Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

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Fertilität und Schwangerschaft

Fertilität und Schwangerschaft

Die Erfüllung des Wunsches nach Kindern und Familienleben ist für die meisten Menschen ein sehr intensives Bedürfnis in der Lebensplanung. Deshalb werden Fragen im Zusammenhang mit Zeugung von Kindern und Schwangerschaft natürlich auch häufig von MS-Betroffenen angesprochen, und entsprechende Informationen sind oft Inhalt von Beratungsgesprächen. Da die Behandlung und Betreuung von Menschen mit MS ermöglichen soll, dass auch mit der Krankheit ein möglichst erfülltes, glückliches Leben geführt werden kann und die gewünschte Lebensführung durch die MS wenig beeinträchtigt wird, ist diesen Fragen auch entsprechend große Bedeutung zuzuordnen. (CliniCum neuropsy 3/18) 

Multiple Sklerose (MS) ist eine häufige Erkrankung und betrifft vorwiegend jüngere Erwachsene. Das Erstauftreten liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Betroffen von der Erkrankung sind Männer und Frauen, wobei der Anteil der Frauen höher ist und offenbar auch noch weiter ansteigt. So berichten Studien aus Kanada einen Anstieg des Frauenanteils bei MS von 1,9 auf 3,2 über 50 Jahre (Orton SM et al., 2006). Auch in einer französischen Studie wird insgesamt eine Zunahme der Häufigkeit von MS berichtet, wobei die Zahlen der betroffenen Männer stagnieren, die der betroffenen Frauen aber höher werden (Debouverie M et al., 2007). Die genauen Ursachen für diese Veränderungen, die in weiteren Studien bis auf wenige Ausnahmen Bestätigung fanden, sind derzeit nicht bekannt. Zumindest teilweise dürften Interaktionen zwischen genetischen und Umweltfaktoren zugrunde liegen (Chao MJ RS et al., 2011).

Fertilität und Empfängnisverhütung

Weder für Männer noch für Frauen mit MS ist ein Einfluss auf die Fertilität durch die Erkrankung gegeben. Ein Kind zu empfangen oder zu zeugen kann durch MS bei sexueller Dysfunktion oder fortgeschrittener Behinderung allerdings erschwert sein. Besteht der Wunsch zur Verhütung, so ist das für MS-Patientinnen in gleicher Weise wie für gesunde Frauen möglich. Eine Verschlechterung von MS durch Gabe von Hormonpräparaten ist nicht belegt, es wurde teilweise sogar ein günstiger Einfluss von Hormonen auf die Erkrankung diskutiert und in einzelnen kleineren Studien auch untersucht. Die Nebenwirkungen der Hormontherapien entsprechen auch bei MS-Betroffenen denen, die bei sonst gesunden Personen beobachtet werden, wie Gerinnungsstörungen und ein eventuell leicht erhöhtes Risiko für Schlaganfälle oder Thrombosen, besonders in Zusammenhang mit entsprechender genetischer Disposition oder anderen Risikofaktoren wie z.B. Rauchen. Diese Risiken entsprechen denen der Durchschnittsbevölkerung und werden durch MS nicht weiter erhöht. Künstliche Befruchtung wurde allerdings teilweise mit einer höheren Krankheitsaktivität in den ersten drei Monaten nach versuchter In-vitro-Fertilisation (IVF) verknüpft. Die Ursache dafür dürfte einerseits im Versagen der IVF und andererseits im Einsatz von „Gonadotropin releasing hormone“ liegen (Michel L et al., 2012).

Fragen zur Vererbbarkeit von MS

MS ist keine Erbkrankheit und wird nicht von einem Elternteil auf dessen Kinder übertragen. Trotzdem existieren familiäre Häufungen mit einer Prävalenz von etwa fünf bis zehn Prozent. Diese Tatsache wird durch eine genetische Disposition verursacht, wobei vermutlich unterschiedliche Gene bzw. Genregionen komplex miteinander und mit Umweltfaktoren interagieren dürften. Das Risiko, MS zu entwickeln, liegt in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 0,2 Prozent; wenn ein Elternteil an MS erkrankt ist, steigt dieses Risiko auf etwa drei bis fünf Prozent. Eine verlässliche individuelle Prognose für diese Risikoerhöhung ist allerdings bisher nicht möglich. Jedenfalls gilt, dass dieses Risiko steigt, je enger das Verwandtschaftsverhältnis ist. Für eineiige Zwillinge ist das Risiko am höchsten und liegt zwischen 15 und 20 Prozent, bei anderen Verwandtschaftsgraden besteht nur geringes Risiko (Westerlind H et al., 2014). In einer Metaanalyse von MS-Zwillingsstudien wird angenommen, dass die Ursache des Auftretens nur zu 50 Prozent in der genetischen Situation liegt. Gemeinsame Umweltfaktoren bedingen mit 21 Prozent ein mögliches weiteres Risiko, zu 29 Prozent werden aber individuelle Umweltfaktoren angenommen (Fagnani C et al., 2015). Dass MS eventuell von Männern häufiger an ihre Kinder weitergegeben wird als von Frauen, wird in einzelnen Studien angenommen (Kantarci OH et al., 2006).

Schwangerschaft und Geburtsverlauf

Die prinzipielle Frage, ob eine Schwangerschaft für Frauen mit MS möglich und vertretbar ist, kann man klar mit Ja beantworten. Es besteht durch MS kein zusätzliches Risiko, weder für die Mutter noch für das ungeborene Kind. Der Verlauf von Schwangerschaften mit MS wurde in einer europäischen Studie (PRIMS) untersucht (Confavreux C et al., 1998). In dieser Studie wurden 254 Patientinnen mit 269 Schwangerschaften beobachtet. Es konnte dabei gezeigt werden, dass der Verlauf der MS durch die Schwangerschaft nicht negativ beeinflusst wird. Während der Schwangerschaft zeigte sich sogar ein Absinken der Häufigkeit von Schüben, und zwar besonders im dritten Trimenon. Allerdings nahm die Wahrscheinlichkeit von Krankheitsschüben in den ersten drei bis sechs Monaten nach der Entbindung wieder zu, weshalb die Krankheitsaktivität während der gesamten Schwangerschaft einschließlich der Zeit nach der Entbindung mit dem MS-Verlauf vor der Schwangerschaft vergleichbar war.

Bestätigt wurden diese Ergebnisse im MS-Base Registry an 893 Schwangerschaften (Hughes SE et al., 2014). Insgesamt gesehen verursacht eine Schwangerschaft also kein Ansteigen der Schubrate, vielmehr ist diese während der Schwangerschaft selbst sogar geringer. Die Zahl der Schwangerschaften hat daher auch keinen negativen Einfluss auf den Langzeitverlauf der Erkrankung bzw. den Grad der Behinderung, sondern könnte sich sogar positiv auswirken (d’Hooge MB et al., 2012; d’Hooge MB et al., 2013). Ein zumindest kurzzeitig günstiger Effekt der SchwangerschaftließsichsogarinMRT( Magnetresonanztomographie)- Untersuchungen belegen – allerdings nur an Einzelfällen. Zwei Patientinnen wurden in einer Zeit, in der wiederholte MRT-Untersuchungen an ihnen durchgeführt wurden, schwanger und zeigten in dieser Phase eine signifikante Abnahme kontrastmittelaufnehmender Veränderungen bis zu einem völligen Rückgang im dritten Trimenon. Postpartal waren neuerlich aktive Läsionen in der MRT nachweisbar. Diese Befunde bestätigen die klinischen Beobachtungen eines günstigen Einflusses der Schwangerschaft auf die Erkrankungsaktivität. Ein Grund für routinemäßige MRTKontrollen in der Schwangerschaft oder postpartal ist daraus nicht ableitbar.

Der Geburtsvorgang an sich wird durch MS nicht beeinflusst. Eine Geburt auf natürlichem Weg ist für Frauen mit MS möglich. Die Wahl der Form der Entbindung und eventuell dafür nötiger unterstützender Maßnahmen ist damit zumeist rein von geburtshilflich-gynäkologischen Gegebenheiten in Übereinstimmung mit den Wünschen der schwangeren Frau abhängig. Nur in seltenen Fällen können Einschränkungen der Beweglichkeit oder des Empfindens aufgrund meist schon fortgeschrittener Erkrankung die Wahl der Entbindungsform mit beeinflussen und die Entscheidung für eine Sectio begünstigen. Lange Zeit wurde diskutiert, dass unterschiedliche Entbindungsformen den Krankheitsverlauf beeinflussen könnten und dass insbesondere eine Epiduralanästhesie mit einer folgenden Zunahme der Schubrate verbunden wäre. Auch diesen Fragen wurde in der PRIMS-Studie nachgegangen. Es fand sich kein Einfluss der Art der Entbindung oder der Wahl einer eventuellen Anästhesie auf die folgende Schubrate. Auch eine Entbindung durch Sectio hatte keinen belegbaren negativen Einfluss (Vucusic S et al., 2004; Pastò L et al., 2012).

Therapien in der Schwangerschaft

Mittlerweile stehen viele junge Frauen mit MS meist schon nach dem ersten Symptom oder zumindest nach einem weiteren Krankheitsschub unter Therapie mit immunmodulierenden Substanzen. Prinzipiell gilt, dass in der Schwangerschaft alle MS-Medikamente nicht zugelassen sind, lediglich für Glatirameracetat wurde die Kontraindikation in der Schwangerschaft aufgehoben. Die Entscheidung für eine Therapie und das Vorgehen des Absetzens vor einer gewünschten Schwangerschaft ist allerdings abhängig vom jeweiligen Risiko des Medikamentes unterschiedlich.

Interferon β. Nach wie vor gelten Interferone bei FDAKategorie C in der Schwangerschaft als kontraindiziert. Allerdings gibt es inzwischen doch relativ ausgedehnte Sammlungen von Informationen aus Registern, die durchwegs keine problematischen Erfahrungen berichten. Das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes ist jedenfalls als sehr gering einzustufen, obwohl nach wie vor darauf hingewiesen wird, dass eine endgültige Beurteilung erst mit Vorliegen größerer Beobachtungszahlen möglich sein wird. Sollte eine Schwangerschaft ungeplant unter Interferon entstehen, ist durch diese Medikamente keine Schädigung zu befürchten und auch kein Schwangerschaftsabbruch gerechtfertigt. Bei geplanter Schwangerschaft wird derzeit auf der Basis von Konsensusempfehlungen die Therapie fortgesetzt bis zum Eintreten der Schwangerschaft, um eine längere therapiefreie Phase nach „vorbeugendem“ Absetzen zu verhindern.

Glatirameracetat. GA – von der FDA als Kategorie B eingestuft gilt schon seit langer Zeit als gut vertretbar für eine Anwendung auch während einer Schwangerschaft. 2017 wurde nun offiziell Schwangerschaft als Kontraindikation für Copaxone® aus der Fachinformation genommen. Die Formulierung in der Fachinformation lautet so, dass das Medikament in der Schwangerschaft „vorzugsweise nur dann anzuwenden ist, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt“. Dazu ist festzustellen, dass im Allgemeinen eine Fortsetzung der Therapie über die ganze Schwangerschaft deshalb nicht nötig ist, weil die Krankheitsaktivität im zweiten und dritten Trimenon schon spontan abnimmt. Auch ist zu beachten, dass eine Anwendung in der Stillzeit weiterhin nicht empfohlen wird und deshalb eventuell nach der Geburt abgesetzt werden müsste. In der Praxis ist eine Anwendung bis zum Eintreten einer Schwangerschaft jedenfalls unproblematisch.

Natalizumab. Mit FDA-Kategorie C ist Natalizumab in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, ausreichende Erfahrungen über Schwangerschaften unter Therapie liegen allerdings nicht vor. Die Mitteilung in der Fachinformation ist vage und lautet: „Wenn eine Frau unter der Anwendung von Tysabri® schwanger wird, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich der Anwendung von Tysabri® während der Schwangerschaft sollte den klinischen Zustand der Patientin und das mögliche Wiederkehren der Krankheitsaktivität nach Absetzen des Arzneimittels miteinbeziehen.“ Zu beachten ist, dass mit Natalizumab Patientinnen mit ursprünglich höherer Krankheitsaktivität behandelt werden und deshalb das Risiko eines Schubes auch in der Schwangerschaft höher ist.

Insbesondere wurde beschrieben, dass nach Absetzen von Natalizumab bei Frauen mit zuvor sehr hoher Krankheitsaktivität die Gefahr des Auftretens von Schüben auch in der Schwangerschaft beträchtlich ist (Martinelli V et al., 2013). Bei solchen Patientinnen könnte es sinnvoll sein, die Behandlung auch während der Schwangerschaft fortzuführen oder zu Beginn der Schwangerschaft bis zum Ende des ersten Trimenons abzusetzen, um die spontane Reduktion der Schübe im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft zu nützen. Es wurden auch in kleinen Fallserien bisher bis auf geringe hämatologische Veränderungen keine wesentlichen Abnormitäten gesehen (Haghikia A et al., 2014).

Auch aus dem firmeneigenen Schwangerschaftsregister haben sich vorerst keine Hinweise für erhöhte Fehlgeburtenrate oder spezifische Fehlbildungsmuster ergeben. Ein Schwangerschaftsabbruch nach Eintreten einer Empfängnis unter Behandlung mit Natalizumab wird jedenfalls nicht empfohlen, wohl aber das Absetzen der Therapie nach festgestellter Schwangerschaft. Der Zeitpunkt des Absetzens ist allerdings zu diskutieren, da nach dem Absetzen das höchste Risiko einer erneuten Krankheitsaktivität nach etwa drei Monaten zu erwarten ist. Ein Fortsetzen der Therapie über die ersten drei Monate der Schwangerschaft ist für Patientinnen mit sehr aktiven Krankheitsverläufen deshalb zu überlegen und nutzt gleichzeitig die bekannte Reduktion der Krankheitsaktivität im zweiten und dritten Trimenon. Sollte das Stillen des Kindes geplant sein, müsste jedenfalls für diese Zeit abgesetzt werden.

Fingolimod. Zwar fällt Fingolimod in FDA-Kategorie C, trotzdem muss die Therapie bezüglich Schwangerschaft unter strengen Aspekten betrachtet werden. In Tierversuchen wurde die Substanz als teratogen eingestuft. Sorgfältige Verhütung ist notwendig, auch in der Stillzeit besteht Kontraindikation. Bei geplanter Schwangerschaft sollte das Medikament mindestens zwei Monate vorher abgesetzt werden. Allerdings wurde auch für Fingolimod in der Schwangerschaft danach teilweise eine unerwartet hohe Schubaktivität beobachtet, was Folge der schon primär höheren Schubaktivität von derart behandelten Patientinnen sein dürfte (Alroughani R et al., Neurology 2018). Über den Verlauf von Schwangerschaften bei MS-Patientinnen unter Fingolimod gibt es bisher keine ausreichenden Informationen, ein Schwangerschaftsregister wird geführt und wird in Zukunft für Informationen sorgen.

Teriflunomid. Für Teriflunomid gilt bei belegter Teratotoxizität FDA-Kategorie X und damit eine strenge Kontraindikation für Schwangerschaft und Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter ist sorgfältigste Verhütung anzuraten, eine Schwangerschaft muss auch vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden. Sollte unter bestehender Therapie eine Schwangerschaft geplant werden, so ist nicht nur die Medikation abzusetzen, sondern auch ein Eliminierungsverfahren mit Cholestyramin oder Aktivkohle in die Wege zu leiten. Vor geplanter Empfängnis ist der Medikamentenspiegel zu überprüfen, der einen Wert von 0,02mg/l unterschreiten muss, bevor eine Empfängnis eintreten darf.

Dimethylfumarat. Für Dimethylfumarat gilt FDA-Kategorie C und damit eine Kontraindikation für Schwangerschaft und Stillzeit. Bisher existieren nur sehr limitierte Erfahrungen über den Verlauf von Schwangerschaften unter dieser Substanz. Ein Vorteil ist, dass bei geplanter Schwangerschaft keine Auswaschphase nötig ist, da die Substanz innerhalb von 24 Stunden aus dem Körper eliminiert ist.

Alemtuzumab. Durch den Verabreichungsmodus in Zyklen im Abstand von einem Jahr ergibt sich für Alemtuzumab eine differenzierte Betrachtung bezüglich Schwangerschaft. Das Medikament ist von der FDA als Kategorie C eingestuft, es gilt auch für die Zeit der Verabreichung bis vier Monate danach eine Kontraindikation für eine Schwangerschaft. Danach allerdings besteht kein zusätzliches Risiko, und eine Schwangerschaft ist möglich, würde aber eine nächste geplante Verabreichung verschieben. Zu beachten ist noch das unter Alemtuzumab berichtete Risiko des Auftretens einer Schilddrüsenerkrankung, die im Rahmen von Schwangerschaften ein zusätzliches Problem darstellen könnte. Dieses Risiko liegt bei einer Beobachtungszeit von vier Jahren bei 36 Prozent und steigt mit acht Jahren auf 45 Prozent. Wenn in dieser Form planbar, ist eine Schwangerschaft deshalb am ehesten vier Monate nach der zweiten Verabreichung in Betracht zu ziehen.

Ocrelizumab. Mit Ocrelizumab steht ein neuer monoklonaler Antikörper in der MS-Therapie zur Verfügung. Bezüglich Schwangerschaft existieren noch keine ausreichenden Daten und auch keine Berichte aus Registern. Empfohlen wird derzeit eine sichere Verhütung bis sechs Monate nach Verabreichung.

Cladribin. Mit Cladribin ist für den Fall einer Schwangerschaft ein potenziell schwerwiegendes Risiko für den Fötus verbunden. Das Medikament ist damit in die Kategorie X einzustufen und in der Schwangerschaft streng kontraindiziert. Über zuverlässige Verhütung muss informiert werden, wobei diese auch nach der letzten Dosis für sechs Monate praktiziert werden muss. Für Cladribin gilt die Notwendigkeit der sicheren Verhütung auch im Fall behandelter Männer. Auch bei diesen ist die Zeugung eines Kindes bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis zu verhindern.

Mitoxantron. Für Mitoxantron besteht eine Indikation sowohl für aktive schubförmige als auch für sekundär progrediente MS. Trotzdem wird das Medikament nach Entwicklung von unterschiedlichen neuen Therapien nur mehr in sehr geringem Umfang eingesetzt. Dies ist auch besonders im Hinblick auf die Fortpflanzung richtig. Mitoxantron ist in FDA-Kategorie X eingestuft und ein Risiko für den wachsenden Fetus. Es besteht eine absolute Kontraindikation in der Schwangerschaft. Strikte Verhütung muss in der Zeit der Einnahme und bis zu sechs Monate nach Absetzen eingehalten werden. Die Notwendigkeit der Verhütung gilt analog auch für behandelte Männer.

Kortikosteroide. Akute Schübe sind in der Schwangerschaft insgesamt nur selten zu erwarten, wie bereits zuvor ausgeführt wurde. Sollte trotz dieses geringen Risikos ein Schub auftreten, stellt sich die Frage einer Therapie mit Kortison, wobei Kortikoide in der Schwangerschaft als „relativ kontraindiziert“ gelten. Es gibt Hinweise auf mögliche negative Auswirkungen von Kortison auf Wachstum und Entwicklung des kindlichen Nervensystems. Vordergründig werden aber Spaltbildungen (Lippen-Gaumen- Spalte) nach Therapie mit Kortikoiden speziell im ersten Trimenon beschrieben. Eine Therapie mit Kortison besonders in der frühen Schwangerschaft soll deshalb nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen. Da die hochdosierte Kortisontherapie des akuten MS-Schubes in erster Linie die Rückbildungsgeschwindigkeit der Behinderung durch den Schub beschleunigt und das Ausmaß der Rückbildung selbst wahrscheinlich kaum beeinflusst, ist es auch durchaus vertretbar, die Behandlung eines nicht deutlich behindernden Krankheitsschubes in der Schwangerschaft zu unterlassen. Im Fall sehr schwerer Schübe ist die Durchführung einer Kortisontherapie jedenfalls nach dem ersten Trimenon möglich und gerechtfertigt. Bevorzugt sollte Prednisolon verwendet werden, das nur zu ca. zehn Prozent plazentagängig ist.

Stillen und MS

Nach der Entbindung stellt sich die Frage, ob Stillen für Frauen mit MS möglich ist oder dies eventuell einen Schaden für Mutter oder Kind darstellen könnte. MS beeinflusst die Zusammensetzung der Muttermilch nicht, sodass das Stillen – auch durch eine von MS betroffene Mutter – jedenfalls für das neugeborene Kind wie allgemein bekannt als Vorteil zu erachten ist. Andererseits steigt in der ersten Phase nach der Geburt das Risiko von Schüben wieder in etwa auf die vorbestehende Krankheitsaktivität vor der Schwangerschaft an. Dies lässt es sinnvoll erscheinen, die vorbestehende krankheitsmodifizierende Behandlung insbesondere bei Patientinnen mit ursprünglich hoher Schubhäufigkeit möglichst rasch wieder aufzunehmen. Die Wiedereinleitung einer Langzeittherapie nach der Schwangerschaft ist allerdings in der Stillperiode nicht möglich.

Alle derzeit verwendeten Medikamente gehen über die Muttermilch auf das Kind über, die Langzeittherapien sind durchwegs auch in der Stillzeit kontraindiziert. Ausschließliches Stillen hat möglicherweise einen geringen positiven Effekt auf die Entwicklung von Krankheitsschüben, eine Verschlechterung der Erkrankung durch das Stillen ist keinesfalls zu befürchten (Hellwig K et al., 2015). Es muss daher jeweils eine sehr individuelle Abwägung zwischen Stillwunsch und gewissen Vorteilen für das Kind gegenüber einer ohne Langzeitbehandlung höheren Gefährdung in Hinblick auf das Auftreten eines Krankheitsschubes erfolgen. Eine Therapie mit Kortikoiden bei akutem Schub darf in der Stillzeit erfolgen, dabei soll aber ein Zwei- bis Vier- Stunden-Abstand zum nächsten Stillen eingehalten werden (Cooper SD et al., 2015).

Lecture Board: Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger, MSc OA Dr. Michael Guger

Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz

Univ.-Prof. Dr. Siegrid Fuchs
Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz
E-Mail: siegrid.fuchs@medunigraz.at

Die Rolle des Darm-Mikroboms

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