Die systematische Identifizierung genetischer Varianten im gesamten Genom eröffnete neue Wege, die Pathophysiologie einzelner Erkrankungen zu erkennen. (CliniCum neuropsy 1/17)

Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis stellen äußerst schwerwiegende psychiatrische Störungen dar. Sie gehen oft einher mit dem Auftreten von Wahnerlebnissen, Halluzinationen, Störungen des Denkens und der Kommunikation als auch mit einem sozialen Rückzug. Das Haupterkrankungsalter liegt im frühen Erwachsenenalter, wobei Männer häufig früher als Frauen erkranken. Die Manifestationen können Wochen bis Monate dauern. Meist verläuft die Störung in Schüben, und es kommt häufig zu einer chronischen Residualsymptomatik mit bleibenden Einschränkungen. Mehr als 50 Prozent der Patienten zeigen einen ungünstigen Verlauf mit Rezidiven, Residualsymptomatik und Störungen der sozialen Integration.

Genetische Ursachen

Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien zeigen, dass ein erheblicher Teil der Schizophrenie genetischen Ursachen unterliegt. Dabei nimmt das Erkrankungsrisiko exponentiell mit der genetischen Verwandtschaft zu einer an Schizophrenie erkrankten Person zu. Während das Risiko in der Allgemeinbevölkerung 0,5 bis ein Prozent beträgt, haben Verwandte dritten Grades ein Risiko von ca. zwei Prozent, Verwandte ersten Grades bis zu neun Prozent und monozygote Zwillinge ein Risiko von etwa 50 Prozent. Interessanterweise konnten Adoptionsstudien zeigen, dass die familiäre Häufung nicht das Ergebnis von gemeinsamen Umweltfaktoren ist. So haben Adoptivkinder, die in Familien mit einer an Schizophrenie erkrankten Person aufwachsen, kein gesteigertes Risiko, selbst an einer Schizophrenie zu erkranken.

Haben die Adoptivkinder hingegen biologische Verwandte mit Schizophrenie, ist das eigene Risiko sechs- bis zehnmal höher als in der allgemeinen Bevölkerung. Insgesamt wird der relative Einfluss von genetischen Faktoren auf etwa 64 bis 80 Prozent geschätzt. Das Vererbungsmuster ist komplex und folgt nicht den klassischen Mendel´schen Vererbungsregeln. Es liegt vermutlich ein gemeinsames Zusammenwirken vieler genetischer Variationen vor. Nur ein kleiner Teil dieser DNA-Varianten wurde bisher als Risikovarianten für die Schizophrenie identifiziert. Die Heritabilität ist das Ergebnis vieler genetischer Loci mit geringer Penetranz sowie weniger seltener genetischer Faktoren mit hoher Penetranz.

Genetische Verfahren

Der Fortschritt beim Verständnis der Genetik komplexer Erkrankungen ist eng mit der technologischen Entwicklung verbunden. Neueste Untersuchungsansätze, sogenannte genomweite „arrays“, sind in der Lage, Millionen von genetischen Polymorphismen in einem experimentellen Ansatz zu untersuchen. Darüber hinaus führen neueste Sequenzierungstechnologien zu einer wahren Explosion von Erkenntnissen im Fachgebiet der Genetik. Zu den bekanntesten genetischen Verfahren vor dem Zeitalter der genomweiten Assoziationsstudien zählen Kopplungs- bzw. Familienstudien sowie Kandidatengenansätze. Kopplungsstudien basieren auf der Tatsache, dass genetische Merkmale, die eng nebeneinander auf einem Chromosom lokalisiert sind, eher gemeinsam segregieren, d.h. in Familien vererbt werden, als genetische Varianten, die weiter voneinander entfernt sind.

Frühe Studien legten die Beteiligung eines größeren Abschnitts auf Chromosom 5 nahe [5q11.2 bis 5q13.3] wobei dieser Befund nicht repliziert werden konnte. Eine der größten Metaanalysen analysierte 32 unabhängige Kopplungsstudien und zeigte Hinweise auf die Beteiligung der Chromosomen 5q (142-168 Mb) und 2q (103- 134 Mb). Des Weiteren werden die Chromosomen 8p (16-33 Mb), 5p14.1 und 10q26.12 diskutiert. Leider sind Kopplungsstudien nur in der Lage, sehr große Abschnitte auf der DNA mit einer Erkrankungen in Verbindung zu bringen. Die eigentlich verursachende Variante kann so nicht detektiert werden, so dass klassische Kopplungsstudien nun durch neueste Sequenziertechniken abgelöst werden. Kandidatengen-Studien zählen zu den Assoziationsstudien oder Fall-Kontroll-Studien, bei denen keine Familien, sondern Gruppen erkrankter mit Gruppen nicht erkrankter Personen verglichen werden.

Die genetischen Varianten sind meist einzelne Basenaustauschpolymorphismen, sogenannte SNPs (single nucleotide polymorphisms). Die Auswahl der Kandidatengene erfolgt hypothesengeleitet z.B. aufgrund von neurobiologischen Ansätzen. Es wurden mittlerweile sehr viele dieser Kandidatengenstudien bei Schizophrenie durchgeführt. Hierbei wurden stärkste Assoziationen für Varianten in Genen gefunden, die am dopaminergen Neurotransmittersystem (z.B. COMT, DRD2-4), am glutamatergen (z.B. DAOA, GABRB2, NRG1), an der neuronalen Entwicklung (z.B. AHI1, MTHFR, RELN, TRKA), an der Serotoninneurotransmission (HTR2A, SLC6A4, TPH1) oder am Immunsystem (IL1B) beteiligt sind. Leider sind viele dieser Studien nur an sehr kleinen Stichproben erfolgt, und meist wurde auch nicht für multiples Testen korrigiert, so dass einige der Ergebnisse nicht repliziert werden konnten.

Genomweite Assoziationsstudien hielten aufgrund des technischen Fortschritts vor einigen Jahren Einzug. Die Array-Genotypisierung macht es möglich, genomweite Assoziationsstudien durchzuführen, welche mehr als zehn Millionen SNPs pro Probe in einem einzigen Experiment untersuchen. Die erste ausreichend große dieser Studien zur Schizophrenie fand eine stabile Assoziation mit dem Gen ZNF804A, und viele nachfolgende Studien konnten dieses Risikogen replizieren. Eine weitere große Studie des SGENE-Konsortiums detektierte hauptsächlich drei Loci: NRGRN (Neurogranin), TCF4 (Transkriptionsfaktor 4) und MHC-Region (Histokompatibilitätskomplex).

Weltweite Initiative

Da man bei der Schizophrenie davon ausgeht, dass viele genetische Faktoren mit nur geringer Stärke zusammenspielen, ist eine ausreichend große Stichprobe von entscheidender Bedeutung. Zu diesem Zweck wurde eine weltweite Initiative, das „Psychiatric Genome Wide Association Study Consortium (PGC)“, gegründet. Die momentan letzte und größte Untersuchung dieser Art erfolgte 2014 an 36.989 Patienten und 113.075 Kontrollen. 128 Assoziationen in 108 unabhängigen Loci wurden identifiziert. Bei dem am stärksten assoziierten Locus handelt es sich um eine erweiterte Region des Chromosoms 6 mit einer großen Anzahl von Genen, einschließlich der MHC-Region. Interessanterweise waren unter den assoziierten Varianten auch ehemalige bekannte Kandidatengene wie DRD2 und mehrere Gene, die an der glutamatergen Neurotransmission beteiligt sind.

Neben den vielen genetischen Varianten mit nur geringer Effektstärke, zählen auch seltene genetische Varianten zu Risikofaktoren der Schizophrenie. Hierbei handelt es sich meist um strukturelle Variationen wie Deletionen oder Duplikationen. Bis Mitte der 2000er Jahre war eine Mikrodeletion auf Chromosom 22q11.2. die einzige bekannte genetische Variante, die mit der Schizophrenie in Zusammenhang gebracht wurde. Diese Deletionsregion enthält mehr als 40 Gene, u.a. mehrere Kandidatengene wie COMT (Catechol- O-Methyl-Transferase), ProDH, TBX1 oder GNB1L, von denen bekannt ist, dass sie an der Hirnfunktion und der Entwicklung des Nervensystems beteiligt sind. Darüber hinaus zählte zu den strukturellen Varianten das Gen „Disrupted- in-Schizophrenia-1“ (DISC1), eine balancierte Translokation zwischen Chromosom 1 und Chromosom 11 (1;11)(q42.1;q14.3), die mit mehreren Formen von psychischen Störungen innerhalb einer einzigen großen schottischen Familie entdeckt wurde.

Copy number variation studies

Dank neuester technischer Entwicklungen sind nun auch kleinere Deletionen und Duplikationen detektierbar. Somit wurde es möglich, hypothesenfreie systematische Scans des Genoms nach chromosomalen Mikrodeletionen oder Mikroduplikationen durchzuführen, bekannt als „copy number variation studies“ (CNVs). Eine der ersten Studien hierzu wurde vom SGENE Konsortium sowie vom International Schizophrenia Consortium (ISC) vorgelegt. Drei Deletionen (1q21.1, 15q11.2 und 15q13.3) kristallisierten sich nach zahlreichen Replikationsschritten heraus. Zwei von diesen, die Deletionen auf 15q13.3 (das das nikotinerge alpha-7-Gen enthält) und auf 1q21.1, wurden unabhängig in der ISC-Studie und die dritte Deletion auf 15q11.2 in einer anderen unabhängigen Studie repliziert. Insgesamt zeigten Patienten mit Schizophrenie 1,15-mal häufiger seltene CNVs als Kontrollprobanden.

Mittlerweile gibt es weitere sehr aussagekräftige CNV-Studien. Zu den assoziierten chromosomalen Regionen zählen Deletionen u.a. auf 2p16.3 (Neurexin 1), 3q29, 16p11.2, 17p12 und 17q12. Mehrere Studien unterstützen dabei nicht nur die Rolle von Deletionen bei der Entstehung der Schizophrenie, sondern auch die von Duplikationen. Zu den Einflussreichsten zählen: 15q11-q13, 16p13.11, 16p11.2, 1q21.1, 7q11.23, und 7q36.3. Interessanterweise beschränken sich diese Assoziationen nicht allein auf die Schizophrenie, sondern auf einen breiten Bogen von neurodegenerativen und neurologischen Erkrankungen wie mentaler Retardierung, Autismus und Epilepsien. So konnten innerhalb der Gruppe von Trägern der Deletion 1q21.1 Epilepsien, Autismus oder die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts- Störung vorgefunden werden. Deletionen in Neurexin 1 sind ebenfalls assoziiert mit Störungen aus dem Bereich des Autismus, mentaler Retardierung, Sprachentwicklungsverzögerungen oder allgemeinen Entwicklungsverzögerungen. Ähnliche Übereinstimmungen wurden für die Regionen 15q11.2 und 15q13.3 beobachtet.

Neue Sequenzierungstechniken

In den letzten Jahren haben wesentliche Entwicklungen stattgefunden, die ein rasches und zunehmend kostengünstiges Sequenzieren der meisten Exome im Genom bzw. des gesamten Genoms erlauben. Diese Entwicklung war bis vor Kurzem noch undenkbar. Diese neuen Sequenzierungstechniken können z.B. in Fall-Kontroll-Studien oder auch in sogenannten Trios (ein erkranktes Kind und beide Eltern) angewandt werden. Erste dieser Studien liegen seit ca. 2011 vor, wobei meist nur wenige dieser Trios aus Kostengründen untersucht werden konnten. Demzufolge stehen viele Replikationen noch aus, so dass die Ergebnisse zunächst noch mit Vorsicht betrachtet werden müssen. Die bis jetzt größten Studien dieser Art erschienen 2014. Genetische Assoziationen waren v.a. in Genen des glutamatergen Systems zu finden, insbesondere in den ARC- und den NMDAR-Komplexen.

Fazit und Ausblick

Genomweite Assoziationsstudien identifizierten neue Loci in Genen, die höchstwahrscheinlich an der Pathophysiologie der Schizophrenie beteiligt sind. Ein weiterer wichtiger Meilenstein war die Entdeckung der Beteiligung von multiplen Mikrodeletionen und Mikroduplikationen an der Entstehung der Schizophrenie. Es wurde deutlich, dass auch strukturelle genetische Varianten zur Krankheit beitragen, was sie zu hochinteressanten Zielen für neue Pharmaka macht. Besonders interessant ist die große Überschneidung in Bezug auf ein ganzes neurodegeneratives Spektrum, das z.B. Autismus, mentale Retardierung, Entwicklungsverzögerungen, Aufmerksamkeitsstörungen und Sprachverzögerungen umfasst.

Diese Beobachtung hat viele neue Fragen hinsichtlich der diagnostischen Kriterien psychiatrischer Erkrankungen und der aktuellen Klassifikation im Allgemeinen aufgeworfen. Obwohl sie noch in den Kinderschuhen steckt, wird die Genomsequenzierung von großen Stichproben in naher Zukunft zum Standard in der Genforschung werden. Die Hoffnung besteht darin, auch sehr seltene Varianten zu erkennen, die möglicherweise für Untergruppen oder Subtypen der Erkrankungen verantwortlich sind. Darüber hinaus können integrierte systembiologische Ansätze, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik zur Identifizierung der Pathophysiologie der Schizophrenie beitragen. Dies birgt das Potenzial in sich, eine echte individualisierte Medizin einzuführen.

 

Prof. Dr. Dan Rujescu
Universitätsklinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg