Lange Zeit wurde das zentrale Nervensystem als ein immunprivilegiertes Organ angesehen, das vom Immunsystem durch die Blut-Hirn-Schranke getrennt ist und sich daher einer effizienten immunologischen Kontrolle entzieht. Neue Erkenntnisse aus der Neuroimmunologie belegen jedoch, dass dies nicht der Fall ist. Gehirn und Rückenmark werden kontinuierlich durch unser Abwehrsystem überwacht, und immunologische Mechanismen können zu neurologischen oder psychiatrischen Autoimmunerkrankungen führen, funktionelle Störungen auslösen oder degenerative Prozesse im Nervensystem verstärken. Neben diesen schädigenden Mechanismen spielt das Immunsystem auch eine Rolle im Abbau fehlgefalteter Eiweißmoleküle im Gehirn. Es ist zu erwarten, dass die Modulation dieser immunologischen Mechanismen in Zukunft auch in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen genutzt werden kann.

Das immunologische Abwehrsystem dient der Erkennung und Elimination infektiöser Erreger. Dies wird durch die zwei Arme des Immunsystems, die angeborene Abwehr (Innate Immunity) und die erworbene Abwehr (Adaptive Immunity) erzielt. Die angeborene Abwehr stellt die erste Verteidigungslinie dar, die auf einer breiten Erkennung von körperfremden Molekülen beruht, durch Makrophagen, Natural-Killer-Zellen und Granulozyten-vermittelt und durch lösliche Botenstoffe des Immunsystems, wie zum Beispiel Interleukin 1, Interleukin 6, Tumornekrosefaktor α und Komplement gesteuert wird.

Sie ist sehr effizient in der Erkennung und Elimination von Keimen, die Erkennung ist jedoch nicht sehr spezifisch und kann auch zur Schädigung körpereigener Zellen und Moleküle führen. Im Gegensatz dazu erkennt die erworbene Immunität infektiöse Erreger sehr spezifisch und führt zu einer wesentlich selektiveren Zerstörung der eingedrungenen Keime. Die erworbene Immunität wird durch T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und Antikörper vermittelt. Das Nervensystem ist vom Immunsystem durch die Blut-Hirn-Schranke getrennt, die den freien Austausch von Leukozyten, Antikörpern und Botenstoffen des Immunsystems, den sogenannten Zytokinen, behindert.

Aus diesem Grund wurde das Gehirn und Rückenmark für lange Zeit als immunprivilegiertes Organ angesehen, das sich der Kontrolle des Abwehrsystems entzieht. Heute weiß man allerdings, dass die Blut-Hirn-Schranke von aktivierten Immunzellen überwunden werden kann, dass auch Antikörper in geringem Ausmaß in das Nervensystem gelangen können, dass es spezifische Transportmechanismen für Zytokine in das Nervensystem gibt und dass auch eine Verbindung zwischen dem Nervensystem und Lymphgefäßen besteht. Diese Erkenntnisse lieferten die Basis für das Verständnis der sehr effizienten Immunüberwachung des Nervensystems und erklären auch, warum Fehlreaktionen des Immunsystems, zum Beispiel im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, das Nervensystem schädigen können.

Immunologische Vorgänge in der Pathogenese der Depression

Systemische Immunreaktionen, wie sie zum Beispiel im Rahmen akuter und chronischer Infekte auftreten, können zu neuropsychiatrischen Symptomen führen, die Ähnlichkeiten mit denen depressiver Patienten aufweisen. Die zugrunde liegenden Mechanismen wurden in den letzten Jahren in experimentellen Modellen zumindest zum Teil geklärt, und es konnte gezeigt werden, dass vor allem die Mechanismen der angeborenen Immunität eine Rolle spielen. Die Invasion von Bakterien oder Viren in den Körper bewirkt eine massive Aktivierung der Makrophagen, die mit einer Freisetzung proinflammatorischer Zytokine einhergeht.

Die Zytokine gelangen über die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem und aktivieren Mikrogliazellen, die wiederum Zytokine und auch zytotoxische Mediatoren produzieren. Besonders wichtig in diesem Prozess sind Produkte des Tryptophanstoffwechsels, wie Kynurenin, Kynureninsäure und Quinolinsäure, die sowohl agonistische wie auch antagonistische Wirkung auf NMDA-Rezeptoren aufweisen. Interessanterweise erfolgt die Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems nicht nur durch Infektionen, sondern kann auch durch Stress (einschließlich psychosozialem Stress) ausgelöst werden.

Auf der Basis dieser Erkenntnisse lag es nahe, mögliche Veränderungen proinflammatorischer Zytokine bei Patienten mit Depression zu untersuchen. Erhöhte Serumund Plasmaspiegel dieser Zytokine (C-reaktives Protein, Interleukin 1β, Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor α) wurden nachgewiesen, und diese Befunde wurden in großen Metaanalysen bestätigt. Als diagnostische Marker für Einzelpatienten erscheinen sie jedoch aufgrund der großen Streubreite innerhalb der Patientenpopulationen ungeeignet. Sie könnten sich jedoch als prognostische Marker für das Ansprechen auf eine Therapie mit Serotonin- Wiederaufnahmehemmern oder zur Differenzierung von Subtypen der Depression als nützlich erweisen.

Wenn neuroimmunologische Mechanismen in der Pathogenese der Depression eine Rolle spielen, stellt sich die Frage der Wirksamkeit immunmodulierender Therapien. Verschiedene Therapieansätze wurden bislang getestet, die unter anderen die Behandlung mit nicht steroidalen Antirheumatika, mit Tumornekrosefaktor α blockierenden Substanzen, mit Vitamin D oder Omega-3-Fettsäuren umfassen. Diese Therapieversuche brachten bislang keine überzeugenden positiven Ergebnisse. Es sollte jedoch bedacht werden, dass die oben angeführten Substanzen auch bei klassischen neuroimmunologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel der multiplen Sklerose, unwirksam sind.

Etwas erfolgversprechender erscheint die Therapie mit Minozyklin, das die Mikrogliaaktivierung im zentralen Nervensystem vermindert und mäßige Verbesserungen bei Multiple-Sklerose-Patienten gezeigt hat. Kontrollierte klinische Studien zur Minozyklin-Therapie bei Patienten mit Depression werden gegenwärtig durchgeführt. Zusammenfassend belegen die bislang vorliegenden Daten, dass Mechanismen der angeborenen Abwehr in der Pathogenese der Depression eine Rolle spielen und zu einer Verstärkung und Modulation der Symptomatik führen können.

Autoantikörper-vermittelte neuropsychiatrische Erkrankungen

Nur sehr geringe Mengen von Immunglobulinen gelangen durch die intakte Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem. Dies verhindert im allgemeinen Autoantikörper- vermittelte entzündliche Erkrankungen des Gehirns oder Rückenmarks. Kürzlich wurde jedoch eine neue Klasse von Autoantikörpern entdeckt, die gegen Rezeptoren von Neurotransmittern oder gegen Ionenkanäle gerichtet sind. Solche Antikörper sind bereits in sehr niedrigen Konzentrationen im Nervensystem pathogen, da sie nicht zur immunologischen Zerstörung der Zellen führen, sondern an Rezeptoren binden, die sie funktionell blockieren.

Neue Nachweisverfahren für solche Antikörper wurden in den letzten Jahren entwickelt, und dies führte zur Entdeckung einer großen Zahl neuer Erkrankungen. Die Antikörper können gegen viele verschiedene Rezeptoren oder Ionenkanäle gerichtet sein und damit ein sehr breites Spektrum neurologischer oder psychiatrischer Krankheitsbilder auslösen. Am häufigsten sind sie mit Epilepsie, limbischer Enzephalitis, kognitiven Störungen oder psychotischen Bildern assoziiert. Viele dieser Erkrankungen wurden erst in den letzten Jahren erkannt, und es ist zu erwarten, dass ihre Zahl in den nächsten Jahren weiter zunimmt. Die Erkrankungen sind selten und können im Rahmen paraneoplastischer Syndrome oder spontan auftreten.

Die Präsenz der Autoantikörper im Serum der Patienten ist spezifisch für die jeweilige Erkrankung, und die Sensitivität der diagnostischen Antikörperbestimmung ist sehr hoch, wenn die Untersuchung in spezialisierten Labors durchgeführt wird. Die Behandlung erfolgt durch Plasmaaustausch und Kortikosteroide, gefolgt von einer immunsuppressiven Therapie. Einen besonderen Stellenwert in der Psychiatrie hat die NMDA-Rezeptor-Antikörper-vermittelte Enzephalopathie. Im klassischen Krankheitsverlauf beginnt die Erkrankung mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Denkund Gedächtnisstörungen. Erst in späteren Stadien der Erkrankung finden sich zusätzlich epileptische Anfälle, Dyskinesien und Dystonien. Einige Patienten entwickeln ausschließlich psychiatrische Symptome.

Es stellt sich daher die Frage, ob mithilfe der Antikörperbestimmung eine Subgruppe von Patienten mit Schizophrenie identifiziert werden kann, die dann mittels immunmodulierender Maßnahmen behandelt werden kann. In ersten Querschnittsstudien bei Patienten mit Schizophrenie wurden NMDA-Rezeptor-Antikörper in niedrigen Titern in zehn Prozent der Studienpopulation gefunden. Eine ähnliche Inzidenz fand sich jedoch auch in Kontrollen. Die vorliegenden Daten werden gegenwärtig kontrovers diskutiert.

Die technische Durchführung und Interpretation der Resultate dieser Antikörpertests sind nicht trivial, und es ist fraglich, ob grenzwertig niedrige Titer als positiv zu bewerten sind. Andererseits könnten solche Antikörper auch in niedrigen Titern eine pathogenetische Rolle spielen, vor allem bei Patienten mit gestörter Blut-Hirn-Schranken- Funktion. Die Frage der Rolle von pathogenen Autoantikörpern in der Neurologie und Psychiatrie ist gegenwärtig ein aktuelles Forschungsthema. Durch diese Antikörper wurden zahlreiche (jedoch seltene) neue Erkrankungen entdeckt, die einer kausalen Behandlung zugeführt werden können.

Kann man Neurodegeneration durch Immunmodulation aufhalten?

Perspektiven der Alzheimer-Impfung: Eine wichtige Entdeckung der letzten Jahre war die Beobachtung, dass die aktive Impfung mit dem Alzheimer-Aβ-Peptid die Ablagerung von Aβ-Amyloid in Gehirn von Mäusen verhindern und bereits vorhandenes Aβ-Amyloid auflösen kann. Durch die Impfung werden Antikörper induziert, die im Gehirn an das abgelagerte Aβ-Peptid binden und einem Abbau in Makrophagen zuführen. Die darauf folgenden klinischen Therapiestudien ergaben jedoch erhebliche Rückschläge. Bei einigen der geimpften Patienten wurde als Nebenwirkung eine akute entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems beobachtet, die offensichtlich durch eine im Rahmen der Impfung indizierten Autoimmunreaktion ausgelöst wurde.

Diese Komplikation konnte durch eine Änderung der Impfstrategie verhindert werden. Die Therapie hatte jedoch keinen Einfluss auf die weitere Demenzentwicklung, obwohl neuropathologische Studien an Patienten, die nach der Therapie an ihrer Erkrankung verstorben waren, gezeigt haben, dass die Aβ- Amyloid-Ablagerungen aus dem Gehirn verschwunden waren. Eine ähnliche Verminderung der Amyloid-Ablagerung im Gehirn wurde auch durch intravenöse Therapie mit Aβ-Antikörpern erzielt. Die Ergebnisse zeigen klar, dass durch Antikörper vermittelte Immunreaktionen die Ablagerung von fehlgefaltetem Aβ-Peptid im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verhindert wird und bereits vorhandene Ablagerungen aufgelöst werden können.

In Patienten mit klinisch manifester Alzheimer-Erkrankung kommt jedoch die Entfernung von Aβ-Ablagerungen im Gehirn zu spät, da sie bereits Jahre bis Jahrzehnte vor dem Auftreten einer klinisch manifesten Demenz auftritt und offensichtlich eine Schadenskaskade auslöst, die im späteren Verlauf der Erkrankung nicht mehr aufgehalten werden kann. Man könnte jedoch mit dieser Therapie in einem früheren Stadium beginnen, da bei Patienten mit milden kognitiven Ausfällen, in denen man bereits Aβ-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn nachweisen kann, eine verlässliche Prognose der Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung möglich ist. Ob eine gegen Aβ-Peptid gerichtete Immuntherapie bei solchen Patienten wirksamer ist als bei Patienten mit klinisch manifester Erkrankung, wird gegenwärtig in kontrollierten Studien untersucht.

Die bisherigen Ergebnisse zur Immuntherapie der Alzheimer- Erkrankung haben darüber hinaus interessante Perspektiven eröffnet. In experimentellen Folgestudien zeigte sich, dass ähnliche Immuntherapien auch zur Elimination anderer fehlgefalteter Eiweißmoleküle, wie zum Beispiel Tau-Protein oder α-Synuclein, aus dem zentralen Nervensystem führen. Die Ablagerung dieser Proteine ist viel besser mit dem klinischen Beginn der Demenzentwicklung assoziiert als die Ablagerung von Aβ-Amyloid. Ob solche Immuntherapien bei Patienten erfolgreich sind, muss in zukünftigen klinischen Studien geklärt werden.

Entzündungshemmende Therapien bei neurodegenerativen Erkrankungen? Neurodegeneration, wie sie zum Beispiel bei M. Alzheimer oder M. Parkinson auftritt, führt zur Aktivierung von Mikrogliazellen im Gehirn, und die Aktivierung wird durch systemische Immunstimulation im Rahmen infektiöser Erkrankungen verstärkt. In experimentellen Arbeiten am Modell der Prionerkrankungen zeigte sich, dass Therapien, die diese Aktivierung blockieren, die Progression der Neurodegeneration verringern und damit die Lebenserwartung der Tiere verlängern. Verschiedene klinische Beobachtungen sprechen dafür, dass ähnliche Mechanismen auch bei neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen eine Rolle spielen.

Patienten mit Alzheimer-Erkrankung zeigen eine raschere Progression der Erkrankung, wenn gleichzeitig chronische periphere Infektionskrankheiten auftreten. Darüber hinaus zeigen neuropathologische Analysen, dass ähnliche immunologische Mechanismen, die für die Progression der Erkrankung bei Patienten mit multipler Sklerose auftreten, auch in abgeschwächter Form bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen nachweisbar sind. Dies umfasst vor allem die Mikrogliaaktivierung, die oxidative Schädigung des Nervengewebes und Störungen in der Funktion von Mitochondrien.

Bisherige Versuche einer Therapie der Alzheimer- Erkrankung mit antientzündlichen Therapien waren jedoch nicht erfolgreich. Die verwendeten Therapeutika zeigten jedoch auch keinen signifikanten Effekt im progredienten Stadium der multiplen Sklerose. Die Therapie des chronisch progredienten Stadiums steht gegenwärtig im Zentrum der klinischen Multiple-Sklerose-Forschung, und eine Reihe neuer potenzielle Therapeutika werden in klinischen Studien getestet.

In experimentellen Modellen erwiesen sich Therapeutika als wirksam, die Mikrogliaaktivierung blockieren (Fumarate, Laquininmod), die den oxidative Gewebeschaden reduzieren (Fumarate), die die Auswirkungen der Funktionsstörung der Mitochondrien vermindern (hochdosiertes Biotin) oder die Degeneration von Nervenzellen und Axonen verlangsamen (Na+- und Ca++-Kanal Blocker). Wenn experimentelle Ergebnisse in klinischen Studien bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose bestätigt werden, besteht eine Chance, dass sie auch in neurodegenerativen Erkrankungen positive Effekte erzielen.

Fazit

Neuroimmunologische Forschung war in den letzten Jahren erfolgreich, die Grundlagen der Immunüberwachung des Nervensystems zu klären und immunologische Mechanismen, die zur funktionellen und strukturellen Schädigung des Gehirns und Rückenmarks führen, zu identifizieren. Erste Ansätze zeigen die klinische Relevanz dieser Befunde. Es ist zu hoffen, dass eine Fokussierung auf klinisch translationale Forschung in diesem Gebiet in näherer Zukunft wesentlich zur Diagnostik und Therapie neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen wird.

Quellen: Cattaneo et al.: Inflammation and neuronal plasticity: a link between childhood trauma and depression pathogenesis; Front Cell Neurosci 2015; doi 10.3389/fncel. 2015.00040; Gold et al.: Clinical and biochemical manifestations of depression: Relation to the neurobiology of stress; Neural Plasticity 2015; Article ID 581976; Kayser und Dalmau: Anti-NMDA receptor encephalitis, autoimmunity and psychosis; Schizophr Res 2014; doi: 10.1016/j.schres.2014.10.007; Mahad, Trapp und Lassmann: Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis; Lancet Neurology 2015; 14:183–93; Sankowski , Mader und Valdes-Ferrer: Systemic inflammation and the brain: novel roles of genetic, molecular and environmental cues as drivers of neurodegeneration; Front Cell Neurosci 2015; doi 10.3389/fncel. 2015.00028

Univ.-Prof. Dr. Hans Lassmann
Abteilung für Neuroimmunologie, Zentrum für Hirnforschung, Medizinische Universität Wien
E-Mail: hans.lassmann@meduniwien.ac.at