Nach Ausschöpfung der medikamentösen Maßnahmen stehen die invasiven Verfahren Apomorphin-Pumpe, intestinales L-Dopa-Gel oder tiefe Hirnstimulation zur Verfügung. Die Entscheidung über die geeignete Therapie ist gemeinsam mit dem Patienten zu treffen.

Morbus Parkinson stellt eine der größten Herausforderungen für die Neurologie der nächsten Jahrzehnte dar. Der Forschungsschwerpunkt von Prof. Dr. Lars Timmermann, Leiter der AG Bewegungsstörungen und Tiefe Hirnstimulation, Zentrum für Neurologie und Psychiatrie, Universitätsklinik Köln, liegt in Pathophysiologie und Krankheitszusammenhängen bei Morbus Parkinson sowie in der Wirkung der tiefen Hirnstimulation.

• CliniCum neuropsy: Welche Probleme treten im Zusammenhang mit der Dopamintherapie beim fortgeschrittenen Morbus Parkinson auf?
• Timmermann: Patienten im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson haben eine Reihe von motorischen Symptomen, die zum Teil mit der Gabe von L-Dopa in Zusammenhang stehen. Ein häufiges Symptom ist das Wearing-off, ein weiteres Symptom, das vielen Patienten große Probleme bereitet, sind Dyskinesien. Das dritte Symptom – das Auftreten erfolgt auch in dieser Reihenfolge – besteht in einem schnellen Fluktuieren und mitunter sogar in einem „Sudden-off“. Eine Metaanalyse von Warren Olanow et al. (Mov Disord, 2014) konnte zeigen, dass viele dieser motorischen Komplikationen bei Überschreitung einer Schwellendosis von 4mg/ kgKG L-Dopa entstehen. Das entspricht bei durchschnittlichen westeuropäischen Patienten einer Dosis von 300–400mg pro Tag.
• CliniCum neuropsy: Welche sind die häufigsten nicht motorischen Probleme beim fortgeschrittenen Morbus Parkinson?
• Timmermann: Einen wichtigen Bereich beim fortgeschrittenen Morbus Parkinson stellen psychiatrische und neuropsychologische Probleme dar. Dabei kommt es bei vielen Patienten zu Einschränkungen von Konzentration und Gedächtnis, von einem „mild cognitive impairment“ bis zu einer Parkinson-Demenz. Das bedeutet für viele Patienten eine entscheidende Einschränkung der Lebensqualität und macht den Patienten auch Angst. In einem solchen Fall muss die Therapie grundsätzlich umgestellt werden, eher weg von Dopaminagonisten und Amantadin, hin zu L-Dopa. Zum anderen kommt es zu psychischen Alterationen, wie zum Beispiel zu einer depressiven Störung. Dies kann der gezielte Einsatz von beispielsweise Dopaminagonisten deutlich verbessern und damit die Lebensqualität der Patienten erheblich steigern. Und letztendlich befinden sich Impulskontrollstörungen ein Stück weit im Fokus. Das kann Fresssucht sein, aber auch Spielsucht, Hypersexualität oder Kaufsucht. Diese Symptome bringen wir derzeit eher mit dem Einsatz von Dopaminagonisten in Verbindung.
  Daneben sehen wir bei vielen Patienten ausgeprägte autonome Dysfunktionen. Symptome wie Obstipation, orthostatische Dysregulation oder Störungen der Blasenfunktion bedürfen zum einen unserer Aufmerksamkeit, da die Patienten darüber nicht spontan berichten. Zum anderen benötigen wir hier mit der Hilfe der Kollegen aus anderen Fächern wie Urologie oder Gastroenterologie gute Konzepte, um dem einzelnen Patienten zu helfen.
• CliniCum neuropsy: Welche oralen Therapiestrategien stehen beim Wearing-off zur Verfügung?
• Timmermann: Gerade für das Wearing-off haben wir eine Reihe von Therapiemöglichkeiten. Die einfachste ist, die Anzahl der Medikamentengaben zu erhöhen. Wir wissen jedoch, dass die Compliance unsere Patienten dramatisch sinkt, je öfter wir ein Medikament verabreichen. Die zweite Strategie besteht darin, durch Hinzufügen eines COMT-Hemmers wie Entacapon oder Tolcapon oder eines MAO-Hemmers wie zum Beispiel Rasagilin oder Selegilin zu versuchen, die Wirkung von LDopa zu verlängern. Eine weitere Strategie, die für viele Patienten im Alltag höchst sinnvoll ist, besteht im Einsatz eines retardierten oder transdermalen Dopaminagonisten wie zum Beispiel das Rotigotin.
• CliniCum neuropsy: Welche Therapiestrategien stehen beim fortgeschrittenen Morbus Parkinson noch zur Verfügung?
• Timmermann: Zunächst sollten bei jedem Patienten die medikamentösen Therapieoptionen ausreichend und sinnvoll ausgeschöpft werden. Kann damit die Lebensqualität des Patienten nicht ausreichend gebessert werden, stehen drei weitere entscheidende Strategien zur Verfügung. Zum einen die Therapie mit dem subkutan über eine Pumpe applizierten Dopaminagonisten Apomorphin. Das zweite Prinzip ist ein zum Zweck einer bestmöglichen Resorption jejunal über eine Pumpe verabreichtes L-Dopa-Gel. Die dritte Möglichkeit besteht in der tiefen Hirnstimulation.
• CliniCum neuropsy: Wie funktioniert die intestinale L-Dopa/Carbidopa-Gel-Pumpe, und für welche Patienten ist sie geeignet?
• Timmermann: Gerade für Patienten, die noch eine sehr gute L-Dopa Antwort haben, die zum Beispiel eine Operation fürchten oder die Kontraindikationen für eine Operation aufweisen, stellt das L-Dopa-Gel eine sehr gute Möglichkeit dar, Off-Phasen über den Tag zu vermeiden, aber auch Fluktuationen aufzufangen. Viele dieser Patienten brauchen zunächst einmal eine Nasensonde mit einem gastralen und einem jejunalen Schenkel. Über den jejunalen Teil der Sonde wird das L-Dopa-Gel über eine Pumpe zwölf oder 24 Stunden am Tag infundiert. Mit dieser Therapie kann eine gute und gleichmäßige Beweglichkeit über den Tag erreicht werden. Langfristig ist eine PEG-Sonde mit einem jejunalen Schenkel erforderlich.
  In einer ganz neuen randomisierten Studie haben Olanow et al. (Lancet Neurol, 2014) das L-Dopa-Gel mit oral appliziertem löslichem L-Dopa verglichen. Die Patienten, die das aktive Gel und Plazebotabletten erhalten hatten, zeigten im Vergleich zu Patienten mit Plazebogel und die aktive L-Dopa-Tablette eine deutlich verbesserte On-Zeit über den Tag, etwas weniger Dyskinesien und vor allem viel weniger Off-Zeit. Neue Daten zeigen auch die gute Akzeptanz des L-Dopa-Gels in der Langzeittherapie.
• CliniCum neuropsy: Welche Nebenwirkungen hat die intestinale L-Dopa-Gel- Therapie?
• Timmermann: Wie viele der komplexen Therapien weist auch das L-Dopa-Gel eine Reihe von Nebenwirkungen auf. Etwa 50 Prozent der Patienten bekommen Probleme an der Stelle, an der die PEG-Sonde gelegt wurde. Hier brauchen wir eine enge und gute Zusammenarbeit zwischen dem Gastroenterologen und dem Neurologen. In unserer Industrieunabhängigen europäischen Studiengruppe konnten wir zeigen, dass in einer Gruppe von 44 Patienten bei drei Patienten Polyneuropathien aufgetreten sind. Welcher Mechanismus hier eine Rolle spielt und wie häufig dies insbesondere in der Langzeittherapie ist, müssen Folgestudien und größere Patientenzahlen noch zeigen. Weitere Probleme können Malabsorptionssyndrome, die hohen Dosierungen von LDopa und vielleicht auch Vitaminmangelzustände sein.
• CliniCum neuropsy: Für welche Patienten ist die Apomorphin-Pumpe geeignet, und gegen welche Symptome hilft sie besonders?
• Timmermann: Die Apomorphin-Pumpe ist vor allem für Patienten geeignet, die unter oraler Therapie viele Off-Phasen über den Tag haben, aber auch für Patienten mit Dyskinesien und Fluktuationen. Diese Patienten zeigen unter der Apomorphin-Therapie eine Halbierung ihrer Off-Zeiten, brauchen deutlich weniger Komedikation, und haben kürzere Dyskinesiephasen. Auch für Patienten, die für die tiefe Hirnstimulation nicht infrage kommen, stellt die Apomorphin-Pumpe eine gute Option dar.
• CliniCum neuropsy: Gibt es Vergleichsstudien zwischen Apomorphin-Pumpe und L-Dopa-Gel?
• Timmermann: Es gibt keine randomisierte Vergleichsstudie zwischen diesen beiden Therapieformen. In der europäischen EUROINF-Studie (MDS Sidney 2013) wurden zwei ähnliche Patientenkollektive verglichen. Das Ergebnis zeigte, dass beide Therapieverfahren einen guten Effekt auf Motorik und auf Lebensqualität haben. Apomorphin scheint etwas besser im Hinblick auf Stimmung und Apathie zu wirken, viele andere Symptome wie die Beweglichkeit am Tag, die Aktivitäten des täglichen Lebens, autonome Dysfunktionen bis hin zu Schlaf erwiesen sich unter L-Dopa-Gel als deutlich besser. Hier werden wir in Zukunft noch größere Patientenzahlen brauchen, um zu charakterisieren, für welche Patientengruppe welches Therapieverfahren das genau richtige ist.
• CliniCum neuropsy: Für welche Patienten ist die tiefe Hirnstimulation geeignet?
• Timmermann: Die tiefe Hirnstimulation ist vor allem effizient bei jüngeren Patienten, die entweder einen erheblichen Tremor aufweisen oder eine gute Antwort auf L-Dopa und vor allen Dingen bei Patienten, bei denen die Zielsymptome Steifheit, Akinese oder Tremor im Vordergrund stehen. Andere Symptome wie eine Sprach- oder Sprechstörung, eine erhebliche Gangstörungen oder gar eine posturale Instabilität verbessern sich leider durch die tiefe Hirnstimulation allenfalls in Einzelfällen. Eine bestehende demenzielle Erkrankung, klare neuropsychologische Defizite oder erhebliche psychiatrische Auffälligkeiten können sich durch die tiefe Hirnstimulation erheblich akzentuieren, so dass vor der Operation in einem erfahrenen Zentrum eine sorgfältige Abwägung zur Indikation erfolgen sollte.
  Neue technologische Entwicklungen haben die Simulationsverfahren erheblich verbessert. Da gibt es unterschiedliche Verfahren wie zum Beispiel die „Interleaving-Stimulation“, oder die „Multiple source current steering“-Methode, die es ermöglichen, bei einzelnen Patienten den Strom so genau zu steuern, dass nicht nur die motorischen Ergebnisse besser werden, sondern vor allem Nebenwirkungen, wie zum Beispiel eine Sprach- oder Sprechstörung, vermieden werden können. Wir haben zum „multiple source current steering“ rezent eine europäische Studie abgeschlossen, die bei Parkinson-Patienten ein dramatisches Ansprechen in der Motorik und eine erhebliche anhaltende Besserung sowohl der Motorik als auch der Aktivitäten des täglichen Lebens und der Lebensqualität über bisher ein Jahr zeigt (noch nicht publ., Anm.).
• CliniCum neuropsy: Welche Erwartungen haben die Patienten an die Therapie?
• Timmermann: Viele Patienten kommen mit sehr hohen Erwartungen an die invasiven Therapien in die großen Zentren, wie zum Beispiel zu uns nach Köln. Ich glaube, es ist ganz entscheidend, mit dem einzelnen Patienten zu besprechen, was er von einer Pumpentherapie oder von einer tiefen Hirnstimulation im Hinblick auf Symptombesserung und Langzeittherapie erwarten kann. Wir brauchen gerade im Hinblick auf die Erwartungen der Patienten und im Management dieser Erwartungen noch wesentlich mehr Unterstützung auch in den Gesundheitssystemen – hauptsächlich, um unsere Patienten nicht zu enttäuschen und die realistischen Erwartungen dann aber auch viel besser in den Alltag übersetzen zu lassen.
• CliniCum neuropsy: Wie sehen Sie auf dem Therapiegebiet die zukünftigen Entwicklungen?
• Timmermann: Gerade im Bereich der invasiven Therapien sehe ich erhebliche Verbesserungen für unsere Patienten in den nächsten fünf bis zehn Jahren. Für die tiefe Hirnstimulation wird ganz deutlich, dass die neuen Stimulationsverfahren Nebenwirkungen vermeiden können und einen noch besseren Effekt für die Patienten erbringen. Im Bereich der Pumpentherapien können die meisten Systeme bislang nur eine Applikationsgeschwindigkeit und dementsprechend auch nur eine konstante Dosis pro Stunde applizieren. Der Verbesserungsbedarf liegt darin, dass die Pumpen sich an das Tagesprofil der Patienten anpassen können.
  Sowohl bei den Pumpen als auch bei der tiefen Hirnstimulation brauchen wir eine „Closed-loop“-Stimulation bzw. -Applikation. Das bedeutet, dass die Therapie sich an den Zustand unseres Patienten anpassen muss. Hier sehe ich ganz großen Forschungsbedarf, aber auch ausgezeichnete Möglichkeiten der Weiterentwicklung.
• Vielen Dank für das Gespräch!

Das Interview führte Dr. Michaela Steiner