Spricht ein depressiver Patient nicht auf die verordnete Therapie an, so kann es sich um eine therapieresistente Depression handeln (TRD) – mitunter liegt aber auch eine Pseudoresistenz vor. Für das Management einer echten therapieresistenten Depression steht, im Einklang mit Empfehlungen der aktuellen international anerkannten Richtlinien, eine Reihe an Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. (CliniCum neuropsy 6/18)

Nachdem bis zu 60 Prozent aller depressiven Patienten nicht ausreichend auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie ansprechen, stellt „Behandlungsresistenz“ eine der wichtigsten klinischen Herausforderungen im Management der depressiven Störung dar. Um eine Remission bzw. ein zufriedenstellendes Therapieansprechen zu erreichen, ist in der klinischen Routine der Einsatz effektiver psychopharmakotherapeutischer als auch nicht pharmakologischer und sozialer Interventionen entsprechend der individuellen Bedürfnisse der Betroffenen unentbehrlich. Während des gesamten Diagnostik- und Therapieprozesses ist der hohe Stellenwert von Psychoedukation sowie einer funktionierenden Arzt-Patienten- Beziehung zu beachten, welche sich positiv auf die Aufrechterhaltung der Therapieadhärenz und somit auch auf den Therapieerfolg auswirken.

Ätiologie und charakteristische Merkmale der TRD

Um eine therapieresistente Depression (TRD) diagnostizieren und adäquat behandeln zu können, müssen mehrere Faktoren Berücksichtigung finden. Laut internationaler Evidenz konnten früher Krankheitsbeginn, Schwere der Erkrankung, wiederkehrende Episoden, Anzahl der notwendigen Hospitalisierungen, Suizidalität, komorbide Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen sowie Nichtansprechen auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie mit einer TRD assoziiert werden. Außerdem sind die maßgebliche Beteiligung genetischer Faktoren am Erkrankungsverlauf, Therapieansprechen sowie Auftreten von Nebenwirkungen bzw. an den durch Arzneimittel hervorgerufenen unerwünschten Ereignissen zu erwähnen.

Hierbei wurden genetische Merkmale wiederholt als prädiktive Biomarker zur Erleichterung der Diagnostik und Verlaufsprognose der depressiven Störung vorgeschlagen. Die meisten bisherigen Studien erfolgten dabei hypothesenbasiert und untersuchten die Rolle vorab definierter „Kandidatengene“. Erst in den letzten Jahrzehnten wurden mittels sogenannter „Microarrays“ genomweite, hypothesenunabhängige Untersuchungen möglich. Im Gegensatz zu Kandidatengenuntersuchungen werden hier tausende bis zu mehrere Millionen genetischer Polymorphismen im gesamten Genom des Menschen gleichzeitig untersucht. Die Abbildung oben stellt eine Übersicht über Ergebnisse bisheriger pharmakogenetischer Forschungsarbeiten zu antidepressivem Therapieansprechen im Rahmen einer depressiven Störung dar. Rezent wurde ein Forschungsschwerpunkt auf multifaktorielle Modelle gesetzt, welche genetische und klinische Prädiktoren in ein komplementäres System integrieren und Interaktionen besser berücksichtigen sollen.

Gleichzeitig erlauben sogenannte Pathway-Analysen über kandidatenbasierte Assoziationen hinausgehende Untersuchungen der vor- und nachgeschalteten Rezeptorkaskaden und ermöglichen so tiefergehende Rückschlüsse über die Beteiligung komplexer Systemabläufe an der TRD. Dabei wird die Rolle der von den untersuchten Genen codierten Proteine deutlicher und damit mögliche Abweichungen von Genexpression und deren potentielle molekularbiologische Auswirkungen in Krankheitsbildern erkennbar. Hierbei lassen erste Ergebnisse genomweiter und multifaktorieller Studien auf das Potenzial genetischer Marker für Präzisionsdiagnostik und Therapievorhersage hoffen.

Definition einer TRD

Bei unzureichendem Ansprechen auf die antidepressive Behandlung kann nicht immer von einer TRD ausgegangen werden. Als allererster Schritt sollte immer die sogenannte „Pseudoresistenz“ ausgeschlossen werden. Pseudoresistenz stellt einen mangelnden Behandlungserfolg dar, welcher meistens durch ungenügende Dosierung oder Behandlungsdauer der laufenden antidepressiven Therapie, Non-Adhärenz, unzureichende Medikamentenspiegel im Blut, Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, aktuelle psychosoziale Belastungen sowie relevante und ev. nicht entsprechend behandelte psychiatrische und/oder somatische Komorbiditäten verursacht wird. In diesem Zusammenhang ist die wichtige Rolle der genauen Anamneseerhebung und psychiatrischen Exploration zu erwähnen.

Durch Medikamentenspiegelbestimmungen im Blut (Therapy Drug Monitoring = TDM) können mögliche Abweichungen in der Metabolisierung aufgrund von Enzymvarianten v.a. des Cytochrom- P450-Systems in der Leber identifiziert werden. In Zusammenhang mit einer TRD ist die beschleunigte Metabolisierung (=ultra-rapid metabolization) von besonderer Bedeutung, auf welche oft niedrige Medikamentenspiegel im Blut trotz adäquater Dosierung hinweisend sind. Die Evaluierungsschritte einer Pseudoresistenz sind in Tabelle auf Seite 12 dargestellt. Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz sollte das Ausmaß des unzureichenden Therapieansprechens genau eingestuft werden. Im Jahr 2013 wurde ein praktischer Ansatz für die Beurteilung einer insuffizienten Therapieresponse beschrieben, um die möglichen, gerade in letzter Zeit erarbeiteten Behandlungsoptionen, für jeden Patienten optimal einsetzen zu können. Hierbei werden vier Begriffe voneinander unterschieden:

• Inadäquate Response: Patient spricht auf eine adäquate antidepressive Therapie nur ungenügend an. Eine adäquate antidepressive Therapie ist durch eine ausreichende Tagesdosis und eine ausreichende Behandlungsdauer des verordneten Antidepressivums (mindestens vier Wochen) definiert.
• Therapieresistenz: Patient spricht auf zwei adäquate antidepressive Therapien mit gleich oder unterschiedlich wirkenden Antidepressiva nur ungenügend an.
• Therapierefraktäre Depression: Patient spricht nur ungenügend auf mehrere unterschiedliche adäquate antidepressive Therapieoptionen an, welche auch eine Elektrokonvulsionstherapie (EKT) beinhalten können.
• Chronische Depression: Patient leidet trotz adäquater therapeutischer Interventionen seit mindestens zwei Jahren unter einer depressiven Episode, wobei mindestens an der Hälfte aller Tage die Symptomatik einer Major Depression vorhanden sein muss.

Bei einem chronifizierten Verlauf einer depressiven Störung sollten weiters folgende differenzialdiagnostische Begriffe unterschieden werden:

• Dysthymie: Mindestens zwei Jahre anhaltende depressive Verstimmung, welche weder ausreichend schwer noch bezüglich einzelner Phasen anhaltend genug ist, um die Kriterien einer schweren, mittelgradigen bzw. leichten rezidivierenden depressiven Störung zu erfüllen.
• Double-Depression: Dysthymie mit zusätzlichen depressiven Episoden
• Chronische schwere depressive Störung: Kriterien einer schweren depressiven Episode durchgängig erfüllt über zwei Jahre
• Rezidivierende schwere depressive Episoden ohne vollständige Remission

Besonders relevant innerhalb der von internationalen psychiatrischen Fachgesellschaften wie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) erstellten Kriterien für Therapieansprechen sind die Montgomery-Åsberg-Depressionsskala (MADRS) und die Hamilton-Depressionsskala (HAMD). Von einer Remission wird gesprochen, wenn der HAMD-Gesamtscore einen Wert von höchstens sieben erreicht. Eine Response wird als eine Reduktion der Symptomschwere von zumindest 50 Prozent charakterisiert, eine partielle Response als eine Reduktion der depressiven Symptomatik von 26 bis 49 Prozent.

Eine Non-Response wird als eine Symptomreduktion von höchstens 25 Prozent bezeichnet. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der Begriff „Therapieresistenz“ im Regelfall nach dem Scheitern von zwei adäquaten Therapieversuchen verwendet wird. Das europäische Forschungskonsortium „European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD)” implementierte ein Staging- Modell, demzufolge Therapieresistenz als unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei konsekutive adäquate antidepressive Behandlungen, unabhängig von der verordneten antidepressiven Substanzgruppe, definiert wird. Die GSRD-Definition von Therapieresistenz ist im Einklang mit den aktuellen Richtlinien der European Medicines Agency (EMA), welche unter http://www.ema.europa.eu online verfügbar sind.

Psychopharmakotherapie der TRD

Um den gesamten Behandlungsprozess möglichst effektiv zu gestalten und das Therapieansprechen zu optimieren, wurden in den letzten Jahren von internationalen psychiatrischen Fachgesellschaften wie der WFSBP Therapiealgorithmen erarbeitet. Die derzeit empfohlenen Behandlungsschritte in der medikamentösen Therapie der unipolaren Depression sind in Tabelle angeführt. Im Rahmen der Psychopharmakotherapie sollte die Evaluierung der Effektivität der initialen antidepressiven Behandlung in der Regel zwei bis vier Wochen nach Erreichen der Zieldosis erfolgen. Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz hat sich bei insuffizientem Therapieansprechen die Augmentationstherapie (Verabreichung einer zusätzlichen Substanz zur laufenden antidepressiven Therapie) mit Antipsychotika der zweiten Generation bzw. Lithium als sehr effektiv erwiesen.

Außerdem wird die Kombinationstherapie von Antidepressiva mit verschiedenen Wirkungsmechanismen, wie z.B. Selektive Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmer (SSRIs) bzw. Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme- Hemmer (SNRIs) in Kombination mit Mirtazapin bzw. Trazodon, als eine effektive Behandlungsmethode bei Nichtansprechen empfohlen. Darüber hinaus wird derzeit eine Augmentationstherapie mit Schilddrüsenhormonen von den WFSBP-Guidelines als legitim erachtet, wenn die initiale antidepressive Monotherapie nicht den erwünschten therapeutischen Effekt erbringen konnte. Hierbei ist jedoch die Beachtung potenzieller unerwünschter Nebenwirkungen wie z.B. Tachykardie, Tremor, Diarrhoe oder Gewichtsabnahme empfohlen.

In Zusammenhang mit einer Augmentations- bzw. Kombinationstherapie hat sich sowohl in der klinischen Routine als auch in wissenschaftlichen Fachkreisen der Begriff der „Add-on“ Therapie etabliert, welcher die Behandlung mit einem zweiten Psychopharmakotherapeutikum, das zusätzlich zur bestehenden antidepressiven Therapie verordnet wird, beschreibt. Hingegen können weitere in der klinischen Routine häufig angewendete Therapieansätze, wie z.B. Dosiseskalation (=Hochdosistherapie) oder Switching (=Umstellung eines Antidepressivums auf ein anderes im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie), generell nicht als evidenzbasierte Strategien für die Behandlung der TRD angesehen werden.

Psychopharmakotherapie mit Antidepressiva. Antidepressiva stellen die Therapieoption der ersten Wahl in der Behandlung der unipolaren Depression dar. Die Effektivität konnte in einer Vielzahl von international durchgeführten klinischen Studien und Metaanalysen gezeigt werden. Derzeit werden in Europa und in den USA am häufigsten Antidepressiva aus der Substanzgruppe der SSRIs verordnet, gefolgt von SNRIs, noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSAs), Noradrenalin- Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmern (NDRIs), Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und Rezeptorantagonisten (SARIs), Noradrenalin-Wiederaufnahme- Hemmern (NARIs), reversiblen und irreversiblen Monoamin-Oxidase-Hemmern (MAO-I), Trizyklika (TZAs) sowie melatonergen Antidepressiva und dem multimodalen Serotoninmodulator Vortioxetin und dem Glutamatmodulator Tianeptin.

Bei der Auswahl des Antidepressivums sollten die klinische Symptomatik, psychiatrische und somatische Komorbiditäten, Nebenwirkungsprofile der jeweiligen Substanzen sowie die bisherigen Therapieerfahrungen der Patienten (Ansprechen, Verträglichkeit) berücksichtigt werden. Aufgrund ihrer mehrfach nachgewiesenen Effektivität und guten Verträglichkeit werden SSRIs als Antidepressiva der ersten Wahl betrachtet. Für Patienten mit Ein- und Durchschlafstörungen sind Antidepressiva mit sedierenden Eigenschaften wie z.B. das NaSSA Mirtazapin oder das SARI Trazodon geeignet. Bei Patienten mit einer ausgeprägten Antriebslosigkeit stellen wiederum Antidepressiva mit einem noradrenergen Wirkmechanismus wie z.B. die SNRIs Venlafaxin, Milnacipran oder Duloxetin eine sinnvolle Therapieoption dar. Komorbide Symptome wie Angst oder Schmerzen können mit Duloxetin, welches sich als ein duales Antidepressivum etabliert hat, wirksam behandelt werden.

Agomelatin verfügt als ein MT1-, MT2-Rezeptoragonist und ein 5-HT2c-Rezeptorantagonist über gute antidepressive Effekte und wirkt sich sehr positiv auf die Schlafqualität aus. Im Vergleich zu den moderneren Substanzen wie z.B. SSRIs, SNRIs, NaSSAs, NDRIs, SARIs sowie Agomelatin und Vortioxetin, welche über ein günstiges Nebenwirkungsprofil verfügen, weisen TZAs wesentlich mehr unerwünschte Nebenwirkungen auf, wobei das cholinerge Spektrum besonders erwähnenswert ist. Daher stellen TZAs eine „Second-Line“-Therapieoption dar. Im Rahmen einer antidepressiven Behandlung mit dem irreversiblen MAO-I Tranylcypromin ist auf die Einhaltung einer tyraminarmen Diät sowie auf das Risiko eines Serotonin- Syndroms im Falle einer Kombination mit Antidepressiva, die ihre Wirksamkeit über eine Monoamin-Wiederaufnahmehemmung ausüben, hinzuweisen. Tranylcypromin sollte daher vorzugsweise als ein sogenanntes Reserve-Antidepressivum eingesetzt werden.

Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation. Antipsychotika der zweiten Generation, die im Rahmen einer Augmentationstherapie zusätzlich zu Antidepressiva verabreicht werden, verstärken nachweislich ihre antidepressive Wirksamkeit. Während in den USA Quetiapin XR, Aripiprazol, Olanzapin in Kombination mit Fluoxetin, und Brexpiprazol (ein partieller Agonist an Serotonin-5-HT1A- und Dopamin-D2-Rezeptoren, sowie ein Antagonist an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren, der strukturell eng mit seinem Vorläufer Aripiprazol verwandt ist) für die Augmentationstherapie im Rahmen einer depressiven Störung zugelassen sind, liegt in Europa eine Zulassung lediglich für Quetiapin XR vor.

Es ist hierbei erwähnenswert, dass bei depressiven Patienten in der Regel geringere Dosierungen als in der Behandlung einer Schizophrenie notwendig sind (z.B. Quetiapin XR 50–300mg tgl., Aripiprazol 2,5–10mg tgl., Olanzapin 2,5–10mg tgl.). Es sollte jedoch auf die höhere Vulnerabilität für das Auftreten von ev. Nebenwirkungen (metabolische Veränderungen, extrapyramidal-motorische Symptomatik) geachtet werden. Letztendlich ist erwähnenswert, dass bei Patienten mit zusätzlichen psychotischen Symptomen der Einsatz von Antipsychotika der zweiten Generation besonders sinnvoll erscheint.

Augmentationstherapie mit Lithium. Lithium ist sowohl in den USA als auch in Europa für die Augmentationstherapie im Rahmen einer depressiven Störung zugelassen. Bei Patienten mit einer bipolaren Depression ist von Lithium eine hohe Effektivität zu erwarten. Darüber hinaus verfügt Lithium über eine sehr gute antisuizidale Wirksamkeit, welche unabhängig von der Grunderkrankung beobachtet werden konnte. Im Rahmen einer Augmentationstherapie mit Lithium empfehlen die meisten Behandlungsleitlinien einen niedrigeren Lithium-Spiegel als in der Behandlung einer akuten Manie, welcher im Zielbereich von 0,6–0,8mmol/l liegen sollte. Mit einem Behandlungseffekt kann nach etwa zwei bis vier Wochen in der erwünschten Zieldosis gerechnet werden und bei guter Wirksamkeit wird eine Fortführung dieser Add-on-Therapie für mindestens zwölf Monate empfohlen. Aufgrund einer engen therapeutischen Breite von Lithium sollten im Therapieverlauf regelmäßige Spiegelkontrollen im Blut durchgeführt werden. Bei einer langfristigen Einnahme von Lithium sollte das Risiko für eine Hypothyreose sowie für eine Nierenschädigung beachtet werden.

Kombinationstherapie. Die internationalen Therapierichtlinien empfehlen eine Kombinationstherapie nur dann, wenn zwei antidepressive Substanzen mit verschiedenen Wirkungsprofilen kombiniert werden. Beispielsweise hat sich die Kombinationstherapie mit einem SSRI und Mirtazapin mehrfach als sehr wirksam erwiesen, während die Kombinationstherapie mit Venlafaxin und Mirtazapin mit einem potenziell höheren Risiko für die Entwicklung unerwünschter Nebenwirkungen assoziiert wurde. Eine Kombinationstherapie mit einem MAO-I und SSRIs oder anderen serotonerg wirksamen Antidepressiva (z.B. Clomipramin, Venlafaxin) sollte aufgrund der potenziellen Gefahr einer Entwicklung eines Serotoninsyndroms gemieden werden.

Dosiseskalation. Dosiseskalation wird derzeit von den aktuellen internationalen Therapierichtlinien nicht als eine evidenzbasierte Behandlungsstrategie der TRD empfohlen. Die Effektivität einer Dosiseskalation scheint von der jeweiligen Substanzklasse der Antidepressiva abzuhängen. Während eine rezent durchgeführte Metaanalyse für Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmer keinen Wirksamkeitsnachweis für eine Dosissteigerung aufzeigen konnte, existieren positive Studienergebnisse für TZAs, MAO-I sowie Venlafaxin und teilweise auch SSRIs. Darüber hinaus kann eine Hochdosistherapie bei Patienten mit nachgewiesenen Polymorphismen im Cytochrom- P450-Enzymsystem (ultra-rapid-metabolizer) indiziert sein.

Switching. Die Umstellung eines Antidepressivums auf ein anderes im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie kann derzeit nicht als evidenzbasierte Therapieoption bei TRD angesehen werden. Laut aktueller internationaler Therapierichtlinien sollte Switching nur bei absoluter Non-Response bzw. bei Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen angewendet werden. Bei einer Umstellung von einem SSRI oder SNRI auf Tranylcypromin sollte auf die Washout-Periode geachtet werden.

Off-Label-Behandlung mit Ketamin. Ketamin konnte bereits mehrfach in klinischen Phase-III-Prüfungen eine rasche antidepressive und eine antisuizidale Wirksamkeit beweisen. Patienten, welche unter einer unipolaren und bipolaren Depression leiden und bei denen die bisher angewendeten konventionellen Behandlungsoptionen entweder ausgeschöpft oder nicht verfügbar sind, können von einer Off-Label-Therapie mit Ketamin profitieren. Die Rechtslage verlangt, dass die Aufklärung und das Einverständnis der Patienten im Rahmen einer schriftlichen Einverständniserklärung, welche sowohl von Patienten als auch von behandelnden Ärzten unterschrieben wird, festgehalten werden sollte. Ketamin wird in einer subanästhetischen Dosierung von 0,5–1mg/kg KG in einer Kurzinfusion (100ml NaCl, 0,9%) über 40–60min verabreicht.

Neben sorgfältiger psychiatrischer Untersuchung, internistischem Status, Routine- Labor, Harnlabor und EKG empfiehlt sich in der Vorbereitung die Vorlage von Depressionsskalen (HAMD oder MADRS bzw. Beck-Depressions-Inventar). Bei klinischem Ansprechen, d.h. bei zumindest 50-prozentiger Reduktion des Basiswerts einer Skala, gemessen z.B. am Abend oder darauffolgenden Tag nach Ketamingabe, kann eine Wiederholung zwei- bis dreiwöchentlich bis zur vollständigen Remission erwogen werden. Bei Nichtansprechen kann eine Dosiserhöhung auf 1mg/kg KG erfolgen, jedenfalls sollten bei Nichtansprechen nicht mehr als drei bis max. fünf Therapieversuche durchgeführt werden. Die Behandlung sollte in einem stationär- oder zumindest tagesklinisch-psychiatrischen Setting stattfinden; eine ambulante Therapie ist aufgrund potenzieller Vigilanzminderung nach Ketamingabe aktuell nicht empfehlenswert. Bei der Verabreichung ist auf ein angenehmes und ruhiges, womöglich ungestörtes Setting und ausreichende Vorbereitung durch die behandelnden Ärzte zu achten, sodass ev. negatives Erleben der Patienten minimiert wird.

Vor Infusionsbeginn sowie 15-minütig währenddessen sollten Vitalparameter (RR, sO2, HF) dokumentiert werden, sodass bei einem klinisch relevanten Blutdruckanstieg die Ketamininfusion rechtzeitig unterbrochen werden kann. Signifikante Sauerstoffsättigungsabfälle sind nicht zu erwarten, da Ketamin kaum atemdepressiv wirkt. Als weitere Nebenwirkungen während Ketamingabe sind Schwindel, Akkommodationsstörungen, Unruhe, Übelkeit, Kopfschmerz, phobische Reaktionen sowie Konzentrationsstörungen als auch Illusionen, Pseudohalluzinationen, oneiroidartige Zustände sowie dissoziative Symptome (z.B. Depersonalisation) bekannt. Diese Nebenwirkungen sind meist völlig reversibel. Nachwirkungen wie erhöhte Ängstlichkeit, Konzentrationsstörungen und Müdigkeit könnten bei wiederholter Gabe von Ketamin auftreten.

Als mögliche Langzeitnebenwirkungen wurden bei wiederholten Verabreichungen bei Suchtpatienten Zystitiden beschrieben. Daher werden regelmäßige Harnkontrollen bei wiederholter Ketamingabe empfohlen. Außerdem wurde Ketaminabhängigkeit in Fallberichten dokumentiert, weshalb eine sorgfältige Indikationsstellung (z.B. Exploration einer Suchtanamnese) unentbehrlich ist und von einer ungerechtfertigten prolongierten Verschreibung unbedingt Abstand genommen werden soll. Absolute Kontraindikationen für eine Ketamintherapie sind unbehandelte Hypertonie, instabile koronare Herzerkrankung, erhöhter Hirndruck, Schwangerschaft/Stillen sowie schwere Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen. Sympathomimetika, CYP3A4-Inhibitoren sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden. In der psychiatrischen Fachliteratur finden sich Hinweise, dass die antidepressive Wirksamkeit von Ketamin durch eine begleitende Benzodiazepinapplikation (anästhesiologisch üblich) mitigiert werden kann.

Weitere effektive biologisch fundierte Therapieverfahren

Elektrokonvulsionstherapie (EKT). Die antidepressive und antipsychotische Wirkweise der EKT wird derzeit unter anderem durch eine Veränderung verschiedener Neurotransmittersysteme bzw. durch eine Zunahme neurotropher Faktoren erklärt. Der genaue Wirkmechanismus der EKT bei Vorliegen einer TRD ist jedoch nach wie vor nicht geklärt. Die EKT zählt zu den in Österreich am häufigsten angewendeten nicht pharmakologischen Therapien zur Behandlung der TRD, welche derzeit an mehreren psychiatrischen Universitätskliniken und Krankenhäusern bis zu 2.000-mal pro Jahr durchgeführt wird: Medizinische Universität Wien, Medizinische Universität Graz, Medizinische Universität Innsbruck, Kepler Universitätsklinikum Neuromed Campus Linz, Uniklinikum Salzburg, Landeskrankenhaus Rankweil, Landeskrankenhaus Steyr, Landeskrankenhaus Villach, Privatklinik Villach, Salzkammergut-Klinikum Vöcklabruck, Landesklinikum Waidhofen/Thaya, Klinikum Wels-Grieskirchen.

Im Rahmen der EKT wird bei Patienten unter intravenöser Kurznarkose (im Allgemeinen mit Maskenbeatmung, ohne Intubation) und Muskelrelaxierung durch Anlegen eines Stromflusses (Kurzimpulse in Rechteckschwingung) am frontotemporalen Gehirnschädel (rechts unilateral oder bilateral) ein generalisierter epileptischer Krampfanfall von 20 bis 60 Sekunden Dauer ausgelöst. Die EKT wirkt kumulativ, das heißt, eine Serie von sechs bis zwölf Einzelbehandlungen (dreimal pro Woche) ist für das Erreichen eines antidepressiven und/oder antipsychotischen Effekts nötig. Die Ansprechraten sind bei unipolarer Depression hoch, sie reichen bis zu 95 Prozent bei depressiver Episode und bis zu 60 Prozent bei TRD. Bei manchen Patienten ist eine EKT-Erhaltungstherapie (langfristig eine EKT im Monat) notwendig, um die erzielte Remission aufrechtzuerhalten.

Die Risiken einer lege artis durchgeführten EKT sind als relativ gering einzustufen und entsprechen im Allgemeinen den Risiken einer wiederholten Kurznarkose. Das Mortalitätsrisiko liegt im Narkosevorgang bei ca. 1:30.000. Weiters kann es zu einer Zahnschädigung durch den unvermeidlichen Stimulus-induzierten Kieferschluss (Abhilfe durch Zahnschutz), zu hypertensiver Blutdruckauslenkung für 10-15 Minuten nach dem Stimulus und zu transienter postiktaler Verwirrtheit und Kopfschmerzen kommen. Im Laufe der EKT-Serie kommt es bei ca. 50 Prozent der Patienten zu anterograden mnestischen Störungen, die in der Regel innerhalb von weniger als zwei Monaten nach Behandlungsende remittieren. Ein Switch in eine manische Episode während einer EKT wurde in weniger als 15 Prozent der Fälle beobachtet.

Transkranielle Magnetstimulation (TMS). Die TMS wird seit 1993 in der Behandlung der Depression bei verschiedenen Schweregraden sowie bei TRD als ein nicht invasives Stimulationsverfahren eingesetzt. Hierbei wird beim wachen Patienten eine Magnetspule direkt über den zu stimulierenden kortikalen Bereichen platziert und mittels eines repetitiv induzierten Stromimpulses die neuronale Aktivität dieser kortikalen Areale verändert. Der zugrunde liegende Wirkmechanismus der TMS ist bisher noch nicht vollends geklärt. Es wird angenommen, dass durch die Veränderung der Aktivität kortikaler Bereiche (vor allem im sogenannten präfrontalen Kortex), deren Einfluss auf tiefer liegende Strukturen, wie z.B. das limbische System, verändert und somit eine Reduktion der depressiven Symptomatik erreicht wird.

Eine TMS-Behandlung wird mit oder ohne begleitende Psychopharmakotherapie in einem klinischen Setting von einer geschulten Assistenz unter Supervision eines Psychiaters durchgeführt. Die aktuelle Erkenntnis ist, dass tendenziell höhere Stimulationsintensitäten (z.B. 120 Prozent der motorischen Ruheschwelle) sowie längere Behandlungen (über mindestens vier Wochen, bei einmaliger Behandlung pro Tag) die Erfolgsrate steigen lassen. Eine anschließende Erhaltungs-TMS kann ebenfalls empfohlen werden, wenn in der akuten Behandlungsphase ein zufriedenstellender Behandlungserfolg zu verzeichnen ist bzw. wenn Patienten, die bereits auf eine TMS-Behandlung gut angesprochen haben, einen Rückfall erleiden. Entsprechend dem Standard-Behandlungsprotokoll wird die hochfrequente repetitive TMS (rTMS) über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (lokalisiert etwa mithilfe des 10–20-Systems der Elektrodenapplikation oder der Magnetresonanztomographie-gestützten Neuronavigation) über vier bis sechs Wochen empfohlen.

Weitere Empfehlungen für die Routinebehandlung sind die objektive Dokumentation des klinischen Effekts mit geeigneten psychometrischen Skalen. Die TMS ist als nebenwirkungsarm anzusehen. Abgesehen von lokalen Missempfindungen im Stimulationsbereich (60–80%), leiden 15–30 Prozent der Patienten an Gesichts- oder Kopfschmerzen, welche jedoch nach Beendigung der Therapie restlos verschwinden. Seltene beschriebene Nebenwirkungen sind Synkopen und Migräneanfälle. In weniger als 0,003 Prozent der Behandlungssequenzen wurden epileptische Anfälle beobachtet. Responseraten um die 30 Prozent bzw. Remissionsraten um die 20 Prozent sind in der Literatur angegeben. Basierend auf der aktuellen Studienlage ist festzuhalten, dass die tägliche präfrontale rTMS klinisch relevante Effekte bei unipolarer, bipolarer, leichter, schwerer und therapieresistenter Depression aufweist.

In zwei Studien wurde ein vergleichbarer Effekt zur Psychopharmakotherapie postuliert. Die EKT ist der TMS in Bezug auf die Ansprechraten überlegen – vor allem bei Depression mit psychotischen Symptomen. Jedoch weist die TMS eine bessere Verträglichkeit auf. Dank neuer Entwicklungen der Stimulationsprotokolle, wie der sog. Theta-Burst Stimulation, einer speziellen Form der TMS, bei der in mehreren kurzen hochfrequenten Salven stimuliert wird, kann die Stimulationsdauer pro Behandlung auf wenige Minuten verkürzt werden, was die Methode brauchbarer für den klinischen Alltag macht.

Vagusnervstimulation (VNS). Sowohl durch die VNS als auch durch die EKT kommt es zu einer Stimulation der Vagusnerven und dadurch zu einer Verminderung der sympathischen Aktivität und in der Folge zu einer Reduktion der Cortisol-Produktion. Außerdem scheint die VNS zu einer Veränderung im Metabolismus limbischer Strukturen zu führen. Es konnte gezeigt werden, dass diese Stimulationsmethode eine Veränderung der „Feuerrate“ serotonerger Neuronen herbeiführt, welche in eine Vermehrung des Serotonins im synaptischen Spalt resultiert und dadurch ihren antidepressiven Effekt erzielt. Seit 2009 ist die VNS, die eine Stimulationsmethode aus der Epilepsietherapie darstellt, in einigen Ländern auch zur Behandlung der TRD zugelassen. Bei dieser Behandlung wird der linke Vagusnerv mittels eines implantierten Neurostimulators elektrisch stimuliert.

In Studien wurden Response-Raten zwischen 30 Prozent und maximal 50 Prozent abhängig von der Behandlungsdauer aufgezeigt. Die Remissionsraten wurden in diesen Studien bei einer Behandlungsdauer zwischen drei und 24 Monaten mit Werten zwischen 17 und 39 Prozent angegeben. Allerdings konnte eine negative Korrelation zwischen der Anzahl der verabreichten Psychopharmaka, die Patienten vor der VNS erhielten, und den Ansprechraten auf die VNS aufgezeigt werden. Patienten mit TRD, die per definitionem eine hohe Anzahl an antidepressiver Vormedikation aufweisen, können somit nur begrenzt von dieser Stimulationsmethode profitieren. Zusätzlich sollte die hohe Rate der Nebenwirkungen der VNS Beachtung finden. Bei bis zu 25 Prozent der Patienten kommt es zu einer anhaltenden Veränderung der Stimme, und zehn bis 20 Prozent entwickeln Schmerzen, welche einerseits implantationsbedingt und andererseits durch die Stimulation erklärt werden können. In zehn Prozent kommt es zum Auftreten von Husten und in bis zu fünf Prozent zu Dyspnoe.

Deep Brain Stimulation (DBS). Die tiefe Hirnstimulation fand bisher eine hauptsächlich erfolgreiche klinische Anwendung in der Behandlung von M. Parkinson. Seit einigen Jahren wird sie auch experimentell bei Patienten mit TRD angewandt. Bisher wurden weltweit etwa 200 TRD-Patienten dieser hochinvasiven antidepressiven Behandlungsmethode unterzogen. In Bezug auf die Wirkung dieser Stimulationsmethode wird ähnlich wie bei den vorher beschriebenen Verfahren von einer Störung im neuronalen Netzwerk, welches affektive Reize verarbeitet, ausgegangen. Eine Stimulation einzelner Gehirnregionen in diesem Netzwerk initiiert eine Veränderung der gesamten Netzwerkaktivität und kann somit eine antidepressive Wirkung entfalten.

Im Rahmen der DBS werden den Patienten in einem neurochirurgischen Eingriff bilateral Elektroden in die Zielregion des Gehirns (subgenuales Gyrus cinguli oder Nucleus accumbens/ventrales Striatum/Capsula interna) implantiert. Ein Neurostimulator, platziert in einer Hauttasche unterhalb des Schlüsselbeins, stimuliert über vier Stimulationskontakte die implantierten Elektroden kontinuierlich in der Zielregion. Obwohl die Response-Raten derzeit bis zu 70 Prozent reichen, sollte das Auftreten potenzieller Nebenwirkungen nicht unbeachtet bleiben. Bei der Implantation der Elektroden können sogenannte implantationsassoziierte Nebenwirkungen wie Blutungen (0,2–5%) und Infektionen durch das Fremdmaterial (2–25%) auftreten. Diese zu erwartende Komplikationsrate lässt sich für die psychiatrischen Patienten aufgrund der reichlichen Erfahrungen in der Neurologie sicher abschätzen. Durch die kontinuierliche Stimulation, die prinzipiell moduliert oder ausgeschaltet werden kann, kann es zu Parästhesien, Muskelkontraktionen, Dysathrie, Diplopie und autonomen Dysfunktionen kommen. An psychiatrischen Nebenwirkungen wurden Agitation, Angst und Hypomanie beobachtet.

Psychotherapie bei TRD

Bei schwerer Depression wird derzeit eine Kombinationsbehandlung von Psychopharmakotherapie und Psychotherapie empfohlen. Hierbei liegen die meisten Daten zur kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) vor, welche sich in Kombination mit Psychopharmakotherapie ebenfalls bei der TRD als effektiv erwies. Die Methode der KVT wurde für TRD-Patienten inhaltlich modifiziert und beinhaltet Psychoedukation, den Aufbau positiver Aktivitäten, Veränderung von Kognitionen, Verbesserung sozialer Fertigkeiten sowie eine Rückfallprävention. Bei der TRD kommen derzeit vor allem Verfahren zum Einsatz, die sowohl störungsspezifisch als auch integrativ sind. Zu diesen Verfahren gehört z.B. das „Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy“ (CBASP), welches derzeit als das einzige Psychotherapieverfahren zur Behandlung chronischer depressiver Episoden entwickelt wurde und kognitiv-verhaltenstherapeutische, interpersonelle und psychodynamische Elemente enthält.

Das stationäre CBASP-Programm stellt bei der TRD eine wichtige neue und vielversprechende Behandlungsoption dar. Weiters ist die Achtsamkeitsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (MBCT) zu erwähnen, welche auf die kognitive Regulation der Emotionsverarbeitung fokussiert und bei der TRD einen besonders günstigen Effekt in der Rückfallprophylaxe zu haben scheint. Hierbei können die Intensivierung der selektiven Aufmerksamkeit und exekutiver Funktionen durch Meditation zur Abnahme der Grübelneigung und dadurch zur Verbesserung der depressiven Symptomatik beitragen. Außerdem kam in den letzten Jahren vermehrt der sequenzielle Ansatz („sequential approach“) bzw. das „Stepped care“-Modell zur Anwendung. Es werden dabei spezifische Therapiestrategien und Settings mit unterschiedlicher Intensität nach genauer Analyse der Symptomatik und der Krankheitsphase ausgewählt. Es gibt erste Hinweise für eine erfolgreiche sequenzielle Behandlung mit EKT und CBASP bei Patienten mit einer chronischen Depression. Obwohl bisherige Untersuchungen nahelegen, dass „Stepped care“-Modelle die Behandlung der Depression optimieren können, ist weitere Forschung, insbesondere zu Kosten-Nutzen-Aspekten, notwendig.

Zusammenfassung

Bei unzureichendem Ansprechen auf eine initiale antidepressive Therapie zählt der Ausschluss einer sog. Pseudoresistenz zu den ersten diagnostischen Maßnahmen. Eine Pseudoresistenz geht meistens mit einer unzureichenden Behandlungsdauer bzw. einer unzureichenden Tagesdosis des verordneten Antidepressivums einher. Weiters können insuffiziente Medikamentenspiegel im Blut, relevante und ev. nicht entsprechend behandelte psychiatrische und/ oder somatische Komorbiditäten, psychosoziale Belastungen, Non-Adhärenz sowie das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen auf eine Pseudoresistenz hinweisen.

Die Behandlung von TRD sollte entsprechend der individuellen Bedürfnisse der Betroffenen neben der Psychopharmakotherapie auch weitere nicht pharmakologische und soziale Interventionen umfassen. Hinsichtlich der Psychopharmakotherapie stellt gegenwärtig die Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation oder Lithium eine evidenzbasierte First-Line-Strategie für TRD dar. Im Rahmen der ebenfalls empfohlenen Kombinationstherapie sollten vorzugsweise Antidepressiva mit verschiedenen Wirkmechanismen wie z.B. Monoamin-Wiederaufnahmehemmer mit präsynaptischen Autorezeptor- Inhibitoren gewählt werden. Individuell können nicht konventionelle, jedoch vielversprechende Therapieoptionen wie z.B. die Verabreichung von intravenösem Ketamin sowie nicht pharmakologische Therapieansätze wie z.B. EKT, TMS, VNS und DBS erfolgreich angewendet werden.

Außerdem stellt Psychotherapie eine wichtige und effektive Behandlungsoption dar, welche bei TRD-Patienten ergänzend zu einer laufenden Psychopharmakotherapie eingesetzt werden kann. Ähnlich wie in der Behandlung somatischer Erkrankungen, wie z.B. der arteriellen Hypertonie, ist in der Behandlung der TRD eine medikamentöse Basistherapie unentbehrlich. Diese kann im Therapieverlauf je nach individuellen Bedürfnissen der Patienten um weitere effektive Behandlungsmöglichkeiten ergänzt werden.

Von Dr. Lucie Bartova, Dr. Markus Dold, Dr. Alexander Kautzky, Dr. Ana Weidenauer und O.Univ.-Prof. Dr.h.c.mult. Dr.med. Siegfried Kasper

Lecture Board: Ao.Univ.-Prof. Dr. Richard Frey, O.Univ.-Prof. DDr. Hans-Peter Kapfhammer

Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Wien