Die Biopsiediagnostik an kombinierten Nerv-Muskel-Biopsaten bietet eine wesentliche Unterstützung des diagnostischen Vorgehens bei peripheren vaskulären Nervenkrankheiten – vorzugsweise bei suspizierter entzündlicher Genese. Demgegenüber stellt die Biopsie zur Bestätigung einer (entzündlichen) Gefäßerkrankung am Zentralnervensystem (ZNS) eine seltene Indikation dar. Die folgende Übersicht soll keine systematische Vollständigkeit bieten, sondern im Einzelfall zur Entscheidungsfindung hilfreich sein.

Vaskulitische Neuropathie

Eine Nerven- respektive kombinierte Nerven-Muskel-Biopsie liefert selten den „einzig diagnostischen“ Befund, oft jedoch einen wesentlichen Baustein zur Diagnosefindung bei vaskulären Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS). Verteilungstyp der Schädigung und Zielstruktur der Noxe (axonal vs. entmarkend, große vs. kleine Faserkaliber) ermöglichen vielfach eine Zuordnung zu Ursachengruppen, wodurch die Indikation zur Biopsie begründet und deren Trefferquote wesentlich gehoben werden kann. Vaskulitische Neuropathien stellen die vorrangige Biopsie-Indikation dar. Zum überwiegenden Teil gehören sie dem Typ der Mononeuritis multiplex an.

Die chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP) folgt gelegentlich gleichfalls diesem Muster. Somit steht die CIDP in Einzelfällen in Differenzialdiagnose zur Vaskulitis des PNS (s.u.). Funktionell stellt die vaskulitische Neuropathie eine Variante der hypoxisch-ischämischen Neuropathie dar und folgt dem Typ der fokalen bzw. multifokalen Nervenrekrutierung mit häufigen Übergängen zu distal-symmetrischer Summation. Die Konversion vom Multiplexmuster zu einer distal-symmetrischen Form erfolgt in Abhängigkeit von der Prozessgeschwindigkeit. Gelegentlich ist eine einleitende Multiplexsymptomatik bei raschem Verlauf kaum explorierbar. Weit überwiegend sind Erwachsene betroffen. Auch für vaskulitische Neuropathien gilt, dass das Seltene selten und das Häufige häufig ist. Eine isolierte Vaskulitis des PNS tritt selten auf. Häufig sind Vaskulitiden des Nerven Teil einer systemischen Vaskulitis.

Pathomechanismen. Es existieren drei prinzipielle Pathomechanismen für die Entstehung der vaskulitischen Neuropathie:

• Zirkulierende oder gebundene Immunkomplexe werden oft nachgewiesen; Hepatitis-B-Antigen z.B. bei der Panarteriitis nodosa (PAN). Unklar sind die Selektionsprinzipien für die betroffenen Gefäße nach Kaliberklasse, Strombahnabschnitt Art und Lage (Endo-, Peri-, Epineurium).
• Ein Zell-mediierter Immunprozess mit Antigen-Präsentation durch das Endothel stellt die Ursache der Vaskulitis und des lokalen Immunmechanismus dar. Die Interaktion zwischen Endothel und T-Lymphozyten soll zur Präsentation von Klasse-II-Antigen durch Endothelzellen führen. Diese sezernieren dann Zytokine, verstärken die T-Zell-Rekrutierung und es folgt eine zytotoxisch- entzündliche Antwort.
• Antikörper gegen spezifische zelluläre Antigene werden gebildet, z.B. Antikörper gegen Endothel oder gegen zytoplasmatisches Antigen von Neutrophilen (ANCA).

Histopathologie. Histopathologisch finden sich bei der vaskulitischen Neuropathie entzündliche Infiltrate, Wandnekrosen, gestörte Zell-mediierte Immunität sowie eventuell Immunkomplexablagerungen. Folgen dieser Veränderungen können segmentale Verengung oder Verschluss der Gefäße, Thrombose, Blutung oder hypoxischischämische Schädigung sein. Typisch sind geringe Ausdehnung im Gefäßlängsschnitt, inkomplette Erfassung des Querschnitts und aleatorisch-multitope Verteilung. Histopathologisch lassen sich zudem nach betroffener Kaliberklasse zwei große Gruppen unterscheiden. Sie ermöglichen eine gewisse klinische Zuordnung, jedoch per se keine ätiologische Festlegung:

• Entzündung und Nekrose mittelgroßer Arterien und großer Arteriolen, z.B. PAN, Churg-Strauss-Syndrom (ANCA assoziiert), Wegener Granulomatose (ANCA assoziiert), rheumatoide Vaskulitis
• Entzündung und Nekrose kleiner Arteriolen, z.B. Sjögren- Syndrom, Non-systemische-Vaskulitis des Nerven, SLE

Eine subklinische Beteiligung anderer Gewebe ist möglich. So wird eine „stumme“ Muskelbeteiligung bei rein neuropathischer Klinik in bis zu knapp 90 Prozent gefunden.

Klinik und Befunde. Eine (typischerweise Multiplex-) Neuropathie gemeinsam mit unspezifischen Allgemeinsymptomen (Fieber, Arthralgien, Myalgien, Fatigue) kann den Beginn einer systemischen Vaskulitis darstellen. Hier kann die Biopsie richtungsweisend sein. Haut, Niere oder Lunge werden eventuell erst später symptomatisch. Klinische Verdachtsmomente bzw. hinweisende Befunde für eine vaskulitische Neuropathie sind:

• Mononeuritis – Multiplex
• distal symmetrischer Typ
• Plexopathie
• Neurografie: Axonal
• EMG: floride/chronische Denervationszeichen
• rasche Progredienz

Häufige vaskulitische Neuropathien

PAN. Bei der PAN sind mittelgroße Arterien und große Arteriolen betroffen. 50 bis 75 Prozent der Patienten weisen eine PNS-Beteiligung (Frühsymptom!) auf. Zumeist besteht eine Mononeuritis multiplex. In zehn bis 40 Prozent kommt es zur ZNS-Beteiligung. Neben der Vaskulitis besteht ein renaler Hochdruck, der zu einer mikroangiopathischen subkortikalen vaskulären Enzephalopathie führt. Die Erkrankung tritt zumeist in der sechsten Lebensdekade auf, Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Bei einem Teil der Patienten besteht eine Assoziation mit aktiver Hepatitis B (seit Einführung der Impfung rückläufig). Die PAN ist nicht ANCA-assoziiert. Es finden sich keine ANA, ANCA, RF oder Kryoglobuline. In der Biopsie zeigen sich eine segmentale transmurale Entzündung, Intimaproliferation, Stenosen sowie aneurysmatische Dilatationen. Bei Hautmanifestationen (Livedo racemosa, Ulcera, erythematöse Knötchen) ist eine Biopsie aus der Dermis weniger eingreifend als eine Nervenbiopsie.

ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV). ANCA sind antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, die entweder perinukleär (=P-ANCA) oder zytoplasmatisch (=C-ANCA) vorkommen. ANCA binden an Myeloperoxidase(MPO)- Antigene und Protenase-3-Antigene. Beide liegen unter Normalbedingungen intrazellulär. Sie können zytokininduziert an der Oberfläche erscheinen und so zum Zielantigen für zirkulierende Autoantikörper werden, z.B. bei Entzündungen. Entitäten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind die Wegener-Granulomatose (PNS-Beteiligung 50 Prozent, ZNS-Beteiligung zehn Prozent), die mikroskopische Polyangiitis (PNS-Beteiligung zehn bis 20 Prozent, ZNSBeteiligung vereinzelt) und das Churg-Strauss-Syndrom (PNS-Beteiligung bis 75 Prozent, ZNS-Beteiligung 25 Prozent).

Kryoglobulinämische Vaskulitiden. Bei den Kryoglobulinämische Vaskulitiden kommt es zur Ablagerung monooder polyklonaler Immunglobuline an Gefäßwänden und dadurch zur Induktion einer Vaskulitis. Es werden drei Typen unterschieden:

• Typ I=monoklonal, meist IgM (multiples Myelom, Morbus Waldenström, monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, MGUS)
• Typ II=monoklonale + gemischte Komponente (Hepatitis C, HIV)
• Typ III=gemischt mit reiner polyklonaler Komponente (Kollagenosen)

Die kryoglobulinämische Vaskulitis betrifft Frauen häufiger als Männer und tritt vorwiegend in der vierten bis fünften Lebensdekade auf. Mindestens 80 Prozent macht die gemischte Kryoglobulinämie aus. Bei bis zu 90 Prozent der Patienten besteht eine sensomotorische Plexusneuritis bzw. eine Mononeuritis multiplex. Nahezu immer liegt eine Hautbeteiligung vor, daher ist eine Hautbiopsie zielführend.

Primäre PNS-Vaskulitis. Eine primäre Vaskulitis des PNS kommt nur sehr selten vor. Sie wurde beispielsweise in einer Studie in sieben von 350 Biopsiefällen gefunden (=zwei Prozent; Kissel et al., Ann Neurol 1985; 18(2):251– 257).

Erreger-bedingte PNS-Vaskulitis. Erreger-bedingte PNSVaskulitiden treten in unseren Breiten selten auf. Klinisch relevant ist die VZV–Vaskulitis. Davon existieren zwei Varianten. Die eine Form betrifft große Gefäße, ist unifokal und granulomatös. Die zweite Variante betrifft kleine Gefäße und tritt multifokal auf.

CIDP

In Einzelfällen kann eine chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP) in Differenzialdiagnose zur vaskulitischen Neuropathie stehen und zu einer Biopsieentscheidung führen. Grund hierfür sind die 16 klinischen Manifestationsvarianten, die von distal symmetrisch bis multifokal, über rein sensibel oder gemischt bis hin zu einseitigen Armvarianten etc. reichen. CIDP tritt nicht immer idiopathisch auf, sondern ist häufig mit anderen Erkrankungen assoziiert. Dazu zählen HIVInfektion, Lymphom oder MGUS. Interessant ist die Assoziation von CIDP und Melanom.

MADSAM (Multifocal Accquired Demyelinating Sensory And Motor Neuropathy), das Lewis-Summer-Syndrom, zeigt Asymmetrie, multifokale Verteilung der Schwäche und der sensorischen Defizite infolge eines Leitungsblocks in motorischen und sensorischen Nerven. MADSAM ist als Variante von CIDP und nicht einer multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) aufzufassen. Die Kindheitsvariante entspricht klinisch weitgehend der des Erwachsenen und hat zumeist einen günstigeren Verlauf.

Nervenbiopsie bei CIDP. Eine Biopsie ist bei typischem Verlauf einer CIDP und Ausschluss einer Komorbidität nicht erforderlich. Die stärksten Prädiktoren für die Diagnose sind das sehr hohe Liquoreiweiß (über 1.000mg/L) und die Demyelinisierung im elektrophysiologischen Befund. Eine Biopsie ist hingegen hilfreich bei asymmetrischen, isolierten oder Multiplexvarianten – also den atypischen Verlaufsformen –, um eine isolierte PNS-Vaskulitis auszuschließen. Aussagen über Demyelinisation sind in der Biopsie abhängig vom Krankheitsstadium. In fortgeschrittenen Stadien wird die Entmarkung durch die zunehmende axonale Komponente oft verdeckt.

Biopsie peripherer Nerven

Bei gut fundierter Indikation ist eine Biopsie eines peripheren Nervs – abhängig von der Fragestellung auch kombiniert mit einer Muskelbiopsie – eine wertvolle differenzialdiagnostische Hilfe. Dies erfolgt besonders mit Hinblick auf Therapieoptionen, die nach Aufwand, Dauer und Nebenwirkungsprofil eine sichere Begründung erfordern.

Auswahl des Nervens. Biopsiert wird in der Regel der N. suralis sowie eventuell Hautnerven von N. radialis, N. ulnaris, der N. peronaeus und der N. saphenus. Die Entscheidung darüber, welcher Nerv biopsiert wird, ist vom klinischen und allenfalls vom neurophysiologischen Befund abhängig (am besten mittelgradige, nicht hochgradige Schädigung, allenfalls subklinischer Kandidatnerv; die Hauttrophik ist zu beachten!). Bei selektiv faszikulärer Biopsie sind keine bleibenden Sensibilitätsdefizite zu erwarten, eine vollständige Suralisbiopsie hinterlässt gelegentlich etwa handtellergroße Sensibilitätsstörungen.

Cave: Eine Vaskulitis des PNS verläuft in rund 50 bis 70 Prozent asymmetrisch. 50 Prozent der Fälle beginnen also mit einer klinisch „atypischen“ Symmetrie. Symmetrisch und distal betont sind also viele Fälle von Vaskulitis, aber alle Fälle von Sarkoidose, Amyloidose, Paraprotein-assoziierter Polyneuropathie sowie entzündlich entmarkender Polyneuropathie. Die Biopsieplanung, Pitfalls, Optimierung der Sensitivität sowie die Muskelauswahl bei kombinierter Biopsie sind in Kasten 1 dargestellt.

ZNS-Vaskulopathien

Eine zerebrale Gefäßbiopsie ist im Vergleich zur Biopsie eines peripheren Nerven risiko- und komplikationsbehaftet. Bei Erkrankungen mit systemischem Gefäßbefall unter Einschluss des Gehirns ist daher eine extrazerebrale Biopsie anzustreben.

CADASIL. Bei CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie. Der Defekt liegt auf Chromosom 19. Die charakteristische Symptomatik ist in Kasten 2 dargestellt.

Da die Gefäße systemisch betroffen sind, wird die Diagnose mittels Hautbiopsie gestellt. Elektronenmikroskopisch ist in den Gefäßwänden das für CADASIL typische „granular osmiophilic material“ zu finden. Als Screening-Methoden eignen sich die Immunhistochemie (Notch 3 extracellular domains, N3EZD, in Hautgefäßen) sowie molekulargenetische Untersuchungen. Letztere sind allerdings ohne primär richtungsweisende Evidenz außerordentlich aufwändig, da unter 140 bisher vorhandenen Mutationen das Entscheidungsverfahren abzuwickeln ist.

Morbus (M.) Fabry. Bei M. Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbte Defizienz der α-Galaktosidase mit konsekutiver Glykolipidspeicherung im Gefäßendothel. In der Folge kommt es zu Vakuolisierung von Endothel und glatten Muskelzellen in Blutgefäßen vieler Gewebe und Organe. Die Charakteristika der Erkrankung sind folgende:

• Beginn in Kindheit oder Jugend
• Trübung von Cornea und Linse
• Angiokeratoma corporis diffusum
• schmerzhafte periphere Neuropathie
• TIA/Infarkt
• Myokardinfarkt
• Nierenversagen

Entzündliche Angiopathien des ZNS

Unter den Vaskulitiden des Nervensystems kommt die ZNS-Vaskulitis nur selten vor. Grundsätzlich kann diese isoliert sein (beschränkt auf das ZNS) oder systemisch (ausgeweitet auf andere Organsysteme oder Gewebe). Blutgefäße reagieren auf Schädigung in drei Phasen. Zunächst kommt es zu exsudativen Phänomenen der akuten Entzündung, dann zur Wanddestruktion und danach zur Reparatur und Regeneration. Die klinische Symptomatik einer Vaskulitis des ZNS verläuft in der Regel vage und unspezifisch. Es kann zu wiederkehrenden Kopfschmerzen kommen, zu multifokalen neurologischen Defiziten sowie zu diffuser Enzephalopathie mit Verwirrtheit und Gedächtnisstörung.

Primäre Angiitis des ZNS (PACNS). Bei der seltenen PACNS handelt es sich um eine isolierte Vaskulitis des ZNS. Sie betrifft zumeist erwachsene Frauen, diese häufiger als Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Die BSG ist – wenn überhaupt – nur gering beschleunigt. Im Liquor findet sich ein chronisch meningitisches Entzündungsmuster. Die Angiografie ist angesichts der betroffenen kleinen Gefäß-Kaliberklassen wenig aussichtsreich. Andere Vaskulitiden. Vaskulitiden können des Weiteren im Rahmen von Neoplasien auftreten (Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, myeloproliferative Syndrome, Kryoglobulinämie, Vorhofmyxom). Auch Medikamente können eine ZNS-Vaskulitis induzieren. Zu diesen zählen Antihypertensiva (Hydralazin) sowie Thyreostatika (Propylthiouracil).

Biopsie bei ZNS-Vaskulitis

Besonders bei Mikrovaskulitis sind negative Befunde der Angiografie häufig. Bei Mitbefall größerer Gefäße kann es zu segmentaler Veränderung und dazwischen wurstartigen Auftreibungen kommen, dem sog. „Beading“. 50 Prozent der Angiografien bei ZNS-Vaskulitis weisen ein solches Beading-Phänomen auf. Dieses ist jedoch weder sensitiv noch spezifisch. Denn ein Beading-Phänomen ist auch möglich bei:

• maligner Meningeose
• meningovaskulärer Syphilis
• maligner arterieller Hypertonie
• Bestrahlungsschäden
• Drogenabusus, Vasospasmus
• primärer Angiitis des ZNS (PACNS)

Die Biopsie leptomeningealer Gefäße hingegen ergibt in bis zu 70 Prozent einen diagnostisch positiven Befund. Nahezu alle Autopsiestudien belegen eine meningeale Beteiligung. Ohne Hinweis in der bildgebenden Diagnostik wird am häufigsten eine rechts-frontale Biopsie mit einem Abstand von zwei Querfingern von der Mantelkante empfohlen.

Univ.-Prof. Dr. Manfred Schmidbauer
Sigmund Freud Privat Universität, Neurologische Abteilung, Krankenhaus Hietzing und Rosenhügel, Wien