Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

Biomarker für die Alzheimerdemenz

Die Alzheimer Demenz bleibt weiterhin eine der größten medizinischen, humanitären, gesellschaftspolitischen und ökonomischen Herausforderungen. Eine Frühdiagnostik ist deshalb ganz wesentlich. Biomarker können die Krankheit bereits Jahre vor den typischen Demenzsymptomen anzeigen. Dadurch erfolgte in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel. Anstelle der klassischen Demenzsymptome mit Gedächtnis- und Orientierungsstörungen und der Ergebnissen neuropsychologisch Testbatterien sollen v.a. Biomarker die Diagnose Alzheimerdemenz sichern. Das National Institute on Aging and Alzheimer‘s Association (NIA-AA) entwickelte bereits 2011 derartige Guidelines, die 2018 neu zusammengefasst wurden. Die Diagnoseorientierung erfolgt nun an der Pathologie und nicht mehr am Phänotyp. Bisher war die Pathologie v.a. post-mortem wesentlich, jetzt bereits in vivo. Es handelt sich um eine Alzheimer Erkrankung wenn genügend pathologische Amyloidveränderungen oder abnorme Tau-Proteine vorhanden sind. Diese Amyloid oder Tau Pathologien können durch Liquorpunktion oder neue Amyloid-PET Untersuchungen dokumentiert werden. Theoretisch sind nun auch Studien mit asymptomatischen Patienten, die bestimmte Biomarkerkonstellationen aufweisen, möglich, damit frühzeitig neue Therapien zum Einsatz kommen können.

Die Tab. zeigt die neuen NIA-AA (National Institute on Aging and Alzheimer’s Association) Kriterien der Alzheimer Krankheit

Die Abnahme des Beta-Amyloids 42 Peptids und eine Erhöhung des TAU-Proteins im Liquor sind valide Biomarker für die Alzheimer Krankheit. Daraus kann eine Prognose abgeleitet werden, ob ein asymptomatischer Patient oder ein Patient mit leichter kognitiver Beeinträchtigung eine Alzheimer Demenz entwickeln wird. Beide  Proteine spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Alzheimer Krankheit. Beta-Amyloid Ablagerungen sind extrazellulär in den sogenannten senilen Plaques und in den neurofibrillären Bündeln kommt es zu intrazellulären Tau-Protein Vermehrungen mit Hyperphosphorylierung. Das Verhältnis von Beta-Amyloid 42 zu Tau ermöglicht nicht nur eine besonders frühe Diagnosestellung sondern lässt auch Aussagen über die Progredienz zu. Neben der Tau-Protein und Amyloid Forschung, sind es vor allem die inflammatorischen Prozesse, die im Fokus der Forschung stehen. Entzündungen können die Amyloid Pathologie begleiten oder möglicherweise dafür auch kausal sein. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Alzheimer Pathologie im Mausmodel und auch bei Alzheimer Patienten mit Entzündungsmerkmalen verbunden ist. Bei transgenen Mäusen führte die Beta-Amyloid Ablagerung zu einer inflammatorischen Reaktion mit Aktivierung der Entzündungskaskade und Komplementreaktion, sowie Aktivierung von anderen Proteinkomplexen. Dies führte ihrerseits wieder zu vermehrten Beta-Amyloid Aggregationsbildungen. In der Mikroglia, welche im Gehirn wesentlich für die Phagozytose zeichnet, konnten neue Biomarker wie sTREM2 identifiziert werden. Dieser neue Biomarker dokumentiert sehr gut den Entzündungsgrad bei Alzheimer Krankheit. sTREM2 soll bereits in sehr frühen Krankheitsstadien auf eine erhöhte Mikroglia Aktivität hinweisen. Ob eine frühzeitige antiinflammatorische Therapie oder die präventive Gabe von der antientzündlichen und antioxidativen Substanz Curcumin, eine Verzögerung oder Verbesserung bewirken kann, wird in den nächsten Jahren intensiv erforscht werden.

Eine weitere Hoffnung ist die in den letzten Jahren forcierte Entwicklung von Bluttests zur Alzheimer Früherkennung. Eine japanische Arbeitsgruppe fand hierbei eine bereits sehr gute Korrelation von Beta-Amyloid Molekülen im Blut und der zerebralen Amyloid Pathologie, die durch das Amyloid-PET gemessen wurde (Nature 25456). Interessant erscheint auch ein in Deutschland entwickelter Bluttest zur Frühdiagnose, bei welchem die Fehlfaltung von Beta-Amyloid Proteinen mit Immuno-Infrarot-Sensor Technologie erfasst werden soll. Möglicherweise kann auch dadurch eine Frühdiagnose vor der klinischen Manifestation erfolgen. Viele Forscher erwarten, dass es in den nächsten 3 Jahren zu einer Zulassung derartiger Bluttests kommen könnte. Zur Verifizierung sollten noch Proteinbestimmungen im Liquor oder mittels des Amyloid-PETs erfolgen. Die Darstellung der Tau-Protein Ablagerungen im Gehirn durch neue Tau-Tracer kann den Schweregrad und die Progredienz der Alzheimer Demenz möglicherweise noch besser voraussagen.

Die rein familiären Frühformen der Alzheimer Krankheit machen nur ca. 1% aus. In 3 verschiedenen Genen kommt es zu Veränderungen. Dies sind das Amyloid Precursor Protein (APP-Gen) und die Gene für die Proteasen – welche Beta-Amyloid aus dem Vorläufer herausschneiden. Diese Genmutationen liegen auf Chromosom 1, 14 und 21. Diese Genvarianten werden autosomal dominant vererbt und deren Träger entwickeln sehr frühzeitig, zwischen dem 30. und 65. Lebensjahr eine Demenz. Die Diagnose kann durch einen Gentest mit Bestimmung der Preseniline 1 und 2 gestellt werden. Bei der viel häufigeren, sporadischen Spätform der Demenz nach dem 60. oder 65. Lebensjahr spielen genetische Faktoren eine wesentlich geringere Rolle. ApoE4 gilt hier als Risikofaktor und beeinflusst die Amyloid Ablagerung und die Progredienz. Diagnosestellungen bei der sporadischen Demenzform sind wesentlich komplexer und deshalb ist die Entwicklung von validen Biomarkern besonders wichtig.

 

Zusammenfassung:

Der Vorteil der neuen Biomarker sind eine frühzeitige und präzise Diagnosestellung in oftmals noch asymptomatischen Stadium bei Risikopopulationen und eine verbesserte Dokumentation des Krankheitsverlaufs. Die Diagnostik in frühesten Krankheitsstadien der Alzheimer Krankheit, bevor noch das typische Demenzsyndrom aufgetreten ist, ist durch die neuen Biomarker möglich geworden. Im Fokus der rezenten Alzheimerforschung befindet sich vor allem das altbekannte Tau-Protein und das Beta-Amyloid, sowie neuerdings auch inflammatorische Prozesse, die für die Alzheimer Krankheit möglicherweise kausal sind oder zumindest diese beschleunigen können. Für neue Therapiestrategien ist die Früherkennung ganz wesentlich, bevor es noch zu irreversiblen zerebralen Schädigungen mit den typischen Atrophiemustern, die wir seit mehreren Jahrzehnten im CT und MRT nachweisen können, gekommen ist.

 

Autor:

Prof. PD OA Dr. Michael Rainer
Rainer Memory Clinic und
Karl Landsteiner Institut für Gedächtnisforschung SMZ-Ost Wien

 

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