Seit vor etwas mehr als 10 Jahren die anti-NMDA-Rezeptor auto-Antikörper (auto-AK) Enzephalitis entdeckt wurde (1) haben sich interessante Zusammenhänge zwischen Immunologie und Psychiatrie ergeben. Speziell die nicht paraneoplastischen autoimmun verursachten Enzephalopathien (AIE), die nicht selten eine primär psychiatrische Symptomatik aufweisen, werden häufig zuerst an psychiatrischen Abteilungen gesehen, mit allen damit verbundenen diagnostischen und therapeutischen Konsequenzen.

Bedeutung von anti-NMDA-Rezeptor AK bei psychotischen Störungen

Es gibt zahlreiche Befunde für Veränderungen in der Anzahl von glutamatergen Synapsen in Gehirnen von Patienten mit schizophrenen Psychosen. Das und die Tatsache, dass sich mit bestimmten NMDA-R Inhibitoren ein großes Spektrum an psychotischen Symptomen reproduzieren lässt, hat dazu geführt, dass eine Reduktion des NMDA-R Signals zunehmend als wichtiger Teil der Ätiologie und Pathophysiologie von psychotischen und schizophrenen Störungen gesehen wird. (2) Unter diesen Aspekten haben die Erkenntnisse, dass spezifische auto-AK eben genau diese glutamaterge  Signalübertragung stören können eine große klinische Bedeutung bekommen.

In mehreren Untersuchungen konnten in Summe bei 3–10% der Patienten mit der Diagnose Schizophrenie AK gegen den NMDA-Rezeptor nachgewiesen werden. (3) Untersuchungen an Patienten mit anti-NMDA-R Enzephalitis zeigen, dass vor allem junge Frauen betroffen sind. Das inkludiert im Besonderen Patientinnen mit postpartalen Psychosen, da es nach der Entbindung zu einer Rebound-Aktivierung des Immunsystems kommt, die mit multiplen Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang gesehen wird.(4) Da anti-NMDA-R AK aber auch bei ca. 1 % von Menschen ohne neuropsychiatrische Erkrankungen vorkommen genügt der Nachweis von AK im Serum alleine nicht für die Diagnose. Entscheidend ist, ob die Antikörper direkt im Gehirn vorliegen, dass sie also entweder durch lokale (intrathekale) Produktion oder durch eine (vorübergehende) Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke aus dem Blut dorthin gelangen. Der positive Nachweis antineuronaler Antikörper im Liquor gilt grundsätzlich als pathologisch. Bei etwa 50 % der AIE lassen sich dagegen keine spezifischen AK nachweisen. Welche Konsequenzen hat das für die täglich klinische Praxis in der Psychiatrie? Für diese auto-AK negativen AIE versucht man daher derzeit, diagnostische Kriterien zu etablieren, wie sie in Tabelle 1 dargestellt sind.

Tab.1:  Diagnostik der auto-AK negativen AIE

mögliche AIE wenn Kriterien è A, B, C zutreffen

wahrscheinliche AIE, wenn Kriterien è A, B, D, E zutreffen

 

1. Subakuter Beginn (schnelle Progression innerhalb <3 Monaten) von Merkfähigkeitsstörung,

qualitativer / quantitativer Bewusstseinsstörung, Lethargie, Persönlichkeitsveränderung oder

anderen psychischen Symptomen

 

1. Ausschluss anderer Krankheitsursachen

infektiöse Enzephalitis (neurotrope Viren: z. B. ZMV, EBV, HSV, Influenza, Masern, Mumps, Rubella, Varizella)

andere Krankheitserreger (z. B. Borrelien, Chlamydien, Mykoplasmen, Candida albicans, Toxoplasma gondii) oder: Sepsis, rheumatologische Erkrankungen (z. B. SLE, Sarkoidose), metabolische, toxische

Enzephalopathien, mitochondriale-, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Tumoren, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung

 

1. Fehlen gut charakterisierter auto-AK in Serum und Liquor + mindestens einer der folgenden Punkte:

• neu aufgetretene fokale neurologische Defizite
• neu aufgetretene epileptische Anfalle
• lymphozytäre Pleozytose im Liquor (>5 Zellen/μl)a
• MRT-Merkmale, die auf eine Enzephalitis hindeuten: hyperintenses MRT-Signal in T2- oder FLAIR-Sequenzen, mesiotemporal betont (LE) oder in multifokalen Bereichen, grauer und/oder weißer Substanz

 

1. Fehlen gut charakterisierter auto-AK in Serum und Liquor + mindestens 2 der folgenden Punkte:

• Hirnbiopsie mit entzündlichen Infiltraten und Ausschluss anderer Erkrankungen (z.B. Tumor)
• lymphozytäre Pleozytose im Liquor (>5 Zellen/μl), OKB oder erhöhter Liquor-IgG-Index oder beides
• MRT-Merkmale, die auf eine Enzephalitis hindeuten: hyperintenses MRT-Signal in T2- oder FLAIR-Sequenzen, mesiotemporal betont (LE) oder in multifokalen Bereichen, grauer und/oder weißer Substanz

 

1. Ausschluss gut definierter AIE-Formen (z.B. typische LE, Hirnstammenzephalitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis)

 

Tab. 1 modifiziert nach Graus F, et al. Lancet Neurol 2016 (5)

 

Klinische Präsentation der anti-NMDA-R AK Enzephalitis

Die anti-NMDA-R Enzephalitis ist mit 20% aller AIE der häufigste Subtyp, seit 2007 sind mehr als 900 Fälle beschrieben. Es betrifft in > 60 % junge Frauen (bei denen sich bei der Hälfte Ovarteratome finden), in 35% Kinder, seltener Männer und ältere Menschen. Die Ursache sind AK gegen 2 Untereinheiten (GluN1, GluN2) des glutamatergen Ionenkanalrezeptors. Obwohl in den meisten Fällen IgG AK gegen GluN1 gefunden werden können auch andere IG Subsets vorliegen, was zu unterschiedlichen klinischen Bildern führen kann. (3) Bei 70% aller Fälle finden sich etwa 1-2 Wochen vor Beginn der neuro-psychiatrischen Symptomatik Zeichen eines Virusinfekts (Fieber, Nausea, Diarrhoe). Die klinische Präsentation ist heterogen: paranoider- oder Größenwahn, Halluzinationen (optisch, akustisch), bizarres Verhalten, Agitiertheit, Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit und Störungen des Kurzzeitgedächtnisses. Dadurch ist initial die diagnostische Abgrenzung von akuten psychotischen Störungen, einer Manie mit psychotischen Symptomen oder einer ersten schizophrenen Episode schwierig. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass 80% – 100% initial psychiatrische Symptome zeigten und demzufolge 60% – 80% der Betroffenen zuerst an einer  psychiatrischen Abteilung vorgestellt oder aufgenommen wurden. (6)

Obwohl psychiatrische Symptome initial im Vordergrund stehen können, sind neurologische Symptome wie Dystonie, oro-faziale Dyskinesien oder partielle Anfälle häufig. Eine retrospektive Untersuchung ergab, dass in 50% aller Fälle zwar diskrete neurologische Zeichen vorhanden waren, diese aber entweder nicht erfasst oder nicht weiter abgeklärt wurden und somit Fehldiagnosen gestellt wurden. Die damit verbundene Verzögerung der korrekten Behandlung aber kann die Prognose verschlechtern. (7)

Die üblichen antipsychotischen pharmakologischen Maßnahmen (Antipsychotika, Benzodiazepine, Valproat) können bei AIE wirken, meist aber nur partiell und vorübergehend. Typisch ist, dass gut die Hälfte der Betroffenen eine Unverträglichkeit gegenüber Antipsychotika zeigen, wobei die Symptome mit Hyperthermie, Muskelrigidität, Mutismus und Zeichen der Rhabdomyolyse im Labor klinisch einem malignen Neuroleptika-Syndrom (MNS) entsprechen. (7)

 

Einer retrospektive Analyse von 100 AIE Fällen hat zwar gezeigt, dass sich die Zeitspanne von Beginn der Symptomatik bis zur korrekten Diagnose über die Jahre deutlich verkürzt hat (74 Tage bei Fällen zwischen 2013 bis 2016 im Vergleich zu 483 Tagen bei Fällen zwischen 2007 bis 2012). Dennoch ist die, nach wie vor in vielen Fällen unnötig lange, Verzögerung bis zur kausalen Immuntherapie nicht akzeptabel. Dies wird auch in der Literatur gefordert. Die Autoren haben deshalb bestimmte typische Symptomkonstellationen als klinische Warnhinweise gelistet:

 

Tabelle 2: klinische und technische Warnhinweise

 

„Yellow Flags“ è an AIE denken

rasche Progression der Psychose (trotz Tx)

Bewusstseins-/Orientierungs-/Merkfähigkeitsstörungen

desorganisiertes Denken/Verhalten,

Dystonie, Dyskinesie (z.B. oro-fazial), Katatonie

fokale neurologische Defizite, Aphasie, Dysarthrie

autonome Instabilität

Hyponatriämie

Cephalea

andere Autoimmunerkrankungen (z.B. Thyreoiditis)

è obligate cMRT-, EEG und Routine-Liquordiagnostik.

 

„Red Flags“ è Bestimmung der spezifischen Antikörper im Liquor

epileptische Anfälle, faziobrachiale dystone Anfälle,

Verdacht auf Malignes Neuroleptika Syndrom

auffällige Liquorbefunde: lymphozytäre Pleiozytose / OKB / Schrankenstörung im Liquor

auffälliges MRT (hyperintenses Signal mesiotemporal/multifokal, Atrophie)

auffälliges EEG (Verlangsamungen, epileptische Aktivität, Delta-Brush)

è antineuronale auto-AK in Liquor und Serum; mikrobiologisch-virologische Diagnostik.

 

Tabelle 2: kombiniert aus  Herken, Prüss 2017 und Steiner, Prüss 2018 (8, 9)

 

erhöhter Albumin-Liquor/Serum-Quotient zusammen mit hoch-positiven Serumantikörpern

oder positives AK-Testergebnis im Liquor è gesicherte Autoimmunenzephalitis

 

Therapie

Für die Behandlung von AIE ist ein multidisziplinäres Therapieangebot mit Leistungen aus Psychiatrie, Neurologie, Immunologie und Onkologie erforderlich. Therapie der ersten Wahl ist laut internationalen Expertenempfehlungen entweder die Immunsuppression durch Kortison (1 g Prednisolon i.v./Tag für 5 Tage) oder eine intravenöse Immunglobulingabe (0,4 g/kg/Tag für 5 Tage) oder Immunadsorption bzw. Plasmapherese zur raschen Entfernung der Autoantikörper, mitunter auch in Kombination. Wegen des Risikos einer Steroid-induzierten manischen oder psychotischen Störung als unerwünschte Nebenwirkung sollte die Indikation zur Kortison Therapie definitiv und dokumentiert sein.

Bei ungenügender Wirkung dieser ersten Therapieoptionen sollte bei gesicherter Diagnose die Behandlung mit Rituximab (2-mal 1000mg i. v. oder s. c. im Abstand von 2–4 Wochen) ergänzt werden. Therapierefraktäre Fälle können die Kombination mit Cyclophosphamid (750mg/m² Körperoberfläche, monatlich), Mycophenolat-Mofetil oder Methotrexat bis zum Erreichen einer klinischen Remission notwendig machen. (10, 11) Antineuronale Liquor-Antikörper-Titer sollten bei adäquatem Ansprechen rückläufig sein (Kontrolle nach wenigen Wochen). (9)

Zur symptomatischen Pharmakotherapie psychotischer Symptome sind insbesondere Antipsychotika mit geringen extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen geeignet, da das Risiko Neuroleptika-induzierter Dyskinesien oder eines malignen neuroleptischen Syndroms bei Patienten mit Autoimmunenzephalitis erhöht ist. (7) Kurzwirksame Benzodiazepine können zur Anxiolyse und Sedierung sowie in höherer Dosis zur Behandlung eines katatonen Syndroms eingesetzt werden.

 

Konsequenzen für die Diagnostik akuter psychotischer Störungen

Bei der Frage nach routinemäßiger Liquordiagnostik müssen die damit verbundenen geringen Risiken und niedrigen Kosten mit dem möglichen diagnostischen Informationsgewinn verglichen werden. An einer konsekutiven Untersuchung von 180 Fällen mit psychotischen Störungen, davon 146 mit einer ersten Episode, fanden sich in 42,2% erhöhtes Protein, in 21,8% Hinweise für eine Bluthirnschranken- Störung, in 3,4% erhöhte Zellzahlen, in 7,2% oligoklonale Banden und in 7,2% auto-AK (davon 3,2% gegen Oberflächenantigene und 3,5 % gegen intrazelluläre onkoneurale Antigene). Die Autoren dieser Studie empfehlen daher eine Liquor Untersuchung als Routineprozedur in der Diagnostik von psychotischen Syndromen. (12) In einer sehr nahe an die klinische Realität reichenden, prospektiven Untersuchung an 113 Patienten mit einer ersten psychotischen Episode, darunter auch schwer erkrankte,  fanden sich bei 5,3 % neuronale auto-AK im Serum. Interessanterweise waren unter diesen 6 Patienten die besonders schwer Erkrankten, die mangels Zustimmungsfähigkeit in ihre Teilnahme an einer üblichen klinischen Studie nicht einwilligen hätten können. Von den 4 Patienten mit anti-NMDA-R AK  zeigten sich bei allen Entzündungszeichen im Liquor, bei 3 konnten  AK nachgewiesen werden. Alle 6 profitierten von einer immunologischen Therapie. (13) Nicht zuletzt aufgrund dieser Daten gehen immer mehr Autoren einen Schritt weiter und fordern, allen Patienten mit einer ersten, akuten psychotischen Störung ungeachtet der Serumbefunde eine Liquor Untersuchung anzubieten. (14)

 

Zusammenfassung

Subtile, diskrete neurologische Zeichen können in der akuten Phase einer psychotischen Störung unerkannt bleiben. Unter Berücksichtigung  der bereits angeführten Argumente sollte die Indikation für eine Antikörper Bestimmung großzügig gestellt werden zumal sich die Hinweise mehren, dass es auch klinische Verläufe mit unauffälliger neurologischer und ausschließlich psychiatrischer Symptomatik gibt. Alle Patienten mit einer akut aufgetretenen, schweren psychiatrischen Störung, die komorbide neurologische Symptome wie epileptische Anfälle, Bewusstseinstrübungen, vegetative Symptome oder Bewegungsstörungen aufweisen, sollten routinemäßig auf  auto-AK  gegen neuronale Antigene untersucht werden. Diese Ansicht teilen auch immer mehr europäische Psychiater. (15) Die anti-NMDA-R Enzephalitis sollte als differentialdiagnostische Überlegung bei allen akut auftretenden schweren psychotischen Störungen berücksichtigt werden, insbesondere wenn Risikofaktoren vorliegen. (9)

 

Dr. Elmar Windhager (ÖGPB, ECNP) Abteilung für Psychiatrie und psychotherapeutische Medizin, klinische Psychologie und Psychotherapie, Klinikum Wels-Grieskirchen, Standort Wels

 

Abkürzungen

AIE = autoimmunologische Enzephalitis / Enzephalopathie

AK = Antikörper

AMPA-R: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropion-Rezeptor

auto-AK = auto-Antikörper

GABA_B: gamma-aminobutyric acid Type B

GAD65: glutamat decarboxylase 65 kDa isoform

Caspr2: contactin-assoziated protein-like 2

LE = limbische Enzephalitis

LGi1: Leucine-rich Glioma inactivated 1

LP = Lumbalpunktion

MNS = malignes neuroleptisches Syndrom

NMDA-R = N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor

OKB = Oligoklonale Banden

VGKC = spannungsabhängige Kaliumkanäle (Voltage gated K(potassium) channel)

 

Literatur

1) Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007; 61:25–36

2) Kantrowitz, J, Javitt, DC. Glutamatergic transmission in schizophrenia: from basic research to clinical practice. Curr. Opin. Psychiatry 2012; 25, 96–102

3) Steiner J, Walter M, Glanz W, et al. Increased prevalence of diverse N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antibodies in patients with an initial diagnosis of schizophrenia: specific relevance of IgG NR1a antibodies for distinction from N-methyl-D-aspartate glutamate receptor encephalitis. JAMA Psychiatry. 2013; 70:271–278. PMID: 23344076

4) Bergink V, Armangue T, Titulaer MJ, Markx S, Dalmau J, Kushner SA. Autoimmune Encephalitis in Postpartum Psychosis. Am J Psychiatry. 2015; 172(9):901-8.

5) Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gelfand JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostásy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016; 15(4):391-404. PMID: 26906964

6) Bost C, Pascual O, Honnorat J. Autoimmune encephalitis in psychiatric institutions: current perspectives. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; Oct 27; 12:2775-2787. PMID: 27822050

7) Lejuste F, Thomas L, Picard G, Desestret V, Ducray F, Rogemond V, Psimaras D, Antoine JC, Delattre JY, Groc L, Leboyer M, Honnorat J. Neuroleptic intolerance in patients with anti-NMDAR encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016; 29:3(5). PMID: 27606355

8) Herken J, Prüss H. Red Flags: Clinical signs for identifying autoimmune encephalitis in psychiatric patients. Frontiers in Psychiatry 2017; Vol 8(25),1-9

9) Steiner J, Prüß H, Köhler S, Hasan A, Falkai P. Autoimmunenzephalitis mit psychotischer Symptomatik. Diagnostik, Warnhinweise und praktisches Vorgehen. Nervenarzt 2018, 89:530–538

10) Dalmau J, Geis C, Graus F. Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune diseases of the central nervous system. Physiol Rev 2017; 97:839–887

11) Varley J, Taylor J, Irani SR. Autoantibody-mediated diseases of the CNS: Structure, dysfunction and therapy.

12) Endres D, Perlov E, Baumgartner A, Hottenrott T, Dersch R, Stich O, Tebartz van Elst L. Immunological findings in psychotic syndromes: a tertiary care hospital’s CSF sample of 180 patients. Front Hum Neurosci. 2015;  9:476. PMID: 26441585

13) Scott JG, Gillis D, Ryan AE, Hargovan H, Gundarpi N, McKeon G, Hatherill S, Newman MP, Parry P, Prain K, Patterson S, Wong RCW, Wilson RJ, Blum S. The prevalence and treatment outcomes of antineuronal antibody-positive patientsadmitted with first episode of psychosis. BJPsych Open. 2018; 4(2):69-74.

14) Pollak TA, Lennox BR. Time for a change of practice: the real-world value of testing for neuronal autoantibodies in acute first-episode psychosis. BJPsych Open. 2018 Jul 16;4(4):262-264.

Neuropharmacology 2018; 132:71-82.  PMID: 28476644.

15) Bechter K, Deisenhammer F. Psychiatric syndromes other than dementia. Handb Clin Neurol. 2017; 146:285-296.  Review. PMID: 29110776.