Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

Kategorie-Archive: 04/2014

DFP: Diagnostik und Therapie kognitiver Defizite

DFP: Diagnostik und Therapie kognitiver Defizite

Aufgrund der gesellschaftlichen Entwicklung mit laufend steigender Lebenserwartung haben Erkrankungen des alternden Menschen und somit Krankheiten aus dem Spektrum der Demenz in der medizinischen Versorgung zunehmend an Bedeutung gewonnen. Nicht nur Fachärzte im Bereich der Psychiatrie und Neurologie sind in der Stellung der richtigen Diagnose und der Einleitung einer geeigneten Therapie gefordert, auch der praktische Arzt nimmt hier eine wesentliche Position insbesondere in der Früherkennung kognitiver Defizite ein, da er zumeist die erste Anlaufstelle bei Auftreten des Symptoms „Vergesslichkeit“ darstellt.

Auch wenn die Probleme, die sich aus der Behandlung von Demenzen ergeben, ähnlich sind, so ist doch der Krankheitsverlauf zuweilen ein sehr unterschiedlicher. Dies ergibt sich zu großen Teilen aus den verschiedenen Erkrankungen, die unter dem Begriff Demenz subsumiert werden. Den meisten Erkrankungen aus dem Formenkreis der Demenz ist ein ähnlicher Endpunkt gemein. Doch bereits das typische Alter bei Beginn der Erkrankung weist große Unterschiede zwischen den einzelnen Krankheitsbildern auf. Global gesehen lassen sich drei große Gruppen unterscheiden, deren Unterteilung aufgrund ihrer unterschiedlichen Genese getroffen werden kann. Es wird dabei zwischen Erkrankungen mit vaskulärer und degenerativer Genese unterschieden. Im Überlappungsbereich dieser beiden Gruppen wird die dritte Gruppe als Erkrankungen mit gemischter Ursache definiert. Der Schwerpunkt dieses Artikels liegt auf degenerativen demenziellen Erkrankungen und hierbei der Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT), da diese Form die weitaus häufigste Demenzerkrankungen darstellt.

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Epidemiologie

Wie eingangs bereits erwähnt ist Demenz ein Krankheitsbild mit zunehmender Relevanz im klinischen Alltag des behandelnden Mediziners. Dies ist zu einem guten Teil der zunehmenden Häufigkeit der Erkrankung geschuldet. Diese liegt bei der Altersgruppe der ab 65-Jährigen bei rund 6,5 Prozent. Den Großteil dieser Erkrankungen, mit rund 50 bis 80 Prozent, macht die DAT aus. Der Anteil der Demenzen mit vaskulärer Genese beträgt zwischen zehn bis 25 Prozent. Den Rest machen mit bis zu zehn Prozent sonstigen Demenz (gemischte Demenz, Lewy-Body-Demenz, frontotemporale Demenz, Creutzfeldt-Jakob- Krankheit) aus. Die Inzidenz der Demenz steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Nach dem 60. Lebensjahr kommt es alle fünf Jahre zu einer Verdoppelung der Erkrankungshäufigkeit. Die Prävalenzrate steigt nach einem deutlichen Peak nach dem 65. Lebensjahr exponentiell an. Dies führt zu einem nahezu 15-fachen Anstieg zwischen dem 60. und 85. Lebensjahr. So waren im Jahr 2000 in Österreich etwa 90.500 Personen betroffen, und mit der Zunahme der Lebenserwartung ist mit einer weiteren Zunahme der Erkrankungszahlen zu rechnen.

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Pathophysiologie

Die mit Abstand häufigste Demenzform bei Patienten über dem 65. Lebensjahr stellt die DAT dar. Laut WHO ist die DAT als „eine primär degenerative Krankheit des zentralen Nervensystems mit unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen“ definiert. Typisch für diese Erkrankung ist die pathologische zerebrale Proteinakkumulation. Diese betrifft sowohl den intra- wie auch extrazellulären Bereich. Extrazellulär kommt es hauptsächlich zu einer Ablagerung von Beta-Amyloid. Intrazellulär dominiert die Einlagerung von Neurofibrillen. Diese bilden sich aus hyperphosphoriliertem Tau-Protein. Diese Kombination führt schließlich zum Verlust der Funktionalität der Synapsen und in weiterer Folge zum Zelluntergang. Wenn es im Rahmen dieses neurodegenerativen Prozesses zur Freisetzung initial intrazellulärer Tau-Verbindungen in den Extrazellulärraum kommt, führt dies zu einer Beschleunigung des Zelluntergangs. Als wahrscheinliche Ursache für diesen Prozess wird in aktuellen Untersuchungen die Neurotoxizität des Tau-Proteins angenommen. Die Wirkung dürfte durch die Veränderung der Zellmorphologie sowie das herabgesetzte Zellwachstum mediiert sein. Diese Prozesse münden schließlich in der charakteristischen Atrophie der grauen Substanz. In aktuellen Forschungsarbeiten zu Demenzerkrankungen konnten Risikofaktoren im Zusammenhang mit Alzheimer- Demenz identifiziert werden. Präventionsempfehlungen befassen sich mit den beeinflussbaren Risikofaktoren. Hierzu zählen vor allem Änderungen des Lebensstils. So wurde das Rauchen als unabhängiger Risikofaktor identifiziert. Ebenso ist von einer Relevanz von kardiovaskulären Risikofaktoren im mittleren Lebensalter auszugehen: Eine frühzeitige Behandlung von z.B. arterieller Hypertonie, Adipositas oder Diabetes mellitus ist daher anzustreben (siehe Tabelle 1).
Ein wesentlicher nicht beeinflussbarer Risikofaktor für die Entwicklung der DAT ist der genetische Hintergrund. Nur bei einem sehr geringen Anteil der Betroffenen besteht eine hereditäre Erkrankung mit autosomal-dominantem Vererbungsmuster (etwa unter einem Prozent), wo es zu einer Mutation im Amyloid-Precursor-Protein- (APP)-Gen oder dem Präsenilin-1- oder -2-(PSEN1, PSEN2)-Gen kommt. Diese familiäre Form ist durch einen sehr frühen Erkrankungsbeginn gekennzeichnet (zwischen 40 und 65 Jahren). Der weitaus größte Teil der DAT-Syndrome folgt jedoch einem polygenetischen Vererbungsmuster. Hier wurden in den vergangenen Jahren zahlreiche Risikoallele verschiedener Gene definiert, welche häufig mit dem Auftreten der DAT assoziiert wurden. Der stärkste genetische Risikofaktor für die sporadische DAT ist eine Variante das Apolipoprotein E (ApoE) auf Chromosom 19: Apoε4.

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Diagnostik

Die Diagnose der DAT wird klinisch unter Berücksichtigung neuropsychologischer Marker und der zerebralen Bildgebung gestellt. Die wesentlichen Merkmale der DAT sind eine Abnahme bzw. Verschlechterung des Gedächtnisses und des Denkvermögens gepaart mit einer Beeinträchtigung der Aktivitäten des alltäglichen Lebens. In der 10. Auflage der International Classification of Diseases (ICD-10) ist die DAT dem Kapitel der organischen psychischen Störungen zugeordnet und mit F00 kodiert. Die ICD-10-Kriterien zur Diagnosestellung der DAT sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Der ICD-10 unterscheidet zwischen Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit frühem (vor dem 65. Lebensjahr) und spätem Beginn (ab dem 65. Lebensjahr) sowie der gemischten Form der DAT (Betroffene mit DAT und vaskulärer Demenz).
1984 erfolgte die Publikation der NINCDS-ADRDA-Kriterien der Alzheimer-Erkrankung, welche in Zusammenarbeit des National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) mit der Alzheimer’s Disease Related Disorders Association (ADRDA) entstanden und 2011 in überarbeiteter Form erschienen sind. Die NINCDS-ADRDA-Kriterien unterscheiden zwischen der sicheren DAT, der klinisch wahrscheinlichen und der klinisch möglichen DAT. Die Diagnosekriterien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
In der Diagnostik der DAT stellen die Eigen- und Fremdanamnese (Angehörige/r, Betreuungsperson) den ersten Schritt dar. Berichtet werden in erster Linie eine Abnahme der Gedächtnisleistung, jedoch auch Störungen des Denkvermögens und der Urteilsfähigkeit. Störungen der Affektregulation und des soziale Verhaltens können zu einer weiteren Einschränkung der täglichen Aktivitäten und einer zunehmenden Isolation führen. Um die beschriebenen kognitiven Defizite zu objektivieren, sollte eine neuropsychologische Testung beim Facharzt für Psychiatrie bzw. Neurologie durchgeführt werden. Es sollte hierbei zumindest ein neuropsychiatrischer Kurztest durchgeführt werden, wie z.B. die Mini-Mental-State-Examination (MMSE), das Montreal Cognitive Assessment (MOCA) oder der DemTect. Je nach festgestellten Defiziten sollte die Untersuchung in den unterschiedlichen neuropsychiatrischen Teilbereichen um weitere Tests, vor allem um eine genauere Testung der Mnestik z.B. mit dem Intracategorical Delayed Selective Reminding Test (IDSR), ergänzt werden. Es soll betont werden, dass die häufig angewendete MMSE keinesfalls diagnosespezifisch für die DAT ist. Weitere bei der Diagnose und Differenzialdiagnose von Demenzen häufig verwendete Tests sind der Uhrentest, die Hachinski-Ischämie-Skala sowie die Geriatric- Depression-Scale (GDS). In Zusammenschau der Befunde können nicht nur Anzeichen für das Vorliegen einer Demenz festgestellt, sondern auch bereits ein Hinweis auf die mögliche Ätiologie sowie eine gewisse differenzialdiagnostische Abgrenzung zur Pseudodemenz im Rahmen einer depressiven Erkrankung erfasst werden.
Zum Ausschluss einer Systemerkrankung sollte obligatorisch eine umfassende Laboruntersuchung durchgeführt werden: Natrium, Kalium, Kalzium, Glukose, Leber- und Nierenparameter, Blutbild, Blutsenkung, TSH, T3, T4, Vitamin B12, Folsäure, Lues-Serologie. Fakultativ bzw. im Falle eines konkrete Verdachts können noch weitere Parameter erhoben werden: HIV, Borreliose, HbA1c, Homocystein, Thiamin, Blei, Quecksilber, Benzol, Phosphat, Chlorid, Magnesium, Kupfer, Harnsäure und Lipide. Unerlässlich ist außerdem die Durchführung einer zerebralen Bildgebung wie der Computertomographie (CCT). Eine Magnetresonanztomographie (MRT) stellt dank der ausgezeichneten räumlichen Auflösung die bessere, jedoch teurere Alternative dar. Wenngleich der radiologische Befund häufig unspezifisch sein kann und abgesehen von einer diffusen Erweiterung der Sulci und Ventrikel keine weiteren Pathologien zeigen kann, so ist die zerbrale Bildgebung zum Ausschluss anderer möglicher Ursachen für die demenzielle Entwicklung essenziell (z.B. Hydrozephalus, Tumorerkrankung etc.). Bei der DAT zeigt sich im MRT zumeist eine bilaterale Atrophie des Temporallappens und der hippocampalen Formation. Eine physikalische Untersuchung inklusive Elektrokardiogramm vervollständigt die Demenzdiagnostik.
In der Diagnostik der DAT stehen den Medizinern noch weitere apparative Zusatzuntersuchungen zur Verfügung, welche bei gezielten klinischen Fragestellungen und selbstverständlich im Bereich der Forschung zum Einsatz kommen, jedoch noch keinen Einzug in die routinemäßige Demenzabklärung gefunden haben. Die Liquordiagnostik sollte beispielsweise angewandt werden, sofern sich aus der Anamnese oder dem klinischen Befund der Verdacht auf eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems ergibt. Auch der Nachweis von bei DAT erniedrigtem Amyloid-beta und erhöhtem (phosphoryliertem) Tau-Protein im Liquor ist möglich sowie des bei Creutzfeldt-Jakob Erkrankung erhöhten 14-3-3-Proteins. Im Elektroenzephalogramm (EEG) können im Sinne von diffusen Verlangsamungen des Grundrhythmus Hinweise auf ein demenzielles Syndrom gefunden werden. Eine Abgrenzung zwischen den verschiedenen neurodegenerativen Ätiologien ist jedoch nicht möglich, und ein negativer Befund schließt eine Demenz nicht aus und hat daher wenig Relevanz in der klinischen Routine.
Die Bestimmung des Apoε4-Genotyps (homozygote Allel- Träger haben ein bis zu zehnfach erhöhtes Risiko, an DAT zu erkranken) wird routinemäßig nicht durchgeführt, da sowohl die Sensitivität mit 65 Prozent als auch die Spezifizität mit 68 Prozent für einen diagnostischen Test nicht ausreichend sind.
Mithilfe der Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) und insbesondere der Positronenemissionstomographie (PET) ist es möglich, den lokalen Glukose-Stoffwechsel (FDG-PET) und die zerebrale Durchblutung (HMPAO-SPECT) zu erfassen und dadurch Hinweise auf die Aktivität bestimmter Hirnareale im Vergleich zum „gesunden Gehirn“ zu dokumentieren. Diese Untersuchungen können bei Unsicherheiten in der Differenzialdiagnostik der Demenz eingesetzt werden. Außerdem wurden Radioliganden entwickelt (z.B. [11C]PIB, [18F]Flutemetamol, [18F]Florbetapir, [18F]Florbetaben), welche selektiv an Amyloid-beta oder Neurofibrillen (Tau) im Gehirn binden und dadurch eine Darstellung der Proteinlast in bestimmten Hirnarealen ermöglichen. Darüber hinaus stehen an spezialisierten universitären Zentren Radioliganden zur Verfügung, die Veränderungen bestimmter Neurotransmittersysteme (v.a. cholinerge und serotonerge Rezeptoren bzw. Transporter) bei DAT mittels PET nachweisen lassen. Diese Untersuchungen sind sowohl technisch als auch finanziell sehr aufwendig und erfordern eine Compliance vonseiten des Patienten, welcher bis zu zwei Stunden ruhig im Scanner liegen muss, und werden daher in erster Linie im Bereich der neurowissenschaftlichen Forschung eingesetzt.

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Therapie

Die Versorgung von demenziellen Erkrankungen erfordert einen multimodalen Ansatz. Sie sollte jedenfalls eine medikamentöse Therapie wie auch eine soziotherapeutische Komponente beinhalten. Für die Lebensqualität der Erkrankten stellt die psychosoziale Integration einen entscheidenden Faktor dar. Die wichtigsten Teilbereiche, die hier Beachtung erfordern, sind die Betreuung des Erkrankten wie auch der Angehörigen. Diese sollte psychoedukative Maßnahmen sowie im Idealfall auch psychotherapeutische Versorgung beinhalten.
Die psychopharmakologische Therapie unterscheidet zwischen einem symptomatischen Ansatz wie auch einem antidementiven Ansatz zur Verbesserung der kognitiven Leistung. In beiden Fällen sollte die Lebensqualität des Betroffenen im Mittelpunkt der Behandlung stehen, wobei zu beachten ist, dass die Pharmakotherapie im Alter bestimmte Risiken birgt (siehe Tabelle 4). Der symptomorientierte Ansatz beinhaltet den Einsatz von Medikamenten aus der Gruppe der Antidepressiva, Antipsychotika und Benzodiazepine, wobei Substanzen mit anticholinergen, also potenziell delirogenen Nebenwirkungen möglichst zu vermeiden sind.
Die antidementive Pharmakotherapie muss sich gegenwärtig auf eine Handvoll Medikamente stützen. Diese umfassen die Gruppe der Acetylcholinesterasehemmer, NMDA-Rezeptorantagonisten und Ginkgo biloba (siehe Tabelle 5). Der Großteil der verfügbaren Substanzen stammt aus der ersten Gruppe. Die Zulassungsbehörden richten sich nach folgender Schweregradeinteilung der DAT anhand des MMSE:

  • Leichte DAT: MMSE von 20 bis 26 Punkten
  • Mittelschwere DAT: MMSE von 10 bis 19 Punkten
  • Schwere DAT: MMSE unter 10 Punkten

Acetylcholinesterasehemmer: Gegenwärtig befinden sich drei Substanzen aus dieser Gruppe auf dem Markt: Donepezil, Galantamin und Rivastigmin. Acetylcholinesterasehemmer sind gegenwärtig bei der leichten bis mittelschweren DAT zugelassen und in Gebrauch. Bei Beginn der Behandlung ist allen Substanzen gemein, dass eine relativ langsame Titrationsphase von mindestens vier Wochen einzuhalten ist, um eine bessere Verträglichkeit zu gewährleisten. Die Wirkung ist dosisabhängig, und es gibt Hinweise darauf, dass ein frühzeitiger Behandlungsbeginn sich günstig auf den Krankheitsverlauf auswirken kann. Häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen, Übelkeit, Schwindel, Diarrhoe, Appetitlosigkeit und Kopfschmerzen. Trotz des Risikos von cholinergen Nebenwirkungen ist mit einem Therapieansprechen bei rund 50 Prozent der behandelten Patienten zu rechnen. Die Auswahl des Medikaments sollte anhand des Nebenwirkungsprofils getroffen werden. Eine Übersicht hinsichtlich Darreichungsform und Dosierung der verschiedenen Präparate bietet Tabelle 6.

NMDA-Rezeptorantagonisten: Der einzige zur Behandlung der Demenz zugelassene Vertreter dieser Wirkstoffgruppe ist Memantin. Die antidementive Wirkung wird durch eine Blockade einer putativ erhöhten Glutamatkonzentration mediiert. Dies führt zu einer Reduktion der neuronalen Funktionsstörung. Der Einsatz von Memantin ist bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz indiziert. Hier erweist es sich auch in der Behandlung von Verhaltensstörungen wie Aggression und Agitation als wertvoll. Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerz, Obstipation, erhöhter Blutdruck und Schläfrigkeit. Es gibt Evidenz dafür, dass Memantin in Kombination mit Donepezil der Monotherapie mit Donepezil bei schwerer DAT überlegen ist und daher erwogen werden kann.

Ginkgo biloba: Die therapeutische Wirksamkeit von Ginkgo ist durch die aktuelle Studienlage gut abgesichert und äußert sich in einer Verbesserung der Kognition. Aufgrund der geringen Nebenwirkungsrate und der guten Verträglichkeit lässt sich der Einsatz von Ginkgo als Therapeutikum befürworten. Es ist jedoch auf eine ausreichende Dosierung zu achten.

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Prognose

Für den weiteren Verlauf der Behandlung von demenziellen Erkrankungen wird die Etablierung adäquater diagnostischer Marker von großer Bedeutung sein. Mittels einer entsprechenden Früherkennung kann, bei adäquater Therapie, sowohl psychopharmakologisch wie auch von sozialer Seite über lange Zeit eine hohe Lebensqualität des Patienten erhalten werden. Der Schlüssel hierfür ist die zeitnahe Adaptierung der Risikofaktoren sowie der Beginn einer fördernden und stützenden Therapie. Aktuell befinden sich mehrere vielversprechende Wirkstoffe in der klinischen Prüfung, unter anderem ein Impfstoff gegen Amyloid-beta, welcher bei leichter DAT in einer Phase-II-Studie positive Effekte zeigen konnte.
Es zeigt sich jedoch auch, dass die medikamentöse Therapie derzeit nur in der Lage ist, den degenerativen Abbau zu verlangsamen. Ein Ziel künftiger Forschung wird daher auch weiterhin nicht nur die Reduktion des Verlusts, sondern auch die Förderung der Entwicklung von neuen synaptischen Verbindungen und neuroplastischen Anpassungen sein.

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Literatur bei den Autoren
Dr. Pia Baldinger, Dr. Patrick Swoboda, Assoc.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Lanzenberger, o. Univ.-Prof. Dr.h.c.mult. Dr. Siegfried Kasper, Assoc.-Prof. Priv.- Doz. Dr. Dietmar Winkler
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Wien
Lecture Board: Univ.-Prof. DDr. Hans-Peter Kapfhammer, Prim. Univ.-Prof. Dr. Josef Marksteiner, Prim. Univ.-Doz. Michael Rainer
Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Klinische Abteilung für Biologische Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Wien
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