Serotonin die Induktion von LTP erleichtert. Dadurch ist auch ein Zusammenhang zwischen der neurotrophen und der Serotoninhypothese durchaus gegeben. Besonders ein Polymorphismus im BDNF-Gen wurde untersucht, der funktionale Val66Met-Polymorphismus (rs6265), da dieser den intrazellulären Transport und die aktivitätsabhängige Sekretion von BDNF beeinflusst.

Das Met-Allel wurde mit Defiziten im episodischen Gedächtnis und abnormer Hippocampus-Aktivierung assoziiert (Egan et al., 2003). Weiters wurde das Met-Allel in einigen Studien mit besserem Therapieansprechen auf SSRI assoziiert (Alexopoulos et al., 2010; Choi et al., 2006; McMahon et al., 2006; Uher et al., 2009), wobei auch hier Einflüsse wie Ethnizität, Alter, Medikament usw. zu heterogenen Befunden führen (Fabbri et al., 2014; Schosser und Kasper, 2009). Aber auch andere Polymorphismen im BDNF-Gen wurden mit antidepressiver Therapieresponse assoziiert (Gratacòs et al., 2008; Yoshida et al., 2007). Im Tierversuch konnte auch gezeigt werden, dass stimmungsstabilisierende Medikamente wie Lithium und Valproinsäure sowie das Antipsychotikum Quetiapin BDNF steigern können (Einat et al., 2003; Xu et al., 2002).

Weiters wurde auch eine höhere Expression von BDNF gefunden, wenn eine Therapie mit dem SSRI Citalopram zusätzlich mit EKT augmentiert wurde (Haghighi et al., 2013), wobei die antidepressive Wirkung von EKT vermutlich auf einer Modulation der serotonergen, noradrenergen und dopaminergen Neurotransmission in verschiedenen Hirnarealen beruht (Tsen et al., 2013).

Cytochrom-P450-(CYP)-Superfamilie: Die Cytochrome sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität, die prinzipiell in allen Formen des Lebens vorkommen und einen wichtigen Beitrag bei der Verstoffwechselung wasserunlöslicher Stoffe durch Oxidation leisten, wobei sowohl körpereigene als auch körperfremde Stoffe (z.B. Arzneimittel) als Substrate fungieren können. Sie regulieren damit die Plasmaspiegel von Medikamenten. Die wichtigsten Isoformen in Bezug auf Antidepressiva sind CYP2D6 (Amitriptylin, Duloxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin), CYP2C19 (Agomelatin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin), CYP2C9 (Agomelatin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin), CYP3A4 (Amitriptylin, Citalopram, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Reboxetin, Sertralin, Trazodon) und CYP1A2 (Agomelatin, Duloxetin, Mirtazapin).

Die für diese Isoformen kodierenden Gene sind sehr polymorph, wobei die jeweiligen Genotypen und der damit verbundene Metabolisierer- Status die Pharmakokinetik von Antidepressiva beeinflusst. Für CYP2D6 sind anhand des Genotyps vier verschiedene Aktivitätslevel unterscheidbar: Individuen können in langsame Metabolisierer (PM, poor metabolizer), intermediäre Metabolisierer (IM, intermediate metabolizer), extensive Metabolisierer (EM, extensive metabolizer) und ultraschnelle Metabolisierer (UM, ultrarapid metabolizer) eingeteilt werden (Nebert und Dieter, 2000). Bei PM besteht ein erhöhtes Risiko auf toxische Nebenwirkungen, während in UM Medikamente trotz ausreichender Dosierung keine therapeutische Plasmakonzentration erreichen könnten.

Inzwischen wurden sogar Dosisempfehlungen basierend auf dem Metabolisierer-Status erarbeitet (Kirchheiner et al., 2001), obwohl es keine eindeutige Korrelation zwischen SSRI Plasmaspiegel und Therapieansprechen gibt (Porcelli et al., 2011). Es wurde inzwischen ein Labortest zur Genotypisierung von CYP2D6 und CYP2C19, die eine Hauptrolle in der oxidativen Metabolisierung von 25 Prozent der verschriebenen Medikamente spielen, entwickelt (Ampli- ChipTM, Roche Diagnostics, Basel, Schweiz). Anhand dieses Tests kann der Metabolisierer-Status mit hoher Genauigkeit vorhergesagt werden, damit auch das wahrscheinliche Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen oder die Wahrscheinlichkeit für Therapieansprechen. Dosierungsempfehlungen basierend auf dem jeweiligen Genotyp wurden bereits publiziert (Kirchheiner et al., 2004) und könnten v.a. für trizyklische Antidepressiva aufgrund deren schmalen therapeutischen Fensters eine Rolle spielen.

P-Glycoprotein (P-gp): Substrate für P-pg, welches durch das ABCB1-Gen kodiert wird, sind u.a. SSRI (O´Brien et al., 2012). Inhibitoren von P-pg bewirken in Ratten eine um 70 bis 80 Prozent erhöhte Verteilung von Escitalopram und erhöhen dessen antidepressive Wirkung (O´Brien et al., 2014), was als ein Argument für eine antidepressive Augmentation bei therapieresistenter Depression interpretiert wurde. Die genetischen Befunde bezüglich Polymorphismen im ABCB1-Gen sind derzeit ebenfalls noch nicht eindeutig (Fabbri et al., 2014).

Genomweite Befunde – Antidepressiva

Der Vorteil von genomweiten Assoziationsuntersuchungen (GWAS) ist sicherlich vorrangig der hypothesenfreie Ansatz, wobei GWAS durch diverse Limitationen gekennzeichnet sind: (1) große Stichprobengrößen werden benötigt (was v.a. für pharmakogenetische Studien schwierig ist), (2) die verfügbaren Genotypisierungs-Plattformen decken das gesamte Genom nur eingeschränkt ab (z.B. 50 Prozent im Falle der STAR*D Studie), (3) seltene Varianten (<1% der Population) werden nicht erfasst, (4) Schwierigkeit der Balance von falsch-positiven und falsch-negativen Befunden, (5) eindeutige Messparameter von Therapieansprechen, (6) Tendenz zu hohem Plazebo-Response.

Die größten bisher durchgeführten pharmakogenetischen Studien sind STAR*D (Garrioc et al., 2010) und GENDEP (Uher et al., 2010), wobei in STAR*D u.a. ein in die Regulation zirkadianer Rhythmen involviertes Gen identifiziert wurde. In der GENDEP-Studie waren die deutlichsten Assoziationen zwar in zwei intergenetischen Regionen, doch in beiden Regionen wurden Copy-Number-Variationen (CNVs) identifiziert.

Kandidatengene – Antipsychotika

Wie auch bei Antidepressiva verwendeten die meisten bisher durchgeführten pharmakogenetischen Studien von Antipsychotika den Kandidatengen-Ansatz, wobei die untersuchten Kandidatengene sehr ähnlich sind. Pharmakogenetische Studien von Antipsychotika zeigten die robustesten Befunde in Bezug auf Polymorphismen des Cytochrom- P450-Systems, des dopaminergen und serotonergen Systems und Assoziationen mit Therapieansprechen, Dosierung und Nebenwirkungen wie Antipsychotika-induzierter Gewichtszunahme und tardive Dyskinesien (Spätdyskinesien).

Cytochrom-P450-(CYP)-Superfamilie: Ähnlich wie Antidepressiva wird auch der Großteil der Antipsychotika über Cytochrome metabolisiert, vorrangig über CYP1A2 (Clozapin, Olanzapin), CYP2D6 (Aripiprazol, Flupentixol, Haloperidol, Levomepromazin, Melperon, Olanzapin), und CYP3A4 (Aripiprazol, Clozapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon). Die für die CYP-Enzyme kodierenden Gene sind hoch polymorph, allein in CYP2D6 sind mehr als 80 genetische Variationen bekannt (Bertilsson et al., 2002).

Die Verteilung der Genotypen unterscheidet sich bei unterschiedlichen Ethnizitäten, z.B. sind ein bis zwei Prozent der Europäer UM und fünf bis zehn Prozent PM, hingegen sind nur ein bis zwei Prozent der Asiaten PM, bzw. sind 30 bis 40 Prozent der Nordafrikaner UM und nur ein Prozent PM (Vetti et al., 2010). Wie oben beschrieben beeinflusst der Metabolisierer-Status die erforderliche Dosierung eines Medikamentes, was natürlich auch für Antipsychotika gilt (Brandl et al., 2014). Für Antipsychotika ebenfalls gültig ist, dass die Plasmaspiegel häufig nicht mit Therapieansprechen korrelieren.

Mehr Hinweise als Assoziationen mit Therapieansprechen gibt es in Bezug auf einen Einfluss von CYP-Polymorphismen auf das Auftreten von Nebenwirkungen wie z.B. Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme (Ellingrod et al., 2002; Laika et al., 2010; Lane et al., 2006) oder v.a. motorische Nebenwirkungen wie tardive Dyskinesien (Fleeman et al., 2010; Müller et al., 2004; Zhang et al., 2011). Insgesamt dürften also CYP-Polymorphismen bei Antipsychotika- Therapie einen größeren Einfluss auf Plasmaspiegel und Nebenwirkungen als auf Therapieansprechen haben.

Dopaminsystem: Nachdem alle Antipsychotika Dopamin- D2-Rezeptoren (DRD2) blockieren, wurden v.a. Polymorphismen im DRD2-Gen intensiv untersucht, z.B. der -141C ins/del-Polymorphismus (Zhang et al., 2010), mit sehr unterschiedlichen Befunden (Brandl et al., 2014). Im DRD3-Gen wurde u.a. ein Ser9Gly-Polymorphismus untersucht, wobei die Gly9-Variante die D3-Rezeptordichte verändert (Zhang und Malhotra 2013). Auch bezüglich DRD3 sind die Befunde noch sehr unterschiedlich, was sicherlich zum Teil durch die relativ kleinen Stichproben in Kombination mit unterschiedlichem Studiendesign (inklusive unterschiedlicher antipsychotischer Medikation) begründet ist.

Serotoninsystem: Antipsychotika der zweiten Generation wirken auch stärker auf Serotonin-Rezeptoren, was das serotonerge Transmittersystem ebenfalls interessant für Kandidatengen-Studien in diesem Zusammenhang macht. Im Serotonin-Rezeptor-2A-Gen wurden z.B. vorrangig der funktionale -1438A/G SNP in der Promoterregion und der damit im starken Kopplungsungleichgewicht stehende SNP 102T/C untersucht, wobei Ersterer die Promoteraktivität beeinflusst (Parsons et al., 2004). Bezüglich Serotonintransporter-Polymorphismus (5-HTTLPR) wurde relativ durchgehend eine Assoziation des kurzen (S) Allels mit schlechterem Therapieansprechen auf Antipsychotika gefunden (Arranz et al., 2000; Dolzan et al., 2008; Vazquez-Bourgon et al., 2010).

Genomweite Befunde – Antipsychotika

Auch bezüglich Antipsychotika wurden in den letzten Jahren einige GWAS durchgeführt, wobei diese Studien durch ähnliche Limitationen wie oben beschrieben gekennzeichnet sind. Die CATIE-Studie (Lieberman et al., 2005) fand z.B. eine Assoziation mit einem intergenetischen SNP am Chromosom 4p15 und Therapieansprechen auf Antipsychotika, weitere Studien mit interessanten Befunden folgten, wobei auch hier noch Replikationen erforderlich sind (Brandl et al., 2014).

Spezielle AP-induzierte Nebenwirkungen

Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme: Etwa 30 Prozent der mit Antipsychotika der zweiten Generation behandelten Patienten entwickeln eine Gewichtszunahme, wobei die stärkste Gewichtszunahme durch Olanzapin und Clozapin berichtet wird. Diverse Studien untersuchten in diesem Zusammenhang Kandidatengene wie HTR2C oder Leptin (wichtige Rolle im Energiehaushalt), bzw. wurden auch GWAS durchgeführt. Die genetischen Befunde in Bezug auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme sind jedoch noch nicht für die klinische Praxis anwendbar (Brandl et al., 2014).

Antipsychotika-induzierte Agranulozytose: Agranulozytose ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung von Therapie mit Antipsychotika, im Falle von Clozapin (der effektivsten Medikation bei Therapie-resistenter Schizophrenie) beträgt die Inzidenz dieser schwerwiegenden Nebenwirkung zwei Prozent. Ein erster Schritt in Richtung klinischer Anwendung genetischer Befunde wurde in diesem Zusammenhang mit dem seit 2007 kommerziell erwerbbaren Test-Kit „PGxPredict:CLOZAPINE“ (Clinical Data, Inc, New Haven, CT) gemacht, welcher Hochrisikopatienten mit einer Spezifität (d.h. die Richtig-Negativ- Rate) von 98,4 Prozent identifizieren kann, wobei die Sensitivität (d.h. die Richtig-Positive-Rate oder Trefferquote) jedoch nur 21,5 Prozent beträgt.

Antipsychotika-induzierte tardive Dyskinesien und EPS: Nachdem tardive Dyskinesie und extrapyramidalmotorische Symtpome (EPS) v.a. durch den Einfluss von Antipsychotika auf das Dopaminsystem entstehen, wurden – wenig überraschend – v.a. Assoziationen mit dopaminergen Genen gefunden, wobei es auch hier noch keine endgültigen Befunde gibt (Brandl et al., 2014).

Personalisierte Psychopharmakologie

Die Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen mittels Psychopharmaka ist noch immer durch eine sogenannte „Versuch und Irrtum“-Verordnungspraxis gekennzeichnet, was in deutlichen interindividuellen Unterschieden im Therapieansprechen auf Psychopharmaka sowie im Auftreten von Nebenwirkungen begründet ist (Mrazek, 2010). Personalisierte Verschreibung kann als personalisierte Dosierung und/oder Medikamentenauswahl verstanden werden und sollte genetische und Umweltfaktoren (z.B. Ko-Medikation, Rauchen, Ernährung, Getränke) sowie persönliche Variablen (z.B. Alter, Geschlecht, Ethnizität, Erkrankung) beinhalten (Crettol et al., 2014).

Die sich rasch entwickelnden Technologien und daraus resultierenden niedrigeren Kosten für genetische Analysen (<1.000 Dollar für Sequenzierung des gesamten Genoms, <100 Dollar für ca. 500.000 SNPs) haben das Kosten- Nutzen-Verhältnis bereits reduziert und werden dies weiter tun. Um klinisch aussagekräftig zu sein, muss jedoch auch die Pharmakogenomik (d.h. die genomweite Anwendung der Pharmakogenetik, inklusive epigenetische Faktoren) mit einbezogen werden (Abbildung 1 und 2).

Schlussfolgerung

Das Forschungsgebiet der Pharmakogenetik konnte schon viele Assoziationen genetischer Polymorphismen mit Therapieansprechen und/oder Auftreten von Nebenwirkungen identifizieren und auch replizieren, einige dieser Forschungsergebnisse werden inzwischen auch schon in die klinische Praxis umgesetzt. Zwar spielen neben genetischen Faktoren auch noch weitere Einflüsse wie z.B. Epigenetik eine Rolle, eine personalisierte Psychopharmakologie wird jedoch mit sich weiter entwickelnden Technologien in den nächsten Jahren langsam in greifbare Nähe rücken.

Foto: iStock/Onur Döngel

Priv.-Doz. Dr. PhD Alexandra Schosser
Zentrum für Seelische Gesundheit LEOpoldau, BBRZMed, Wien und Klinische Abteilung für Biologische Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Universität Wien E-Mail: alexandra.schosser@bbrz.at

 

 

Literatur bei der Autorin

 

 

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