Der modulatorische Neurotransmitter Serotonin (5-HT) ist an der Steuerung der Entwicklung des zentralen Nervensystems beteiligt. Es gibt zunehmende Hinweise dafür, dass die Funktion des Serotonins eine Bedeutung für die Pathophysiologie der Depression hat. In diesem Artikel zeigen wir die molekularen und zellulären Mechanismen, wie Serotonin auf die Neuroplastizität wirkt, und diskutieren den Zusammenhang mit der Pathophysiologie der depressiven Erkrankung.

Serotonin steuert die Entwicklung und Ausreifung von serotonergen Neuronen in embryonalen und postnatalen Entwicklungsperioden. Hierbei können biologische Fehlfunktionen oder Stress Auswirkungen auf die Funktion neuronaler Netzwerke für Kognition und Emotionen haben. Darüber hinaus moduliert 5-HT lebenslang synaptische Plastizität und Neurogenese. Dies ist ein Erklärungsansatz für die aus Post-mortem-Analysen von Gehirnen depressiver Patienten beobachteten verminderten Volumina und verminderten Dichten von Neuronen in präfrontalem Kortex, Thalamus und der Insula sowie die Volumenreduktion des Hippocampus.

Befunde von In-vivo-Studien mit Magnetresonanztomographie zeigen neuerdings, dass Reduktionen der grauen Substanz bei Depression abhängig von Verlauf und Phase der Erkrankung sind und mit einer Behandlung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) reversibel sein können. Die Steigerung von Neuroplastizität durch eine Behandlung mit SSRIs deckt sich mit Ergebnissen in Tiermodellen, jedoch ist über Art, Dauer und Wirkstärke der neuroplastischen Wirkung von SSRIs bei depressiven Patienten nur wenig bekannt. Auf diesem Gebiet besteht hoher Bedarf an translationalen Studien. Bisherige Tierstudien zeigen gesteigerte Neuroplastizität bei reizreicher Umgebung, körperlicher Ausdauerbewegung und Lernen. Die Einnahme von SSRIs könnte daher, in Verbindung mit diesen Interventionen neue Therapieansätze bei Depression liefern.

Unterformen der Neuroplastizität

Neuroplastizität während der neuronalen Entwicklung: Bei der Entwicklung des Gehirns entstehen serotonerge Neurone sehr früh. Sobald Neurone 5-HT bilden, hat 5-HT einen autoregulativen Effekt auf die Entwicklung der eigenen Zellen und darüber hinaus auch auf postsynaptische Zielzellen. Mäuse, bei denen 5-HT während der Entwicklung abgeschaltet wurde, haben deutliche Defizite in der Atemregulation und hohe perinatale Sterberaten. Die reversible Hemmung der 5-HT-Synthese führt zu Veränderungen der Anzahl von Neuronen sowie zu verminderter dendritischer Verzweigung und Komplexität (siehe Abbildung 1). Hingegen erzeugt eine erhöhte 5-HT-Konzentration dystrophe serotonerge Neurone mit verminderter Migrationsfähigkeit.

Die trophische Autoregulation sowie die Regulation von Plastizität postsynaptischer Zellen durch 5-HT verlieren im Laufe des adulten Lebens an Intensität. Es sprechen jedoch zahlreiche Tierstudien dafür, dass SSRIs die juvenile Entwicklungsplastizität reaktivieren können und so eine Modifikation neuronaler Netzwerke im limbischen System ermöglichen. Fehlfunktionen der neuronalen Plastizität während der Entwicklung können zu kortikalen Veränderungen mit dystrophen serotonergen Neuronen führen. Aus Tiermodellen ist bekannt, dass neuronale Veränderungen während der sensiblen Entwicklungsperioden des Gehirns Auswirkungen auf die Funktionalität des Gehirns bei kognitiven und affektiven Prozessen in späteren Lebenszeiträumen haben können. Da psychosozialer Stress während der Entwicklung ein bekannter Risikofaktor für Depression darstellt, können zukünftige Untersuchungen von 5-HT-vermittelter Neuroplastizität und deren Fehlfunktionen, z.B. durch Stress und anderen Umweltfaktoren, ein lohnendes neues Forschungsgebiet darstellen.

Synaptische Plastizität: Lernen und Gedächtnis werden über zelluläre Mechanismen synaptischer Plastizität gesteuert. Diese können in zellulär komplexere Phänomene wie axonales und dendritisches Wachstum und in kleinere zelluläre Ereignisse wie Synapsenbildung und Synapsenreduktion unterteilt werden. Für die Art der Informationsverarbeitung in neuronalen Netzwerken ist synaptische Plastizität essenziell. Dabei ändert sich die Effektivität der Informationsübertragung durch synaptische Mechanismen wie Langzeitpotenzierung (LTP), Langzeitdepression (LTD) und Spike-Timing-abhängiger Plastizität. Allerdings ermöglichen die derzeitig verfügbaren Methoden beim Menschen die Untersuchung von Details mikrostruktureller Änderungen von Neuronen und neuronalen Netzwerken in vivo nur beschränkt.

Jedoch zeigen wiederum Tiermodelle, dass während der Entwicklung die dendritische Länge, die Anzahl und der Turnover von synaptischen Fortsätzen und Synapsen angelegt wird und in vielen Regionen des Gehirns lebenslang stabil bleibt. In manchen Regionen des Gehirns findet jedoch lebenslange, erfahrungsbedingte synaptische Plastizität mit Veränderungen in Anzahl und Dichte der Synapsen statt. Als Beispiel mit Relevanz für die Depression lässt sich die synaptische Plastizität während des Lernens von aversiven Reizen anführen, z.B. während dem Konditionieren von Angststimuli. Hierbei scheint LTP in Hippocampus und Amygdala eine Funktion zu haben, und 5-HT könnte via 5-HT1A-Rezeptoren auf LTP einen modulierenden Einfluss haben.

Wie Angstkonditionierung in der Amygdala molekular und zellulär funktioniert, wurde kürzlich durch zahlreiche elegante Tierexperimente mit Optogenetik besser bekannt. An einem ähnlichen Ansatz in einem Tiermodell für Depression wird gearbeitet. Bisherige Tiermodele, z.B. bei chronisch unvorhersehbarem Stress, und Post-mortem-Ergebnisse von depressiven Patienten zeigen übereinstimmend neuronale Atrophie, Reduktionen von Gliazellen und GABAergen Interneuronen, z.B. im dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC). Im Gyrus dentatus der Hippocampi depressiver Patienten wurden post mortem eine reduzierte Anzahl von Granularzellen und ein reduziertes Volumen gefunden.

Bei einer zu Lebzeiten bestehenden Behandlung mit SSRIs war diese geringer ausgeprägt. Als neuronaler Mechanismus hierfür kann angenommen werden, dass aversive Stimuli wie Stress eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse verursachen und zusammen mit einer erhöhten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und NMDA-Rezeptor-Aktivierung sich negativ auf die synaptische Plastizität auswirken. Das resultiert in astrozytärer und glialer Dysbalance und kann bei lokal zu hoher Glutamatkonzentration zu exzitotoxischer neuronaler Degeneration führen.

Neurogenese: In Tierstudien wurde beschrieben, dass in Zellnischen des Gyrus dentatus im Hippocampus lebenslang neue Neurone produziert werden, es handelt sich um echte Neurogenese. Hierbei reifen Vorläuferzellen in neue funktionsfähige Neurone, wandern in das Körnerzellband (Stratum granulare), entwickeln Axone und Dendriten, auf denen neue Synapsen entstehen, und bringen somit existierenden Netzwerken neue Funktionalität. Zusätzlich besteht in der subventrikulären Zone im Bulbus olfaktorius Neurogenese, die für die Pathophysiologie der Depression vermutlich weniger Relevanz hat.

Es wird angenommen, dass diese wenig Relevanz bei Menschen hat. Bisher gingen die Meinungen über Ausmaß und Funktionalität der Neurogenese im Hippocampus beim Menschen aufgrund fehlender Nachweisbarkeit in vivo und fraglicher Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Spezies auseinander. Jedoch konnte in einer wegweisenden Studie klar gezeigt werden, dass täglich ca. 700 neue Neurone aus Vorläuferzellen im Gehirn entstehen. Es ist nicht ausreichend geklärt, welche definitive Funktionen die Neurogenese hat und welche Rolle die Neurogenese bei der Emotionsregulation, Depression und antidepressiver Behandlung spielt.

Es gilt als gesichert, dass reduzierte hippocampale Volumina bei Depression vorkommen und mit schlechterem Behandlungsergebnis einhergehen. Es ist bisher nicht klar, ob ausschließlich eine reduzierte Neurogenese zur Hippocampusatrophie bei Depression beiträgt. Es gilt aber als gesichert, dass Neurogenese für das Ansprechen auf eine antidepressive Behandlung notwendig ist. Serotonin ist für das Funktionieren von Neurogenese im Hippocampus notwendig, es konnte gezeigt werden, dass die Rate neuronaler Proliferation mit der synaptischen 5-HT-Konzentration korreliert.

Es ist auch bekannt, dass Fluoxetin die Rate der Neurogenese steigert. Der 5-HT-Transporter (SERT) scheint bei dieser Interaktion eine zentrale Rolle zu spielen, und der wichtige inhibitorische 5-HT1A-Rezeptor könnte hier eine modulierende Funktion haben. Diese Daten zeigen eine enge Verbindung zwischen 5-HT, Veränderungen der serotonergen Funktionalität bei Depression und veränderter Neurogenese. Die molekularen Mechanismen in Zusammenhang mit Serotonin sind derzeit im Fokus der Forschung.

Neuroplastizität durch Serotonin

Zahlreiche Studien zeigen Zusammenhänge zwischen Serotonin und Neurotrophinen, z.B. mit dem Wachstumsfaktor BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Dieser steigert das Wachstum von serotonergen Neuronen und fördert die dendritische Länge, weiters erhöht die Gabe von 5-HT die Bildung von BDNF mRNA in Zellkulturen von Neuronen der Raphekerne. Auch eine Therapie mit SSRIs führt zu einer vermehrten Expression von BDNF. Die Singalkaskade des BDNF-Systems kann von SSRIs unabhängig von BDNF aktiviert werden, und dies führt wiederum zu Steigerung von Transkriptionsfaktoren (z.B. CREB). Dieser Mechanismus ist einer der Hauptwege, wie die Gabe von SSRIs erhöhte Neuroplastizität auslösen kann.

Dass BDNF bei der antidepressiven Behandlung Relevanz hat, zeigen auch rezente Metaanalysen. So zeigen Patienten mit einer aktiveren Variante des BDNF-Gens bei antidepressiver Behandlung eine bessere Ansprechrate. Es ist aber wahrscheinlich, dass die Verbindung zu neurotrophen Wachstumsfaktoren nicht der einzige Mechanismus ist, wie Serotonin die Neuroplastizität steuert. Es gibt zahlreiche gemeinsame Signalkaskaden zwischen serotonergen Rezeptoren und Faktoren, die am zytoskelettalen Umbau mitwirken. Zahlreiche serotonerge Rezeptoren haben außer der Verbindung mit G-Proteinen eine Verbindung mit Signalkaskaden, die Neuroplastizität steuern. Hierbei ist auffällig, dass bei genetischem Knockout von SERT und dem Serotonin-abbauenden Enzym MAO-A weniger Defizite bei Neuroplastizität bestehen als bei Knockout von serotonergen Rezeptoren.

So konnte für jeweils den 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-, 5-HT2A-, 5-HT2B-, 5-HT2C-, 5-HT4- und 5-HT7-Rezeptor gezeigt werden, dass es Verbindungen zu Proteinkinasen gibt, die das Zytoskelett regulieren. Als exemplarische Darstellung lassen sich deutliche Unterschiede in der Neurogenese bei Manipulation des 5-HT1ARezeptors finden. Eine weitere Möglichkeit, wie 5-HT die Neuroplastizität steuert, stellen enge Verbindungen zwischen 5-HT und synaptischen Adhäsionsmolekülen dar. So konnte gezeigt werden, dass bestimmte Zelladhäsionsmoleküle durch Fluoxetin vermehrt exprimiert werden.

Es lässt sich also deutlich zeigen, dass 5-HT eng mit Neuroplastizität verbunden ist und eine Behandlung mit SSRIMechanismen aktiviert, welche die Neuroplastizität erhöht. Die von 5-HT vermittelte Neuroplastizität weist das zeitliche Maximum während der frühen Entwicklung des zentralen Nervensystems auf und ist während des Erwachsenenlebens reaktivierbar. Die molekularen Mechanismen stellen vermutlich Verbindungen zu BDNF, Verbindungen zwischen serotonergen Rezeptoren und intrazellulären Signalkaskaden für neuronale Zellveränderungen sowie Zelladhäsionsmoleküle dar.

Messung von Neuroplastizität

Seit ca. 20 Jahren konnten durch Verbesserungen der strukturellen Auflösung von Magnetresonanztomographen (MRT) in Verbindung mit computerbasierten Auswertemethoden Veränderungen der grauen Substanz bei Depression nachgewiesen werden. Außerdem zeigten sich eine Zunahme der grauen Substanz bei Lernen, motorischem Training, Navigationserfahrung, aber auch der Behandlung mit SSRIs. Die Methode der automatisierten Morphometrie wird häufig als Surrogatmarker für Neuroplastizität verwendet, ob Veränderungen der grauen Substanz jedoch tatsächlich neuroplastische Veränderungen widerspiegeln, wird derzeit kontrovers diskutiert.

Bei Depression konnten so vor allem Volumsabnahmen der grauen Substanz in Basalganglien, Thalamus, Hippocampus, Gyrus cinguli und Orbitofrontalkortex gezeigt werden. Diese Befunde decken sich mit Postmortem– Ergebnissen von geringeren Dichten und mittleren Größen bei Neuronen im Frontalkortex. Auch kleinere Hippocampusvolumina mit erhöhter Anzahl von Astrozyten sind aus Post-mortem-Studien gesichert und lassen sich in Tiermodellen durch Stress reproduzieren. Bei der Abnahme von Grauer Substanz kommt dem Hippocampus aufgrund der dort vorhandenen Neurogenese eine Sonderrolle zu. Während einer depressiven Episode nimmt das Hippocampusvolumen ab und regeneriert sich bei Remission.

Ein permanent reduziertes Hippocampusvolumen ist ein negativer Prädiktor für das Therapie-Outcome. Von dieser Hippocampusreduktion ist besonders der Gyrus dentatus betroffen. Dies kann im MRT dargestellt werden und spricht indirekt für eine beeinträchtigte Neurogenese. Für eine gelungene antidepressive Response ist besonders hervorhebenswert, dass eine Therapie mit SSRIs in der Lage ist, das Hippocampusvolumen zu steigern. Eine Zunahme der Grauen Substanz nach SSRI-Therapie konnte sowohl im Hippocampus als auch in anderen Gehirnregionen wie dem präfrontalem Kortex im MRT gezeigt werden.

Zusammenfassung

Serotonin hat spezifische neuroplastische Funktionen während der frühen neuronalen Gehirnentwicklung und ist dadurch an der Ausbildung von Struktur und Funktion des Gehirns beteiligt. Einige dieser Funktionen können durch die therapeutische Gabe von SSRIs im Gehirn von Erwachsenen reaktiviert werden. Veränderungen der serotonergen Neurotransmission sind ein Mechanismus in der Pathophysiologie der Depression. Weiters werden bei Depression Veränderungen von Markern neuronaler Plastizität wie die Abnahme der grauen Substanz in der MRT berichtet. Die in vielen Studien belegten Zusammenhänge zwischen Serotonin und der veränderten Neuroplastizität könnten eine Verbindung zwischen beiden pathophysiologischen Mechanismen darstellen und so die reduzierte graue Substanz in wichtigen emotionssteuernden Gehirnarealen erklären. Außerdem könnte eine therapeutisch induzierte Steigerung von Neuroplastizität durch Lernen, körperliches Training oder Stimulation durch vermehrte Umweltreize in Kombination mit SSRI-Therapie eine verbesserte Behandlungsstrategie gegen Depression darstellen.

Dr. Christoph Kraus, Assoc.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Lanzenberger, o. Univ.-Prof. Dr. h.c. mult. Dr. Siegfried Kasper
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Universität Wien

Literatur beim Autor, E-Mail:christoph.kraus@meduniwien.ac.at