Während bei den hereditären Neuropathien die Entwicklung von Therapien noch in den Anfängen steckt, können viele immunmediierte Neuropathien bereits gut behandelt werden. (CliniCum neuropsy 4/18) 

Die erblichen Neuropathien stellen, so Prof. Dr. Mary Reilly vom Queen Square Institute of Neurology in London, eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die sich grob in zwei Untergruppen einteilen lässt: Zum einen Erkrankungen, bei denen die Neuropathie die einzige Manifestation, und zum anderen Manifestationen, bei denen die Neuropathie einen Teil einer komplexeren neurologischen oder multisystemischen Störung darstellt. In die erste Gruppe gehören der Morbus Charcot Marie Tooth (CMT) und verwandte Erkrankungen, die hereditären sensorischen Neuropathien (HSN) und die distalen hereditären Motorneuropathien (HMN). Die zweite Gruppe umspannt ein weites Feld recht unterschiedlicher Pathologien wie die Leukodystrophien und die mitochondrialen Erkrankungen.

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit ist mit einer Prävalenz von 20 bis 30 per 100.000 Einwohner die häufigste neurogenetische Erkrankung überhaupt. Reilly: „Wir wissen, dass es bei den kausativen Genen für die hereditären Neuropathien einen ausgeprägten Overlap gibt, und verwenden daher oft den Terminus CMT, um damit CMT, HSN und HMN zu beschreiben. Dank Next Generation Sequencing kennen wir mittlerweile auch die Gene, die mit anderen neurologischen Erkrankungen assoziiert sind. So können die hereditäre spastische Paraparese und die Ataxien bisweilen zu CMT führen oder mit CMT-ähnlichen Symptomen beginnen, bevor sie sich in Richtung eines klassischeren Phänotyps entwickeln. Traditionell haben wir uns der Diagnose einer hereditären Neuropathie mit sorgfältiger Phänotypisierung genähert, um die erforderlichen genetischen Tests auswählen zu können.“

Gentherapien

Dieses Vorgehen spiele zwar nach wie vor eine gewisse Rolle, allerdings kehrt sich die Methode tendenziell um, und zunehmend werde die Phänotypisierung eingesetzt, um die Ergebnisse des Next Generation Sequencing zu validieren. Darüber hinaus hat die Bildgebung an Bedeutung gewonnen. Reilly: „Neben klinischer Untersuchung und Neurophysiologie setzen wir zunehmend Magnetresonanztomographie ein. Einerseits zur Darstellung des zentralen Nervensystems in den komplexen Neuropathien, darüber hinaus aber auch in Form neuromuskulärer Protokolle der Gliedmaßen, um Muster der Denervation zu diagnostizieren, die mit bestimmten Neuropathien assoziiert sind.“ Ein Verständnis der detaillierten Phänotypen ist kritisch für die Entwicklung von Therapien. Reilly: „Wir erleben eine aufregende Zeit in der Erforschung der hereditären Neuropathien mit Hoffnung auf Therapien am Horizont.

Genetische Therapien sind in greifbare Nähe gerückt. Sie befinden sich für verschiedene Neuropathien entweder in präklinischen oder sogar schon in klinischen Studien. Für Gentherapien ist es wichtig zu wissen, welche Gewebe beeinflusst werden müssen, damit man Wirksamkeit erreicht, welche Organe aber nicht betroffen sein dürfen, damit es nicht zu Nebenwirkungen kommt. Darüber hinaus benötigen wir bessere Methoden für das Monitoring der Krankheitsprogression, um aussagekräftige Endpunkte für klinische Studien entwickeln zu können. Während wir vor Jahrzehnten damit begonnen haben, Familien detailliert zu phänotypisieren, um kausative Gene zu identifizieren, führen uns nun die mechanistischen Einsichten und die sich daraus ergebende Entwicklung von Therapien zurück zu den Patienten. Wir wollen die Phänotypen besser verstehen und abgrenzen.“

Guillain-Barré-Syndrom

Während bei den hereditären Neuropathien wirksame Therapien gerade erst in den Bereich des Möglichen rücken, sind sie bei den immunmediierten Neuropathien bereits Realität, wie Prof. Dr. Pieter Van Doorn vom Erasmus MC, University Medical Center in Rotterdam, ausführt. Die immunmediierten Neuropathien stellen ein zunehmend größer werdendes Feld von Erkrankungen mit spezifischen Subgruppen dar. Van Doorn: „Patienten mit diesen Erkrankungen müssen diagnostiziert werden, denn diese Krankheiten sind behandelbar.“ In diese Gruppe gehört das Guillain-Barré-Syndrom (GBS), eine heterogene, akute Polyneuropathie, die vorwiegend in der Folge von Infektionen auftritt und mit rund 7.000 Erkrankungen pro Jahr in Europa relativ häufig ist. Voraussetzung für die Diagnose eines GBS sind progressive, bilaterale Parese von Armen und Beinen sowie reduzierte Sehnenreflexe an Armen und Beinen.

Studiendaten zeigen jedoch, dass bei einer Mehrzahl der Patienten bei Einlieferung ins Krankenhaus vor allem die Beine betroffen sind. Im Verlauf zeigen jedoch fast 90 Prozent der Patienten in den Armen ein abnormales EMG, und rund ein Drittel empfinden eine Schwäche der Arme.¹ Im Liquor ist die Zellzahl meist normal, es wird jedoch vermehrt Protein gefunden. Die progressive Phase dauert meist weniger als vier Wochen. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Auslöser können Infektionen mit unterschiedlichen Pathogenen sein – Campylobacter (30%) und Cytomegalie-Virus (15%) und Eppstein-Barr-Virus (10%) sind die häufigsten. In der Therapie des GBS sind intravenöse Immunglobuline und Plasmatausch wirksam. Nicht wirksam sind  laut einem Cochrane Review Corticosteroide als Monotherapie.² Es sind unterschiedliche Regime im Einsatz, die Indikation wird nach der Schwere der Symptomatik gestellt. Fluktuationen unter Therapie treten bei rund zehn Prozent der Patienten auf.

Leitlinien der EAN oder der Peripheral Nerve Society sind für GBS und CIDP bereits publiziert oder zumindest in Arbeit. Ein Prädiktionsmodell, mit dem sich Patienten mit ungünstiger Prognose bereits nach einer Woche identifizieren lassen, wurde 2011 publiziert.³ Ein auf dieser Basis für PC und Smartphones entwickeltes Tool kann im Internet heruntergeladen werden.⁴ Mittlerweile gibt es auch Hinweise, dass eine Inhibition des Komplements mit dem Antikörper Eculizumab beim GBS effektiv sein dürfte. Van Doorn betont allerdings, dass weitere Studien zu dieser Frage benötigt würden. Van Doorn verweist auch auf mehrere aktuell laufende Studien, die Antworten auf wichtige Fragen liefern sollen. So wird bei GBS-Patienten mit schlechter Prognose die Wirksamkeit einer zweiten Dosis intravenöser Immunglobuline untersucht. Wichtige Daten, insbesondere für Patienten und Ärzte in ökonomisch schwächeren Ländern, werden von einer Studie erwartet, die die Wirksamkeit eines leicht und kostengünstig durchzuführenden „small volume plasma exchange“ untersucht.

Polyradikuloneuropathien

Vom GBS sind die chronischen, oft demyelinisierenden Polyradikuloneuropathien zu unterscheiden, von denen die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) die wichtigste ist. Allerdings stellt CIDP kein einheitliches Krankheitsbild, sondern eher eine Familie von Erkrankungen dar und kann in die (häufigste) symmetrische sensorisch-motorische Variante und reine motorische oder sensorische Subgruppen unterteilt werden. Fokale oder multifokale Varianten von CIDP heißen auch Lewis-Sumner- Syndrom oder „multifocal acquired demyelinating sensory-motor neuropathy“ (MADSAM).

Auch eine Variante namens DADS (distal acquired demyelinating sensory neuropathy) ist beschrieben. Die Abgrenzung zum GBS kann schwierig sein, da, so van Doorn, rund fünf Prozent der Patienten mit initialem Verdacht auf GBS tatsächlich unter einem accute onset CIDP (A-CIDP) leiden. In der Diagnostik rät van Doorn zu sorgfältiger elektrophysiologischer Untersuchung und dem Einsatz von peripherem Nerven-Ultraschall oder MRT des Plexus. Van Doorn betont in diesem Zusammenhang die Bedeutung neu definierter Subgruppen dieser Erkrankungen, die eine präzisere Therapie ermöglichen und zum Teil auch sehr gut auf diese ansprechen. Relevante Informationen in der Diagnostik sind die Geschwindigkeit der Progression, symmetrische oder fokale Symptomatik, Schmerzen oder autonome Symptome, Demyelinisierung oder axonale Degeneration und nicht zuletzt eine präzise Klassifizierung etwaiger Autoantikörper, von denen in den letzten Jahren einige neue beschrieben wurden.

Ebenso wie beim GBS werden in der Therapie des CIDP i.v. Immunglobuline, Plasmatausch und Steroide eingesetzt. Van Doorn: „Wenn eine dieser Therapien versagt, besteht mit einer anderen noch immer eine gute Chance auf Erfolg.“ Man wisse mittlerweile auch, dass subkutane Immunglobuline bei CIDP effektiv sind. Die optimale Therapie ist damit in Diskussion. „Intravenöse Immunglobuline wirken schnell, sind aber teuer. Steroide sind billig, haben jedoch Nebenwirkungen. Es gibt auch die Vermutung, dass mit Steroiden die Chancen auf Remission höher sind. Diese Frage wird gegenwärtig in Studien untersucht“, sagt van Doorn. Über- und Untertherapie sind zu vermeiden, weshalb Kontrollen wenigstens alle sechs bis zwölf Monate empfohlen werden. Auch spontane Remissionen werden beobachtet.

Referenzen:
1 Van den Berg B et al., Nat Rev Neurol 2014; 10(8):469–82
2 Pritchard J et al., Cochrane Database Syst Rev 2016; 11:CD008630. Review
3 Walgaard C et al., Neurology 2011; 76(11):968–75
4 http://gbsstudies.erasmusmc.nl/tools

International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD), Wien, 6.–10.7.18

Von Reno Barth