Mit der Zunahme der Anzahl der eingenommenen Medikamente pro Patient steigt die Anzahl möglicher Interaktionen. Das CYP-450-Enzymsystem hat eine wichtige Rolle beim Auftreten von pharmakokinetischen Interaktionen inne. Im folgenden Beitrag werden die Subtypen CYP1A2 und CYP2D6, auch anhand von Fallbeispielen, näher vorgestellt.

CYP1A2

Das Isoenzym 1A2 kommt ausschließlich in der Leber vor und macht ca. 13 Prozent der Gesamtaktivität des CYP- 450-Isoenzym-Systems aus (Sandson, 2003). Wie bei anderen Isoenzymformen existieren auch für 1A2 mehrere Polymorphismen, wobei nur zwei der insgesamt 15 Polymorphismen funktionell relevant sind (Greiner, 2010). Besonders erwähnenswert ist eine mögliche Punktmutation im CYP-1A2-Gen, welche als Risikofaktor für die Entwicklung von tardiver Dyskinesie bei Schizophreniepatienten angesehen wird (Greiner, 2010; Alva, 2008). Gunes und Dahl (2008) berichten in ihrer Übersichtsarbeit zu CYP1A2-Aktivitätsunterschiede, dass mehrere Studien auf eine höhere Aktivität dieser Isoenzymform bei Männern als bei Frauen der kaukasischen und chinesischen Bevölkerung hinweisen.
Als nennenswerte Substrate für das Isoenzym 1A2 sind Folgende zu erwähnen: Methylxanthine (Koffein, Theophylin, Theobromin, Pentoxyfyllin), Olanzapin, Clozapin, Fluvoxamin, Clomipramin, Haloperidol. Auch bei der Metabolisierung von polyzyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAH), welche im Tabakrauch enthalten sind, spielt dieses Isoenzym eine wichtige Rolle. Zu den bekannten Inhibitoren gehören Fluvoxamin, Ciprofloxacin und Grapefruitsaft. Die gleichzeitige Einnahme von Inhibitoren und Substraten für das Isoenzym 1A2, kann zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels für das Substrat führen. Erwähnenswert ist die Beeinflussung des CYP1A2 durch Koffein. Koffein kann bei Inhibition seines CYP1A2-Metabolismus zu Magen-Darm-Beschwerden, Tachykardie, Händezittern, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und sogar epileptischen Krämpfen führen (Greiner, 2010). Andererseits kann Koffein selbst als Inhibitor des CYP1A2-Systems fungieren und dadurch für die Steigerung des Plasmaspiegels möglicher Substrate, wie zum Beispiel Clozapin, verantwortlich sein.
Zu den wichtigsten Induktoren des CYP1A2 gehört Tabakrauch. Ein medikamentöses Ersetzen des Nikotins, bei Reduktion des Rauchverhaltens oder Rauchstopp des Patienten, verhindert nicht eine mögliche toxische Erhöhung eines gleichzeitig eingenommenen Substrats für das Isoenzymsystem CYP1A2. Verursachend für die Induktion sind die polyzyklischen, aromatischen Kohlenstoffe. Deswegen müssen CYP1A2-Substrate wie Clozapin oder Olanzapin bei Rauchern in ihrer Dosierung gesteigert werden, um einen adäquaten Plasmaspiegel erreichen zu können. Bei Änderung des Rauchverhaltens des Patienten soll die Dosierung des CYP1A2-Substrates entsprechend adaptiert und anhand von Plasmaspiegeln überprüft werden. Zusätzlich existieren Berichte über einige Nahrungsmittel (wie z.B. Brokkoli, Rosenkohl), welche beim täglichen Verzehr, durch eine Induktion des CYP1A2, einen klinisch relevanten Effekt haben können.

Kasuistik

Ein 25-jähriger Mann mit einer bipolaren Erkrankung Typ I wurde nach einem vierwöchigen stationären Aufenthalt und einer erfolgreichen Einstellung auf Olanzapin entlassen. Grund der Aufnahme war eine akute manische Episode, und der Patient respondierte sehr gut auf eine Monotherapie mit Olanzapin 20mg/Tag. Der Patient habe normalerweise einen Nikotinkonsum von 40 Zigaretten/Tag, habe aber diesen während des stationären Aufenthaltes deutlich reduziert. Nach seiner Entlassung habe er sein altes Rauchverhalten wieder aufgenommen. Drei Wochen nach der Entlassung wurde der Patient erneut wegen eines Rückfalls stationär aufgenommen. Anfänglich wurde eine Noncompliance des Patienten angenommen. Es stellte sich nach Überprüfung der mitgeführten Packung des Patienten heraus, dass er die Medikation regelmäßig, wie verordnet, eingenommen habe. Da sich bei dem Patienten die Durchführung von regelmäßigen Bluttests zur Spiegelkontrolle der eingenommenen Medikation als schwierig gestaltete, wurde eine Einstellung auf Quetiapin gewählt. Der Patient respondierte erneut, und diesmal blieb er auch nach der Entlassung aus dem stationären Setting stabil (Sandson, 2003).

Erklärung

Bei diesem Fall handelt es sich um das Zuführen eines Substrates bei einem vorhandenen Induktor für CYP1A2. Olanzapin ist ein Substrat für CYP1A2 und wird auch über CYP2D6 und durch eine Phase-II-Glukoronidierung metabolisiert. Rauchen von Tabak ist ein signifikanter CYP1A2-Induktor. Während des stationären Aufenthaltes rauchte der Patient weniger als sonst, und deswegen kam es nach erneutem Aufnehmen seines üblichen Rauchverhaltens zu einer Erhöhung der Präsentation von CYP1A2 in der Leber. Dies führte wahrscheinlich zu einer signifikanten Reduktion des Olanzapin-Plasmaspiegels und dadurch zur erneuten Verschlechterung der Psychopathologie. Cozza und Kollegen (2003) berichteten, dass Rauchen bis zu einer 40-Prozent-Erhöhung der Clearance von Olanzapin führen kann. Rauchverhalten und Veränderung dessen haben somit signifikante Effekte auf die Metabolisierung und dadurch Effektivität von CYP1A2-Substraten. Deswegen sollte man bei Rauchern nach Möglichkeit den Plasmaspiegel von Olanzapin oder anderen Substraten für CYP1A2 (z.B. Clozapin) bei Änderungen des Rauchverhaltens erneut überprüfen (Sandson, 2003).

CYP2D6

Laut Greiner (2010) zählt das CYP2D6 zu den am besten untersuchten Isoenzymen des CYP450-Systems. Obwohl es insgesamt nur ein bis zwei Prozent des CYP450 der Leber ausmacht, ist CYP2D6 in der Metabolisierung von mehreren Antipsychotika und Antidepressiva beteiligt (Sandson, 2003). Greiner berichtet sogar über eine Beteiligung an der Metabolisierung von ungefähr 50 Prozent aller Arzneistoffe. Unter anderem werden folgende Substanzklassen durch CYP2D6 metabolisiert: Antiarrhythmika der Klasse I; Betablocker; HT3-Rezeptor-Antagonisten; Amphetamin und Derivate sowie Opioide (Greiner, 2010). CYP2D6 wurde, außer bei der Leber, auch im Gehirn, Knochenmark und Herz nachgewiesen, wobei es hauptsächlich nur in der Leber an der Verstoffwechslung der Medikation beteiligt ist (Greiner, 2010).
Es existieren für CYP2D6 mehrere Polymorphismen, und bis heute sind mehr als 30 verschiedene Allele bekannt. Besonders interessant ist, dass deutliche ethnische Unterschiede in der Häufigkeit der verschiedenen Metabolisierungstypen nachgewiesen wurden. Bei der kaukasischen Bevölkerung wird angenommen, dass nur 14 Prozent der Bevölkerung „poor metabolizer“ (PM) sind, während ein bis zwei Prozent „ultraextensive metabolizer“ (UM) sind (Greiner, 2010, Sandson, 2003). Anders sieht die Verteilung bei Asiaten, Afrikanern und Afroamerikanern aus, wo eine reduzierte Funktion des CYP2D6 bei 40–50 Prozent der Bevölkerung angenommen wird (Greiner, 2010). Beim Vorliegen eines PM-Genotyps für CYP2D6 kommt es bei der Anwendung von CYP2D6-Substrate zu einer höheren Plasmakonzentration des Substrates. Dies erhöhe das Risiko für unerwünschte Wirkungen beim Patienten.
Zu den wichtigsten Inhibitoren von CYP2D6 gehören mehrere antidepressive Substanzen wie Fluoxetin, Sertalin, Bupropion und Paroxetin. Weiters wird eine starke Hemmwirkung auf CYP2D6 durch folgende Medikamente unter anderem angenommen: Amiodaron, Cimetidin, Methadon, Metoclopramid, Quinidin oder Ritonavir. Bei Fluoxetin ist zu betonen, dass auch der Metabolit Norfluoxetin eine Hemmwirkung auf CYP2D6 ausübe. Dies bedeutet bei einer Halbwertszeit von Fluoxetin von vier bis sechs Tagen und von Norfluoxetin von bis zu 16 Tagen, dass die Metabolisierung von CYP2D6-Substraten noch bis zu acht Wochen nach Absetzung des Fluoxetins beeinträchtigt ist (Greiner, 2010). Mögliche Substrate für CYP2D6 sind unter anderem Venlafaxin, Duloxetin, Mirtazapin, Clozapin, Risperidon, Tramadol oder Sertindol. Im Gegensatz zu den anderen CYP450-Isoenzymformen sind bis heute keine CYP2D6-Induktoren bekannt (Anditsch et al., 2010, Greiner, 2010).

Kasuistik

Eine 45-jährige Frau mit einer bekannten rezidivierenden depressiven Störung und positiver Familienanamnese bezüglich Opioidabhängigkeit ist seit längerer Zeit stabil auf Paroxetin 20mg/Tag eingestellt. Während ihres Winterurlaubes kommt es beim Schifahren zu einem Sturz der Patientin, wobei sie sich den linken Oberarm bricht. Im Spital bat sie die Ärzte, nicht auf ein konventionelles Schmerzmittel eingestellt zu werden, da sie Angst hatte, dass sie, wie ihre Eltern, eine Abhängigkeit darauf entwickeln könnte. Der Arzt schlug zur Analgesie eine Einstellung auf Tramadol vor, 75mg alle vier Stunden nach Bedarf bis maximal 400mg/Tag. Die Paroxetin- Medikation wurde weiter verordnet. Die Patientin klagte über eine nur teilweise Verbesserung der Schmerzsymptomatik. Nach vier Tagen litt sie an Durchfall, Muskelzuckungen, Fieber, Sedierungszuständen sowie Verwirrtheit mit zeitlicher und örtlicher Desorientierung. Der Chirurg glaubte als Ursache für die Symptomatik an eine Infektion und verordnete weitere diagnostische Untersuchungen. Während des Abwartens der Ergebnisse der Blutkultur kam es bei der Patientin zu einem Grandmal- Anfall, und eine Transferierung der Patientin in einem deliranten Zustandsbild auf die Intensivstation des Krankenhauses erfolgte. Dort wurde Paroxetin und Tramadol pausiert und die Patientin auf parenterales Morphin eingestellt. Nach Remission des Delirs wurde die Patientin erneut auf Paroxetin sowie auf Hydromorphon als Analgetikum eingestellt (Sandson, 2003).

Erklärung

Bei diesem Fall wird ein Substrat zu einem Inhibitor dazu verordnet. Tramadol ist ein Substrat für CYP2D6. Erst durch die Metabolisierung Tramadols in der Leber kommt es zur Erzeugung des analgetisch viel effektiveren Metaboliten. Paroxetin ist ein starker CYP2D6-Inhibitor. Durch das Zusetzen von Tramadol zu Paroxetin kommt es zu einer Verhinderung der Metabolisierung von Tramadol und dadurch zum geringeren analgetischen Effekt.
Zusätzlich kommt es bei diesem Fall zu einem zweiten Phänomen, nämlich zu einer pharmakodynamischen Interaktion. Paroxetin und Tramadol führten gemeinsam zu einem Serotoninsyndrom, welches auch zum Krampfanfall führte. Nach erneutem Beginn von Paroxetin wurde Hydromorphon verwendet, welches nicht durch Paroxetin in seiner Metabolisierung blockiert wird (Sandson, 2003).

Empfehlungen für die Praxis

Beim Isoenzym CYP1A2 werden einige Psychopharmaka, unter anderem Fluvoxamin, Clozapin und Olanzapin, metabolisiert. Veränderungen des Rauchverhaltens, aber auch alimentäre Umstellungen könnten zu Plasmaspiegelveränderungen der jeweiligen Substrate für diesen Isoenzymmechanismus führen. Über CYP2D6 werden die meisten Psychopharmaka metabolisiert. Bei diesem System sind keine Induktoren bekannt. Besonders zu achten ist bei Einnahme von CYP2D6-Substraten auf die gleichzeitige Verordnung von CYP2D6-Hemmer wie Fluoxetin, Sertralin oder Paroxetin.

Anmerkung: Die geschilderten Fälle wurden aus dem Buch „Drug Interactions Casebook. The Cytochrome P450 System and Beyond“ von Sandson NB (American Psychiatric Publishing, Inc. 2003, Arlington, United States of America) entnommen.

Literatur beim Autor

Autor: Dr. Anastasios Konstantinidis, MSc
Klinische Abteilung für Biologische Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Wien
Ärztlicher Leiter des Zentrums für seelische Gesundheit MULDEnstraße, BBRZMed, Linz
E-Mail: anastasios.konstantinidis@meduniwien.ac.at