„Molekulare Pathologie ergänzt den Neuropathologen“: So könnte eine Kurzzusammenfassung der überarbeiteten vierten Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumore des zentralen Nervensystems lauten. Für die Praxis bringt das erhebliche Änderungen mit sich. (CliniCum neuropsy 2/18)

Bis vor Kurzem wurden Hirntumore einzig anhand histomorphologischer Kriterien klassifiziert. Ausschlaggebend für die Zuordnung im Gradierungsschema Grad I–IV waren in der WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2007 die zelluläre Herkunft des Tumors (Astrozyten → Astrozytom, Oligodendrozyten → Oligodendrozytom) und der Grad der Anaplasie (nukleäre Atypien, Mitoserate, Nekrosen, vaskuläre Proliferationen). Die vier WHO-Grade sollten ermöglichen, die Prognose abzuschätzen und dem Patienten die richtige Therapie zukommen zu lassen. In der Praxis funktionierte das allerdings nicht immer : Es zeigte sich, dass Patienten mit Tumoren des gleichen WHO-Grades zum Teil deutlich unterschiedliche Überlebensraten hatten, es also neben den histomorphologischen Merkmalen viele andere Einflussfaktoren geben musste. Aus diesem Grund wurde Mitte 2016 ein Update der 2007er-Klassifikation veröffentlicht, das immer noch auf dem neuropathologischen Befund beruht, zusätzlich aber noch weitere Informationen für die Beurteilung heranzieht. „In der neuen WHO-Klassifikation werden unter anderem auch genetische Mutationen, epigenetische Veränderungen, das Alter des Patienten und die Lokalisation des Tumors erfasst“, berichtet Dr. Martha Nowosielski, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck.

Entfernte und neue Entitäten

Die Überarbeitung der bisherigen Klassifikation hatte zur Folge, dass einige bisherige Diagnosen im neuen Diagnoseschema nicht mehr vorkommen. So ist etwa die Gliomatosis cerebri, 2007 noch als WHO-Grad-IIITumor über drei Lappen definiert, nun keine eigene Tumorentität mehr. Der Begriff kann jedoch noch für die radiologische Beschreibung eines speziellen Wachstumsmusters verwendet werden. Verschwunden ist aus dem neuen Regelwerk auch der PNET, ein primitiver Tumor neuroektodermaler Herkunft, der im Rahmen der Differenzierung in verschiedene Subtypen mit unterschiedlicher Demografie und Prognose in anderen Tumorgruppen aufgegangen ist. Auf der anderen Seite gibt es in der neuen Gliom-Klassifikation durch die molekularen Zusatzinformationen aber auch eine Vielzahl von neuen Entitäten. Ein Beispiel dafür ist das diffuse Gliom der Mittellinie H3K27M: In 60 bis 80 Prozent der Fälle haben die vorwiegend bei Kindern auftretenden Gliome mittelliniennaher Strukturen (z.B. Thalamus, Brücke) eine K27Mutation am Gen für das Histon H3. Diese Punktmutation ist ein Hinweis auf einen hoch aggressiven Tumor.

Die wichtigsten molekularen Marker

IDH-Mutationen treten bei allen niedriggradigen Tumoren auf. Es handelt sich dabei um „Gain of function“-Mutationen der IsocitratDehydrogenase, eines Enzyms des Zitronensäurezyklus. Folge ist eine vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen, die die DNA schädigen und Tumorsuppressorgene durch vermehrte Methylierungen ausschalten. Ein anderes häufiges molekulares Merkmal von Hirntumoren sind 1p/19q-Deletionen, also der Verlust von genetischem Material am kurzen Arm am Chromosom 1 und am langen Arm des Chromosoms 19. Sie sind ein charakteristischer Marker von Oligodendrogliomen. Bei Astrozytomen können inaktivierende Mutationen im ATRX-Gen gefunden werden, die zu einer gestörten DNA-Regulation führen: Eine der Auswirkungen ist, dass sich die Tumorzellen durch eine erhöhte Telomerase-Aktivität häufiger teilen können. Was eine Bestimmung molekularer Marker bringt, zeigt eine amerikanische Untersuchung: Patienten mit niedriggradigen Gliomen WHO-Grad II können trotz gleicher WHO-Klassifizierung sehr unterschiedliche Lebenserwartungen haben. Die entscheidenden Faktoren sind dabei die molekularen Marker. Wenn man die Gliome anhand ihrer genetischen Merkmale in Gruppen teilt, sieht man, dass Patienten, deren Tumor sowohl eine IDHMutation als auch eine 1p/19q-Deletion aufweist, im Schnitt noch mehr als zwölf Jahre leben. Ohne diese beiden Mutationen liegt die mittlere Überlebenszeit bei unter fünf Jahren. „IDHMutationen und 1p/19q-Deletionen sind also beide prognostisch günstig“, erklärt Nowosielski. Ganz Ähnliches gilt auch bei höhergradigen Gliomen: Anaplastische Astrozytome WHOGrad III und Glioblastome mit IDHMutationen überleben signifikant länger als die gleichen Tumore mit IDH-Wildtyp.

Molekulare Stratifizierung von Gliomen im Erwachsenenalter

Die erste Frage bei der neuen Biomarker-basierten molekularen Klassifikation von niedriggradigen Gliomen lautet : Gibt es eine IDH-Mutation oder nicht? „Wenn die Isocitrat-Dehydrogenase nicht mutiert ist, liegt ein Astrozytom mit IDH-Wildtyp vor, ein sehr aggressiver Tumor, der Ähnlichkeiten zum Glioblastoma multiforme aufweist“, erläutert die Neuroonkologin. Ist die IDH mutiert, wird im nächsten Schritt geschaut, ob eine 1p/19qDeletion vorhanden ist. Tumore mit Deletion werden als Oligodendrogliom klassifiziert, IDH-mutierte Gliome ohne 1p/19q-Deletion als Astrozytom mit IDH-Mutation. In den meisten Fällen findet man bei Letzteren auch noch einen ATRX-Verlust. Auch beim Glioblastom WHO-Grad IV ist die IDH-Mutation ein entscheidendes Klassifizierungsmerkmal: Das Glioblastoma multiforme mit IDH Wildtyp ist das klassisch aggressive Glioblastom. Im Vergleich dazu haben IDH-mutierte Glioblastome, die häufig auch MGMT-methyliert sind, eine wesentlich bessere Prognose. Dieser Subtyp ist meist bei Patienten jüngeren Alters zu finden.

Problem alter Therapiestudien

Die völlig neue Klassifizierung wirft eine Reihe von Fragen auf: Kann man sich heute bei Therapieentscheidungen noch auf Studien berufen, in denen die Tumore noch nach der WHOKlassifikation 2007 graduiert wurden? Nowosielski illustriert das Problem an einem Beispiel: In einer retrospektiven Analyse untersuchten Forscher, wie 41 Tumore, die nach den alten Kriterien als Oligoastrozytome WHOGrad II und III klassifiziert worden waren, heute eingestuft würden. Das Ergebnis: Die Tumore aus ursprünglich nur einer Entität würden heute vier Diagnosegruppen mit sechs Subtypen zugeteilt werden. Aus heutiger Sicht ist diese stärkere Differenzierung natürlich zu begrüßen: Je genauer der Tumor beschrieben wird, desto personalisierter kann therapiert werden. In den neuen Therapieleitlinien der Europäischen Gesellschaft für Neuroonkologie (EANO) werden die molekularen Marker bereits berücksichtigt. Ein weiteres Ziel der Definierung vieler neuer Entitäten war die Schaffung homogenerer Patientengruppen für Studien. In neuen Therapiestudien erfolgt die Patientenauswahl natürlich bereits nach der WHO-Klassifikation der Hirntumore von 2016. Was bedeutet das aber für die Aussagekraft älterer Studien? „Theoretisch müsste man viele Studien wiederholen“, so Nowosielski. Da das natürlich nicht möglich ist, muss man sich in vielen Fällen mit dem Nachanalysieren alter Daten behelfen.

 In Zukunft noch mehr Marker?

Für die neue WHO-Klassifikation müssen diffuse Gliome auf das Vorhandensein von IDH-Mutationen und 1p/19q-Deletionen untersucht werden. Mittlerweile kennt man aber weit mehr molekulare Marker. Haben auch diese Auswirkungen auf die Prognose oder das Therapieansprechen? Zumindest bei einigen genetischen Merkmalen dürfte das der Fall sein, wie eine im Vorjahr veröffentlichte Studie zeigt: Bei über 1.200 Patienten mit diffusen Gliomen wurden zusätzlich zu IDH-Mutationen und 1p/19qDeletionen auch ATRX-Inaktivierungen und TERT-Promoter-Mutationen untersucht. Mit beiden Markern konnte die Prognose noch einmal deutlich verbessert werden. „TERT-Promoter-Mutationen werden in der nächsten Klassifikation sicher bedacht werden“, ist die Expertin überzeugt. „Ganz allgemein ist bei den molekularen Markern noch sehr viel im Kommen!“ Der Neuropathologe bleibt aber zentraler Bestandteil der Klassifikation, auch wenn durch automatisierte Verfahren und künstliche Intelligenz seine Position gefordert ist, wie das folgende Beispiel zeigt: In einer ganz aktuellen Arbeit verglichen Forscher aus Heidelberg bei über 1.100 Hirntumore wie ein Neuropathologe und ein Computer diese kategorisieren würden.

Für die Computeranalyse wurden alle Tumore genetisch sequenziert. Zusätzlich erhielt die künstliche Intelligenz von den Forschen Informationen über das genomweite Methylierungsmuster aller Hirntumore. In immerhin (oder nur?) 60,4 Prozent der Fälle stellten Computer und Neuropathologe dieselbe Diagnose. Aufschlussreich waren die unterschiedlich klassifizierten Tumore: Der Computer fasste zum Teil Tumore anhand ihres genetischen Musters in Gruppen zusammen, die der Neuropathologe aufgrund histomorphologischer Unterschiede unterschiedlichen WHO-Klassen zugeteilt hatte. „Offenbar gibt es viele genetische Gemeinsamkeiten, die sich nicht in der gleichen Histomorphologie widerspiegeln“, fasst Nowosielski das Ergebnis zusammen. „Es bleibt spannend, wie diese Erkenntnisse in Zukunft die Therapie und Diagnostik beeinflussen werden.

 „WHO-Klassifikation von Gliomen 2016“, 15. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie (ÖGN), Linz, 22.3.18

Von Mag. Dr. Rüdiger Höflechner