NervenIn den letzten Jahren hat es erhebliche Innovationen und Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der MS gegeben. Die frühe Diagnose, vor allem jene zum Zeitpunkt des Erstschubs (CIS), eröffnet vielen Patienten eine sinnvolle frühe Therapie, birgt aber auch gegenüber früheren Zeiten differenzialdiagnostische Herausforderungen und das Risiko einer Therapie trotz Fehldiagnose. Im ersten Teil werden unter anderem die klinischen Verlaufsformen und Diagnostik besprochen.

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters mit potenziellem Risiko einer zukünftigen Behinderung. Weltweit sind ca. zwei Millionen Menschen von MS betroffen, in Österreich nach einer rezenten Untersuchung ca. 12.500. Das Erkrankungsalter liegt bei 70 Prozent der Patienten zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr. MS betrifft Frauen häufiger als Männer, in Mitteleuropa beträgt das Verhältnis Frauen zu Männern etwa 3–4:1. Die Lebenserwartung von MS-Patienten ist zwar gegenüber der Allgemeinbevölkerung nur minimal erniedrigt, dafür ist aber die individuelle und gesellschaftliche sozioökonomische Belastung – sowohl direkt als auch indirekt – durch MS enorm.

Neuropathologie und Immunpathogenese

Die charakteristischen neuropathologischen Befunde bei MS sind nach der detaillierten Beschreibung von Charcot 1880 im Wesentlichen auch noch heute gültig: Entzündungsherde in der weißen Substanz des zentralen Nervensystems (ZNS), wodurch es zu selektiver Demyelinisierung von myelinisierten Axonen kommt. In weiterer Folge kann dies einerseits zum variablen Oligodendrozyten- und Axonverlust sowie zu astrogliären Narben (Sklerose) führen, andererseits findet sich aber auch Remyelinisierung – sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz.
Unter der bislang vorherrschenden Annahme einer genetischen Prädisposition eines Individuums und (einem oder mehreren) möglichen exogenen Trigger(n) spielt das Immunsystem die wesentliche Rolle in der Entwicklung der Entzündung und Gewebedestruktion im ZNS. Diese Annahme stützt sich unter anderem auf die neuropathologisch- morphologischen Befunde, die Assoziation mit bestimmten immunregulatorischen Genen, den Nachweis autoreaktiver T-/B-Lymphozyten und Antikörpern im Liquor/Serum von MS-Patienten sowie schließlich den Effekt immunmodulatorischer/-suppressiver Therapien. Zusätzlich haben Tiermodelle unterschiedlicher Spezies eine mit der MS zumindest ähnliche Pathologie und Klinik.
Entzündung und Demyelinisierung: Periphere T-Zellen können durch verschiedene Mechanismen autoaggressiv bleiben (beispielsweise durch Überleben positiver/ negativer klonaler Selektionsmechanismen) oder werden (z.B. durch molekulares Mimikry) und dringen als aktivierte, vorwiegend CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten, über die Blut-Hirn-Schranke ins ZNS ein. Der Übertritt autoreaktiver T-Zellen ins ZNS, die Entzündungsreaktion als auch die weitere Amplifikation der Entzündung wird durch eine Vielzahl von Molekülen und deren Rezeptoren veranlasst und getriggert. Die Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke, die diese fokalen Entzündungsprozesse begleitet und vor allem darunter zunimmt, ermöglicht zusätzlich das Eindringen humoraler immunologischer Faktoren (Komplementfaktoren, autoreaktive Antikörper) ins ZNS.
Die weitere Entzündungsreaktion wird neben den genannten T-Zellen von vor allem Makrophagen und Mikrogliazellen dominiert, zusätzlich wird in den letzten Jahren den B- und Plasmazellen (wieder) mehr Bedeutung zugesprochen. In weiterer Folge kommt es nun zur Gewebedestruktion (Demyelinisierung, Axonschäden bzw. -verlust) und schließlich der Ausbildung von Glianarben. Diese fokalen entzündlich-demyeliniserenden Plaques innerhalb der weißen Substanz des ZNS sind typisch für die akute bzw. schubförmige MS. Bei chronisch progredienten Verlaufsformen ändert sich jedoch die Morphologie und Topographie der Entzündung: Es überwiegen nun aktivierte Mikrogliazellen, und der Entzündungsprozess wird diffuser, auch in seiner Ausbreitung. Die sogenannte „normal erscheinende weiße Substanz“ ist deutlich mit aktivierten Mikrogliazellen durchsetzt und zeigt nun diffuse axonale Schädigungen. Ebenso findet sich jetzt auch eine zum Teil ausgeprägte Demyelinisierung in kortikalen Arealen (graue Substanz), begleitet von fokaler leptomeningealer Entzündung.
Diese neuropathologischen Befunde haben daher ursprünglich zu dem Postulat geführt, dass – im Gegensatz zur schubförmigen Krankheitsphase – bei chronisch progredienter MS weniger die Entzündung als vielmehr neurodegenerative Prozesse pathogenetisch im Vordergrund stünden. Tatsache dürfte aber sein, dass die Entzündung mit zunehmender Chronizität einer MS persistiert und sich im ZNS kompartmentalisiert.

Remyelinisierung: Remyelinisierung wurde bereits von Schlesinger 1909 als sogenannte „Markschattenherde“ beschrieben. Ursprünglich wurde angenommen, dass Remyelinisierung nur in frühen, schubförmigen MS-Krankheitsphasen stattfinden könne und sehr von der Verfügbarkeit oligodendroglialer Vorläuferzellen abhänge, es hingegen bei chronischer Progredienz zur Verminderung der regenerativen Kapazität käme.
Neuropathologische Untersuchungen haben aber gezeigt, dass remyelinisierte Plaques nicht nur bei schubhafter, sondern auch bei sekundär und primär chronisch progredienter MS zum Teil sehr ausgedehnt nachweisbar sind. Offenbar unterliegt auch das Ausmaß der Remyelinisierung einer interindividuellen Heterogenität, wobei die möglich determinierenden Faktoren (z.B. Topographie der Plaques, Verfügbarkeit intakter Axone, Präsenz Remyelinisierung- stimulierender/blockierender Moleküle, genetische Disposition) bislang noch weitgehend unbekannt sind.

Genetische Suszeptibilität und exogene Trigger

Genetische Suszeptibilität: Eingangs ist festzuhalten, dass MS nach derzeitigem Wissensstand keine genetische Erkrankung ist. Epidemiologische und ethnische Unterschiede sowie Fälle familiärer MS legen aber eine gewisse Rolle genetischer Einflüsse nahe. Es ist daher wahrscheinlich, dass die individuelle Kombination verschiedener Gene das spezifische Risiko eines Menschen für eine (Autoimmun-)Erkrankung bzw. deren Entstehung und Verlauf diktiert. Hierzu sind zukünftig aber weit größere Untersuchungen als bisher und technische Weiterentwicklungen, vor allem auf dem Gebiet der Bioinformatik, notwendig.

Umweltfaktoren: Studien haben gezeigt, dass das MSRisiko einer Bevölkerungsgruppe nicht nur vom genetischen, sondern auch geographischen („Nord-Süd-Gefälle“) Hintergrund abhängt. Daher scheint es plausibel, dass für die Zunahme der Prävalenz von MS (vor allem bei Frauen) über die letzten Jahrzehnte auch Umweltfaktoren beteiligt sein dürften. Hierzu existiert eine lange Liste, es wird über hormonelle Risikofaktoren diskutiert und über unterschiedliche Verhaltens-, Lebens- und Ernährungsgewohnheiten spekuliert. Allgemein interessant ist die Beobachtung, dass die in den letzten Jahrzehnten abgenommene Häufigkeit von Infektionen (durch erfolgreiche Impfprogramme) und zugenommenen Hygienemaßnahmen einen potenziellen Einfluss auf das Immunsystem hinsichtlich Sensibilisierung, Neigung zu Allergien und schlussendlich auch Autoimmunität haben könnten.
Gegenwärtig werden drei spezielle Umweltfaktoren, die einen gewissen Einfluss auf das Risiko MS bzw. auf den weiteren Krankheitsverlauf haben, intensiv beforscht: Vitamin D (Mangel), Rauchen und das Epstein-Barr-Virus (EBV). In diesem Zusammenhang ist wichtig klarzustellen, dass MS keine Infektionskrankheit ist, aber dass bestimmte Erreger, zum Beispiel besagtes EBV, aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften einen Einfluss auf die Entwicklung von Autoimmunität haben könnten.

Klinische Manifestation

Der Schub: Ein Krankheitsschub ist durch das Neu- oder Wiederauftreten neurologischer Symptome für zumindest 24 bis 48 Stunden definiert. Zwischen zwei Schüben sollte ein Zeitraum von mindestens einem Monat liegen. Von den tatsächlichen Krankheitsschüben sind Pseudoschübe abzugrenzen. Eine bereits vorbestehende neurologische Symptomatik kann sich hierbei durch äußere Einflüsse transient verschlechtern, ist aber in der Regel selbstlimitierend, sobald der exogene Auslöser wegfällt. Auslöser von Pseudoschüben sind beispielsweise Hitzeexposition und fieberhafte Infekte (es kommt in diesen Situationen zu einer Erhöhung der Kerntemperatur, diese bewirkt am demyelinisierten Axon einen transienten elektrophysiologischen Leitungsblock) sowie Depressionen und mitunter auch Medikamente.
Die durchschnittliche Schubrate liegt zwischen 0,2–1,2 Schüben pro Jahr. Die individuelle Schubrate variiert jedoch in Abhängigkeit von Patientenalter und Krankheitsverlauf: Sie ist in der Regel bei jüngeren Patienten und in den ersten fünf Jahren der Erkrankung höher und nimmt mit Dauer der Erkrankung aufgrund des natürlichen Verlaufs spontan ab, auch deshalb, weil ein Übergang in eine sekundär chronisch progrediente Verlaufsform erfolgen kann. Angaben zu Schubraten sind auch methodisch abhängig: in prospektiven Studien höher als in retrospektiven, höher bei „nur“ (von Patienten) berichteten versus tatsächlich (von Neurologen) bestätigten Schüben und in beiden Fällen direkt proportional zur Untersuchungsfrequenz. Daraus ergibt sich, dass die Schubrate in der Bewertung von Therapieerfolgen kritisch beurteilt werden muss. Die meisten Therapiestudien der letzten Dekade zeigten außerdem, dass selbst in den Plazebogruppen eine deutliche Abnahme der Schubrate nach dem ersten Jahr auftrat (=„regression to the mean“).

Klinische Verlaufsformen: 80 bis 90 Prozent der Patienten haben einen Erstschub, der als klinisch isoliertes Syndrom (clinically isolated syndrome, CIS) bezeichnet wird. Innerhalb der nachfolgenden zwölf Monate bekommen 30 Prozent dieser Patienten, vor allem jene mit einer bereits initial höheren MRT-Läsionslast, einen weiteren Erkrankungsschub und konvertieren somit zur klinisch definitiven MS mit schubförmigem Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission der neurologischen Symptomatik. Aus historischen „Natural history“- Studien weiß man, dass 30 bis 40 Prozent unbehandelter Patienten innerhalb von 10 bis 15 Jahren einen sekundär chronisch progredienten Verlauf entwickeln werden/ würden. 10 bis 20 Prozent der Patienten erkranken an einer primär chronisch progredienten Verlaufsform ohne jegliche Schubaktivität.
Neben den oben genannten Verlaufsformen umfasst der Formenkreis der MS auch akute Krankheitsbilder oder seltene Sonderformen. Zu den sehr seltenen akuten MS-Erkrankungen gehört die Encephalomyelitis disseminata acuta Marburg mit fulminantem und zumeist letalem Verlauf aufgrund großer, konfluierender destruktiver Entmarkungsherde im ZNS und auch PNS. Die akute disseminierte Encephalomyelitis (ADEM) bzw. die akute transverse Myelitis tritt para- bzw. postinfektiös (Tage bis Wochen nach einem Infekt) oder selten auch paravakzinal auf. Die hierbei schwerste, oft fatale Form ist die akute hämorrhagische Leukencephalomyelitis Hurst (AHLE). Diese akuten Formen entzündlich demyelinisierender ZNSErkrankungen sind im engeren Sinne nicht als MS zu bezeichnen, sondern stellen aufgrund ihres monophasischen Verlaufs eine Differenzialdiagnose zur MS dar.
Weitere Sonderformen sind die myelinoklastische diffuse Sklerose (Encephalitis periaxialis diffusa Schilder) und die konzentrische Sklerose Balo. Die Neuromyelitis optica Devic wird aufgrund ihrer spezifischen Pathogenese (Antikörper gegen Aquaporin-4), klinischen Symptome bzw. Krankheitsverlauf und Therapieoptionen als mittlerweile eigene Krankheitsentität im Spektrum entzündlich demyelinisierender ZNS Erkrankungen angesehen.

Klinische Symptome: Die Diagnose der MS ist eine primär klinische, dementsprechend ist die Trias Anamnese, subjektive Symptomatik und objektiver klinisch-neurologischer Befund (noch immer) von entscheidender (differenzial-) diagnostischer Bedeutung, vor allem je früher die Diagnose etabliert wird (d.h. zum Zeitpunkt der Erstmanifestation, CIS). Die Polytopie der entzündlich-entmarkenden ZNS-Läsionen birgt eine große Symptomen- bzw. Befundvielfalt mit oft (differenzial-)diagnostischen Schwierigkeiten. Die Vielzahl der klinischen Symptome und Befunde ist Tabelle 1 zu entnehmen.
Das Ausmaß des neurologischen Defizites und damit das Ausmaß der Behinderung wird im Allgemeinen durch die „Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) von Kurtzke bzw. vorwiegend in Studien auch den Multiple Sclerosis Functional Composite Score (MSFC) objektiviert.

Diagnose und diagnostische Kriterien: Die Diagnose einer MS erfordert seit jeher den Nachweis einer zeitlichen und örtlichen Dissemination der Erkrankung. Die knapp zwei Jahrzehnte gebräuchlichen diagnostischen Kriterien nach Poser stützten sich auf den klinischen Nachweis dieser zeitlichen und örtlichen Dissemination, d.h. bei schubförmiger MS letztlich auf das Auftreten von zumindest zwei voneinander unabhängigen Krankheitsschüben. Die für die Neurologie revolutionäre MRT-Technik ermöglichte zunehmend den von der klinischen Detektion unabhängigen diagnostischen Nachweis zeitlich und örtlich disseminierter MS-Läsionen.
Die MRT des Gehirns und Rückenmarks ist die sensitivste Methode zur Erfassung von MS-spezifischen Veränderungen: 98 Prozent der Patienten haben entweder hyperintense T2-gewichtete oder hypointense bzw. kontrastmittelanreichernde T1-gewichtete Läsionen vorwiegend periventrikulär in der weißen Substanz des ZNS (Abbildungen 1, 2; Tabelle 2). Damit wurde die MRT mit ihrer hohen Spezifität und Sensitivität zum essenziellen Bestandteil der neuen MS-Diagnosekriterien nach McDo nald. Diese seit 2001 gültigen McDonald- Kriterien wurden 2010 erneut aktualisiert, vor allem vereinfacht, und ermöglichen die Diagnose einer MS bereits zum Zeitpunkt eines CIS (Tabelle 3). Ein wesentliches Element dieser diagnostischen Kriterien ist, dass die Diagnose eines CIS/einer MS erst nach Ausschluss aller relevanter Differenzialdiagnosen möglich ist.
Der für MS typische Liquorbefund zeigt eine normale bis gering erhöhte Zellzahl mit einigen aktivierten Lymphozyten und Makrophagen, einen erhöhten IgGIndex (Wert des relativen Anteils an intrathekal produziertem IgG) sowie oligoklonale Banden in der isoelektrischen Fokussierung (bei 97 Prozent von MSPatienten sind oligoklonale Banden im Liquor nachweisbar, Abbildung 2). Obwohl oligoklonale Banden im Liquor keineswegs spezifisch für MS sind, ist der fehlende Nachweis oligoklonaler Banden von hohem negativ prädiktivem Wert hinsichtlich der Diagnose von MS und erfordert in diesem Fall eine weitere detaillierte (differenzial) diagnostische Abklärung.
Visuell, akustisch, somatosensorisch oder motorisch evozierte Potenziale (EVP) sind bis auf die visuellen EVP weniger in der Primärdiagnostik als vielmehr in der Funktionsdiagnostik bei MS bedeutsam.
Über die kommenden Jahre wird eine weitere technische Errungenschaft, nämlich die Optische Kohärenztomographie zur Messung der Schichtdicke der Retina, zunehmend mehr zur Routine in der (differenzial-)diagnostischen Abklärung, aber auch zur Erfassung axonaler Schädigungen in der Retina (sozusagen als „Fenster zum Gehirn“) werden.

Differenzialdiagnose: Die Differenzialdiagnose umfasst ein großes Spektrum an monotopen und polytopen Läsionen des ZNS und an metabolischen bzw. genetisch bedingten Erkrankungen des ZNS (Tabelle 4). Differenzialdiagnostische Schwierigkeiten ergeben sich aus dem Verlauf dieser Erkrankungen, die zum Teil ein schubhaft-remittierendes oder fluktuierendes Erscheinungsbild aufweisen und so eine entzündlich-entmarkende Erkrankung aus dem Formenkreis der Mulitplen Sklerose imitieren können. Natürlich sind für die allermeisten dieser Differenzialdiagnosen andere anamnestische und zusatzbefundliche Parameter hinweisgebend (unter anderem Alter, Geschlecht, Familienanamnese und MRT).
Die häufigste und somit für die klinische Praxis relevante differenzialdiagnostische Situation betrifft die Frage, ob es sich bei einem Erstereignis einer entzündlich-demyelinisierenden ZNS-Erkrankung um eine ADEM, CIS oder eine NMO handelt. Diese Differenzierung hat erhebliche klinische, prognostische und therapeutische Konsequenzen (siehe Tabelle 5).

Lesen Sie in der kommenden Ausgabe von CliniCum neuropsy über die therapeutischen Optionen bei Multipler Sklerose.

Autor: Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger, MSc
Leiter der AG Neuroimmunologie & Multiple Sklerose, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck
E-Mail: thomas.berger@i-med.ac.at

Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz

Lecture board: Univ.-Prof. Dr. Barbara Bajer- Kornek, Univ.-Prof. Dr. Franz Fazekas, OA Dr. Michael Guger