Neue Entwicklungen im Bereich der psychedelischen Therapie – wohin geht die Reise?

Ap.Prof.in PDin DDr.in Marie Spies

Psychedelika, deren gemeinsames pharmakologisches Merkmal ein Agonismus am Serotonin-2A-Rezeptor ist, gewinnen zunehmend an Bedeutung in der Entwicklung neuer psychopharmakologischer Behandlungsansätze. Als zugrunde liegende Wirkmechanismen werden sowohl Serotonin-2A-Rezeptor-abhängige als auch -unabhängige Neuroplastizität sowie Veränderungen der funktionellen Konnektivität dysfunktionaler neuronaler Netzwerke diskutiert. Diese mechanistischen Konzepte stammen ursprünglich aus präklinischen Untersuchungen und kleineren funktionellen Bildgebungsstudien, konnten aber zunehmend auch in größeren Studien bestätigt werden.

So zeigte beispielsweise eine kürzlich in Nature Medicine publizierte Mega-Analyse von Girn et al., die Daten aus elf Studien mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) und fünf verschiedenen Psychedelika zusammenfasste, eine Zunahme der funktionellen Konnektivität zwischen neuronalen Netzwerken („between-network connectivity“), unter anderem zwischen dem Default-Mode-Netzwerk, dem frontoparietalen Netzwerk sowie sensorischen, somatomotorischen und Aufmerksamkeitsnetzwerken. Demgegenüber fiel die bislang postulierte Abnahme der funktionellen Konnektivität innerhalb einzelner Netzwerke („within-network connectivity“) geringer aus als bisher angenommen (1). Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung ausreichend statistisch gepowerter Studien mit großen Stichproben zur Überprüfung neurobiologischer Wirkmodelle. Gleichzeitig ist zu berücksichtigen, dass diesen Analysen ausschließlich Daten gesunder Probanden zugrunde liegen. Krankheitsbedingte Veränderungen der Neurobiologie im Allgemeinen und der funktionellen Konnektivität im Speziellen können daher nicht abgebildet werden. Kleinere Studien an Patient:innen mit Depression zeigten nach einer Psilocybin-Behandlung vergleichbare Veränderungen der funktionellen Konnektivität (2). Angesichts des großen öffentlichen und wissenschaftlichen Interesses an psychedelischer Therapie bleiben neurobiologisch fundierte Untersuchungen essenziell, um belastbare und evidenzbasierte Erkenntnisse über deren Wirkmechanismen zu gewinnen.

Psilocybin, der psychoaktive Inhaltsstoff sogenannter „Magic Mushrooms“, gilt derzeit als best-untersuchtes Psychedelikum in der antidepressiven Therapie. Für diese Substanz liegen inzwischen mehrere große randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) vor. Studien bei Patient:innen mit therapieresistenter Depression und Major Depression zeigten – abhängig von den gewählten primären Endpunkten – teilweise unterschiedliche Ergebnisse. Eine kurz- bis mittelfristige Wirksamkeit nach einmaliger Gabe gegenüber einem aktiven Placebo konnte in mehreren Studien (3, 4) nachgewiesen werden. Eine Überlegenheit gegenüber Escitalopram konnte jedoch nicht gezeigt werden (5). Die Anfang des Jahres publizierte EPISODE-Studie, in der eine einmalige Gabe von 25 mg Psilocybin mit einem aktiven Placebo verglichen wurde, verfehlte nach sechs Wochen den primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Überlegenheit. Dennoch wurde eine klinisch relevante Verbesserung der depressiven Symptomatik beobachtet, welche in diesem schwer kranken Kollektiv auch bedeutsam ist (6).

Wesentliche methodische Herausforderung klinischer Studien mit Psychedelika bestehen in der ausgeprägten funktionellen Entblindung und Erwartungseffekten. Darüber hinaus sind einige Aspekte der klinischen Implementierung von Psychedelika in der antidepressiven Therapie bislang ungeklärt. Hierzu zählen unter anderem die optimale Anzahl an Behandlungen, der Umgang mit psychiatrischen und somatischen Komorbiditäten sowie Begleitmedikationen, die Dauer der klinischen Effekte und die Gestaltung geeigneter therapeutischer Rahmenbedingungen. Die meisten Effektivitätsstudien kombinieren Psilocybin jeweils mit psychologischer Unterstützung. Nachdem es unter Psychedelika wie Psilocybin durchaus zu ausgeprägten psychedelischen Erfahrungen kommen kann, wird eine psychologische Betreuung/Begleitung meist als notwendig angesehen. Die spezifische Rolle einer begleitenden Psychotherapie in der Vermittlung der antidepressiven Effekte ist allerdings bisher unzureichend untersucht. Auch der psychedelischen Erfahrung per se wird immer wieder Bedeutung zugeschrieben. Hervorzuheben ist, dass der Einfluss dieses Faktors bisher nur in korrelativen Studien, und somit unzureichend, erforscht wurde. Da sowohl die psychedelische als auch antidepressive Effekte vermutlich Serotonin-2A-Rezeptor vermittelt werden, ist diese Trennung der phänomenologischen Akutwirkung und des psychopharmakologischen Hintergrundes nur schwer möglich. Die Erforschung der Rolle dieser Faktoren für die antidepressive Wirkung wird für die Weiterentwicklung dieses Bereiches essenziell sein (7).

Dennoch entwickelt sich dieser Bereich rasant. In den kommenden Monaten sollen Daten zu einem Psilocybin-Präparat der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens vorgelegt werden. Damit könnte Psilocybin in den USA möglicherweise in absehbarer Zeit als zugelassene Therapieoption für Patient:innen mit therapieresistenter Depression verfügbar werden.

Neben der Weiterentwicklung von Psilocybin rücken zunehmend kurzwirksame Psychedelika wie N,N-Dimethyltryptamin (DMT) und 5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamin (5-MeO-DMT) in den Fokus der antidepressiven Forschung. Aufgrund der Kürze der psychedelischen Effekte – in der Regel nicht länger als etwa 30 Minuten – könnten diese Substanzen eine praktikable Anwendung im klinischen Alltag ermöglichen. Erste klinische Ergebnisse erscheinen vielversprechend; Daten aus größeren randomisierten Phase-II-Studien werden zeitnah erwartet (8).

Zusammenfassend befindet sich die psychedelische Therapie an einem entscheidenden Wendepunkt. Während erste Zulassungsverfahren eingeleitet werden und neue, kurzwirksame Substanzen in klinischen Studien untersucht werden, wächst gleichzeitig das Verständnis der zugrunde liegenden neurobiologischen Wirkmechanismen. Ob Psychedelika künftig einen festen Platz in der Behandlung affektiver Erkrankungen einnehmen werden, hängt wesentlich von den Ergebnissen laufender klinischer Studien und einer sorgfältigen Implementierung in die psychiatrische Klinik ab.

1. Girn, M., Doss, M. K., Roseman, L., Preller, K. H., Palhano-Fontes, F., Pasquini, L., Barrett, F. S., Mallaroni, P., Mason, N. L., Timmermann, C., McCulloch, D. E., Fisher, P. M., Winston, B. S., Moujaes, F., Muller, F., Liechti, M. E., Vollenweider, F. X., Ramaekers, J. G., Kuypers, K., … Bzdok, D. (2026). An international mega-analysis of psychedelic drug effects on brain circuit function.Nature Medicine, 32(4), 1543–1554. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04287-9
2. Daws, R. E., Timmermann, C., Giribaldi, B., Sexton, J. D., Wall, M. B., Erritzøe, D., Roseman, L., Nutt, D., & Carhart-Harris, R. L. (2022). Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression.Nature Medicine, 28(4), 844–851. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01744-z
3. Raison, C. L., Sanacora, G., Woolley, J., Heinzerling, K., Dunlop, B. W., Brown, R. T., Kakar, R., Hassman, M., Trivedi, R. P., Robison, R., Gukasyan, N., Nayak, S. M., Hu, X., O’Donnell, K. C., Kelmendi, B., Sloshower, J., Penn, A. D., Bradley, E., Kelly, D. F., Mletzko, T., Nicholas, C. R., Hutson, P. R., Tarpley, G., Utzinger, M., Lenoch, K., Warchol, K., Gapasin, T., Davis, M. C., Nelson-Douthit, C., Wilson, S., Brown, C., Linton, W., Ross, S., & Griffiths, R. R. (2023). Single-dose psilocybin treatment for major depressive disorder: A randomized clinical trial.JAMA, 330(9), 843–853. https://doi.org/10.1001/jama.2023.14530
4. Goodwin, G. M., Aaronson, S. T., Alvarez, O., Arden, P. C., Baker, A., Bennett, J. C., Bird, C., Blom, R. E., Brennan, C., Brusch, D., Burke, L., Campbell-Coker, K., Carhart-Harris, R. L., Cattell, J., Daniel, A., DeBattista, C., Dunlop, B. W., Eisen, K., Forbes, M., … Malievskaia, E. (2022). Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression.New England Journal of Medicine, 387(18), 1637–1648. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206443
5. Carhart-Harris, R. L., Giribaldi, B., Watts, R., Baker-Jones, M., Murphy-Beiner, A., Murphy, R., Martell, J., Blemings, A., Erritzøe, D., & Nutt, D. J. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression.New England Journal of Medicine, 384(15), 1402–1411. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032994
6. Mertens, L. J., Koslowski, M., Betzler, F., Evens, R., Gilles, M., Jungaberle, A., Jungaberle, H., Majić, T., Ströhle, A., Wolff, M., Wellek, S., Gründer, G., & the EPIsoDE Study Group. (2026). Efficacy and safety of psilocybin in treatment-resistant major depression: The EPISODE randomized clinical trial.JAMA Psychiatry, 83(5), 448–460. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2026.0132
7. Goodwin, G. M., Malievskaia, E., Fonzo, G. A., & Nemeroff, C. B. (2024). Must psilocybin always „assist psychotherapy“? American Journal of Psychiatry, 181(1), 20–25. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20221043
8. Ramaekers, J. G., Reckweg, J. T., & Mason, N. L. (2025). Benefits and challenges of ultra-fast, short-acting psychedelics in the treatment of depression. American Journal of Psychiatry, 182(1), 33–46. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230890